大腸癌的診斷預防

1、大腸癌早診和預防,大腸癌早診的基本途徑,自然人群普查癌前疾病的隨訪與監(jiān)視遺傳性大腸癌綜合征的預測與干預,,Ⅰ自然人群普查 的作用,五.大腸癌普查中應注意的問題,一.普查可提高大腸癌早診率-中國北方地區(qū)普查結果-,1988-1989年覆蓋自然人群：126 800； 檢出大腸癌14例DukesA:2;DukesB:1；DukesC期 2；DukesD期2；拒絕手術或失訪者7; DukesA+DukesB: 21.4%;

2、 大腸癌檢出率：32.6/105

3、 解放軍醫(yī)學雜志 1990；15（1）；30-321990-1991年覆蓋自然人群：265 360人檢出大腸癌25例:DukesA: 4; DukesB: 9; DukesC: 6;DukesD:3; 分期不明確：3； DukesA+DukesB: 52%; 大腸癌檢出率：24.32/105

4、 中華腫瘤雜志 1993；15（3）：230-232 2001年覆蓋自然人群：48 100；檢出大腸癌12例:DukesA: 4; DukesB: 7; DukesC: 1 DukesA+DukesB: 91.6%; 大腸癌檢出率：60.45/ 105 ；人群患病率36.57/105

5、

6、 中華消化雜志 2002；22（7）：395-397,浙江嘉善縣大腸癌普查(1990),>30歲自然人群：75 813；檢出大腸癌34例大腸癌分期： DukesA+DukesB: 71.4%; DukesC+DukesD:28.6%大腸癌檢出率：54.3/105

7、 中華流行病雜志 2000；21（6）：430-433,,,廣州地區(qū)普查結果,無癥狀人群：11 964篩檢方法：糞便隱血試驗初篩，結腸鏡精查大腸癌10例(檢出率83.6/105)早期大腸癌：4例（40%） 大腸癌的基礎與臨床 上?？茖W技術文獻出版社 第一版 1999 上海,,,一組連續(xù)16年大腸癌普查結果,時間-1

8、987~2002,每年5~6月普查一次,連續(xù)16年人群-3002名50歲以上自然人群分組-連續(xù)接受普查者為A組(普查組) 3年以上未接受普查者為B組(未普查組)方法-序貫糞隱血試驗初篩,結腸鏡精查發(fā)現(xiàn)腺瘤時,腸鏡下切除,每年復查腸鏡,兩組大腸癌分期,組別 大腸癌分期 失訪 A、B期 A B C D

9、 所占比例 A組 5 12 1 0 3 94.44% B組 0 2 9 2 4 29.42%,,,,大腸癌患者生存率,組別 生存>5年 生存 <5年 死于其它 失訪 例數(shù)

10、 % 例數(shù) % 疾病 A 12 75* 4 25 2 3 B 4 33.3 8 66.7 1 4*P<0.05,,,,,三.大腸癌普查對發(fā)病率的影響,明尼蘇打1

11、3年累計發(fā)病率比較（2000年資料）未篩檢組：1每年篩檢組：0.8每兩年篩檢組：0.83N Engl J Med 2000;343(22):1603-7,大腸癌檢出情況,組別 大腸癌 大腸癌 漏檢 大腸癌 大腸癌 檢出例數(shù) 檢出率 例數(shù) 漏檢率 發(fā)生率 A組 21 58.31/105 6

12、 22.22% 74.97/105B組 17 141.48/105**P<0.05;(切除腺瘤的結果),,,,,四.自然人群篩檢策略,自然人群的分類,自然人群大自腸腫瘤普查流程,,,,,,大腸癌家族史的危險性,家 族 背 景 患 癌

13、危 險美國一般人群一生患大腸癌的危險 6%1個一級親屬患大腸癌↑2-3倍2個一級親屬患大腸癌↑3-4倍有50歲以前患大腸癌的一級親屬↑3-4倍1個二級或三級親屬患大腸癌↑1.5倍2個二級親屬患大腸癌↑2-3倍1個一級親屬患大腸腺瘤↑2 倍,,,,,六.大腸癌篩檢方法的 研究進展,普查策略的選擇,一般危險人

14、群：糞隱血試驗/年；乙狀結腸鏡/ 5年或全結腸鏡/10年糞隱血試驗簡便、無創(chuàng)、便宜；但效率差直接腸鏡效/價比最佳,但合并癥會增加風險和費用，只用于高危險人群普查方案的選擇：依效/價比、依從性、合并癥以及影響檢查的其它因素決定；糞隱血試驗符合國情澳大利亞研究：化學法隱血試驗,限制飲食將減少13%的依從性，文獻推薦糞免疫隱血,糞便標志物的分類,漏出性標志物：血紅蛋白、白蛋白等分泌性標志物 ：糖基黏液蛋白等脫落性標志物

15、 ：脫落細胞、DNA等,糞隱血試驗的研究動向(免疫糞隱血試驗與腸鏡檢查的對照),近段結腸癌遠段結腸癌 P 敏感性>1cm腺瘤 11.2 24.5 0.0007高度異增 34.6 32.3 0.0003癌 56.5 69.6 0.26Dukes’ A 42.9

16、 55.2 0.56Dukes’ B 50 83.3 0.26Dukes’ C/D 55.6 92.9 0.03特異性晚期腺瘤 94.5 95癌 94.4 94.5 Gastroenterol

17、2005;129:422-28,,,,序貫糞隱血篩檢方案,化學糞隱血試驗 + 免疫糞隱血試驗+結腸鏡檢查,,,糞隱血試驗的改進—序貫法,方案 敏感性 特異性 診斷符合率 預示陽性 預示陰性 % % % % %

18、CFOBT 95.92* 75.54+ 80.85 58.02 98.13 IFOBT 95.92* 89.21+ 90.96 75.81 98.41 SFOBT 93.88 * 94.24+ + 94.15 85.19 97.

19、76 *P>0.05 +P<0.05+ +SFOBT與IFOBT比，P<0.05 中華醫(yī)學雜志2005；85:697-700,,,,三種隱血篩檢結直腸癌的效/價比*,FOBT 癌 正常 隱血 腸鏡 腸鏡和 元/例 提高檢出效率后

20、 結腸 例數(shù) 例數(shù) 隱血(元) 所需經(jīng)費(例) 化 3+ 47 34 969 159 48329.85 1028.29學 2+ 38 16 646 94 28619.9 753.16法 1+ 29 12 323 70

21、 21209.95 731.38免 3+ 47 15 969 148 46338 985.91 疫 2+ 43 5 646 100 31292 727.72法 1+ 35 1 323 67 20746 592.74序 3+ 46 8

22、 969/969 128 40967.35 890.59 906.35貫 2+ 37 2 646/646 80 25711.9 694.92 755.17法 1+ 28 1 323/323 56 17655.95 630.57,,,,,,大腸脫落細胞,正常大腸粘膜上皮脫落1-5x1010/24小時收集方案腹瀉法普通糞便法檢測

23、方法普通光鏡法圖像分析方法DNA指數(shù)分析法K-ras基因紅外吸收譜法,li:晚期成團癌細胞,li:早期癌細胞,,糞便中的淋巴瘤細胞,糞便DNA的臨床篩檢價值,DNA突變的檢測：APC,K-ras,P53,BAT-26Syngal的報告：61名大腸癌患者，DNA 突變率64%；A、B期—57%，C、D期---71%1個標志物陽性-46%，2個陽性-40%，3個-14%近段和遠段結腸癌敏感性相同

24、 Am J Gastroenterol 2002;97:s109,糞便DNA試驗的無癥狀者驗證,方法：81個中心；5486名無癥狀者 每人接受3天糞隱血，1次糞DNA，腸鏡 糞DNA列陣：P53;K-ras;APC共2

25、1個突變位點 結果： DNA列陣 糞隱血 敏感性 特異性 敏感性 特異性 癌 52.0% 94.4% 13.0% 95.2% 高危險腺瘤 18.2%

26、 10.8% N Engl J Med 2004;351:2704-14,,,,糞便DNA的臨床診斷價值,患者：116例結直腸癌；83名健康人糞便DNA:APC,K-ras,P53,BAT-26結果：癌：敏感性及特異性—71%和88%

27、 Gastroenterol 2005;129:1918-27,糞便DNA的臨床診斷價值,分 期 腺瘤 部 位進展 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 高度 低度 近端 遠端 異增 異增例數(shù)

28、 68 18 20 29 1 12 11 39 52多個 43 7 14 21 1 4 2 15 34DNA敏感性% 63 39 70 72 100 33 18 38

29、65 癌 大 小 腺 瘤 大 小 5 不詳 5例數(shù) 20 32 13 3 7 13 3 多個 10

30、 21 10 2 1 3 2DNA敏感性% 50 66 77 67 14 23 67

31、 Cancer 2006;106:277-83,,,,,,,,,,APC、K-ras、P53 糞便檢測結果正常11例中-重度異型增生 5例 可疑癌 4例癌26例合計46例我們的結果：敏感性為 76.09%（35/46）,,,Ⅱ.遺傳預測與干預性治療,,一.大 腸 癌 的 構 成,JPS ?%,二.遺傳性大腸癌的預測,H

32、NPCC: MMR基因FAP: APC基因P-J綜合征： LKB1基因JPS綜合征： SMAD4;PTEN;BMPRIA基因,三.遺傳學預測的原則,1.什麼人可進行遺傳學預測?有明確的癌家族史實驗結果有明確的解釋 ( FAP,HNPCC,PJS,JPS) 實驗結果對診斷和處置有幫助2. 遺傳學試驗結果的解釋先證者結果 家族成員結果家族成員結果的解釋

33、發(fā)現(xiàn)有意義突變# 發(fā)現(xiàn)相同突變 陽性 發(fā)現(xiàn)有意義突變 未發(fā)現(xiàn)相同突變 陰性 未發(fā)現(xiàn)突變 不做試驗 不能評價 意義不明確的變異* 不做試驗 不能評價#突變影響編碼基因產(chǎn)物 *突變不引起編碼蛋白功能變化,,,,Ⅲ.癌前疾病的監(jiān)視與隨訪,大腸癌癌前狀態(tài)：大腸癌術后大腸腺瘤潰瘍性

34、結腸炎,一.大腸癌手術后隨訪,術前：非梗阻性大腸癌——一次腸鏡 梗阻性大腸癌——鋇灌腸/模擬腸鏡術后：3-6個月腸鏡一次（清除同步癌） 術后腸鏡正?！?；3；5年復查 有息肉—按息肉隨訪 有家族史/遺傳性大腸癌綜合征—縮短隨訪時間 低位直腸癌—每3-6個月隨訪一次Gastroenterol 2006;130:1865-1871,二.腺瘤癌變,>1cm腺瘤：每年1%癌變；20年累計為24

35、% Gastroenterol 1987;93:1009<1cm腺瘤: 5年內(nèi)不會癌變；扁平凹陷型病變 癌變速度大大快于息肉型病變

36、 Int J Cancer 1986;38:173,三.腺瘤隨訪,低危險腺瘤：1或2個3個；>1cm；絨毛狀；高度異型增生—連續(xù)3年鏡檢增生性息肉：10年一次腸鏡 Gastroenterol 2006;130:1872-1885,四.潰瘍性結腸炎(UC)惡變,116篇

37、報告的薈萃分析： UC惡變率為3.7%，我們資料為 0.87%(2/327)UC惡變的危險因素：長期不愈—10年為2%；20年為8%；30年為18%病變范圍—直腸為1.7；左半為2.8；全腸炎為14.8%有CRC家族史—高于無家族史的一倍 伴原發(fā)性硬化性膽管炎—20年累計癌發(fā)生率為33% Gastroenterol 2006;130:1634-1648,五.UC惡變的分子事件

38、,散發(fā)性腺癌: APC K-ras DCC P53正常 早期 MSI 中間 晚期 黏膜 腺瘤 腺瘤 腺瘤 癌 UC惡變: P53 MSI DCC K-ras

39、 APC無異增 不確定異增低度異增 高度異增 癌,,,,,,,,,,,,,,,,,六.UC伴異型增生(一),自然發(fā)展史：無異增—不確定異增—低度異增—高度異增—癌但有例外：如①I L L N IL LL N C Dukes C2②NI I I L N N----- Dukes C2

40、③ C Dukes B2④ C Dukes C1⑤L L Dukes B1⑥------------Dukes A⑦H Dukes A__________________________________________________________低度 12 24

41、 36 48 60 72月異型N無異增; I不確定; L低度; H高度; C癌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,UC伴異型增生(二),UC活檢發(fā)現(xiàn) 高度異型:42%有同步癌 低度異型:16%有同步癌10個前瞻研究:從低度異型發(fā)展為高度異型增 生/癌的5年累計率5

42、4%Gastroenterol 2006;130:1634-1648,七.異型增生的監(jiān)視方案,扁平 息肉樣 扁平 可能陽性 可能陰性 或 3-6個月 6-12個月結腸切除 重復內(nèi)鏡 重復內(nèi)鏡 切除息肉 6個月內(nèi) 1-2年 其它部位 重復內(nèi)鏡

43、 重復內(nèi)鏡 有/無異增 有\(zhòng)無異增 有 無 有 無 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,高度,低度,不確定,無,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,八.潰結的腸鏡監(jiān)視注意事項,扁平的炎性黏膜:每10cm,直、乙結腸每5cm活檢4塊每套標本分放取材可疑或隆起樣病變也要在可疑病變基底的扁平黏膜取

44、活檢監(jiān)視腸鏡前應用藥抑制活動性炎癥用細徑腸鏡檢查有狹窄的Crohn病結腸鏡因狹窄腸鏡不能通過的Crohn病，應用細胞刷檢或鋇灌 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,九.降低潰結發(fā)生CRC的危險,每年腸鏡隨訪：降低45-67%的危險應

45、用5-ASA：降低53-75%的危險應用葉酸和去氧膽酸有一定程度降低 Gastroenterol 2006;130:1634-1648,十.大腸癌癌前病變的干預性治療,1.無效干預：維生素C，飲食干預，全麥加胡蘿卜素，全麥及維生素C、E，熊去氧

46、膽酸 有效干預：鈣劑，硒，NSAIDs,十一.非甾體抗炎藥物(NSAIDs)對腫瘤性病變治療的歷史,1983年William Waddell報告了NSAIDs治療FAP三個前瞻性隨機對照試驗：Sandler證明阿司匹林可減少10%結腸腺瘤的發(fā)生Baron發(fā)現(xiàn)小計量阿司匹林比大計量預防腺瘤復發(fā)更有效Benamouzig提示160mg和300mg預防腺瘤復發(fā)均有效,十二.NSAIDs的不良反應和選擇性NSAIDs的研發(fā),上胃

47、腸道潰瘍和消化道出血非選擇性NSAIDs長期應用胃腸不良反應接近50%選擇性NSAIDs比非選擇性胃腸不良反應少50%第一代COX-2抑制劑：Celecoxib、Rofecoxib第二代COX-2抑制劑：Lumiracoxib、Parecoxib,十三.在腫瘤預防性治療中NSAIDs的與注意事項,年齡大、需同時預防心、腦血管疾病者：阿司匹林不需要預防血管性病變、經(jīng)濟條件較好的年輕人：選擇性COX-2抑制劑安全性：選擇性C