2015版指導原則背景下的抗菌藥物合理應用

1、2015版指導原則背景下的抗菌藥物合理應用,復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所陳軼堅,,,2004版指導原則衛(wèi)生部、中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所汪復教授任組長抗菌藥物合理應用的綱領(lǐng)性文件有力推動了抗菌藥物的規(guī)范使用，具有里程碑意義,新版指南出臺背景,感染病流行病學感染病種類，醫(yī)院獲得性感染、免疫缺陷增加病原體構(gòu)成變化細菌耐藥性不斷上升，革蘭陰性菌耐藥形勢尤其嚴峻新抗菌藥物的上市抗細

2、菌藥物：利奈唑胺、替加環(huán)素、達托霉素、厄他培南、多粘菌素抗真菌藥物：伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈,各種變化在不斷發(fā)生,流行病學資料更加豐富細菌耐藥性監(jiān)測逐漸完善抗菌藥物應用情況及趨勢專項整治活動收集的數(shù)據(jù)各種感染病的流行病學資料,各種變化在不斷發(fā)生,以臨床指南指導感染病診治和抗菌藥物應用更多醫(yī)生、藥師認可和重視指南借鑒國際權(quán)威指南制訂中國指南專業(yè)團隊不斷成長感染醫(yī)師、感染藥師、臨床微生物人員、感控人員開始

3、眾多培訓項目：培元計劃、領(lǐng)航計劃、星火計劃、臨床藥師培訓、抗菌藥物應用監(jiān)測網(wǎng)培訓、耐藥監(jiān)測網(wǎng)培訓,各種變化在不斷發(fā)生,衛(wèi)生行政部門對抗菌藥物合理應用有力推動指導原則發(fā)布38號文連續(xù)數(shù)年的專項整治活動管理辦法（衛(wèi)生部令）抗菌藥物管理體系建設長足進步多學科管理團隊建立制度建立評價標準逐步成熟,各種變化在不斷發(fā)生,更需要一個貼近當前實際，基于更新循證醫(yī)學證據(jù)的指導性原則2015版抗菌藥物指導原則2012年2月廣州啟動鐘南

4、山院士擔任組長廣泛征求意見，十余次修改抗生素研究所最后統(tǒng)稿2015年7月底批準，8月公布,,主要結(jié)構(gòu)、精神不變更重視循證證據(jù)，文字的表達更為嚴謹“預防用藥”內(nèi)容變化較大，增加了具體預防方案“應用管理”考慮了管理辦法要求，總結(jié)了近年實際經(jīng)驗，變動較多“抗菌藥物”增加了部分新抗菌藥物“疾病經(jīng)驗治療”更多參考了國內(nèi)外指南不宜過度、過細解讀2個版本的差異有些只是作者的寫作習慣、思路差異，非重大原則變化,2015版與2004版

5、異同,,抗感染藥物(anti-infective agents)外延最廣，包括所有寄生蟲抗微生物藥物(antimicrobial agents)細菌、真菌、原蟲、顯微藻類抗菌藥物(antibacterial agents)抗生素(antibiotics)不包括化學合成藥物如磺胺抗菌素------這一概念已不用,基本概念,有沒有？——是否存在細菌/真菌性感染？是什么？——何種細菌/真菌性感染？到得了——藥物能到感染部位

6、管得住——藥物能管住細菌/真菌受得了——安全性（不良反應）、用得起,抗菌治療的基本框架,抗菌治療的基本框架,臨床和病原學診斷——有否細菌感染在發(fā)病初期和治療后最需做出判斷癥狀、體征和輔助檢查血常規(guī)的地位（注意病情、藥物干擾）,宿主,可能病原菌患者年齡、感染部位、基礎(chǔ)疾病當?shù)氐牧餍胁W資料（差異非常大）及時送合格細菌培養(yǎng)化膿性腦膜炎感染性心內(nèi)膜炎醫(yī)院獲得性嚴重感染,,治療無效再送標本太遲感染病灶是否可以去除？

7、去除同時留取標本是最佳選擇外科引流>抗菌藥物治療,,正確評價細菌培養(yǎng)和藥敏的意義標本來源無菌：血、腦脊液、中段尿有菌：痰、創(chuàng)面分泌物實驗室質(zhì)控選用受試藥物是否合理微生物專家與臨床醫(yī)師共同努力,,正常菌群皮膚：葡萄球菌、棒狀桿菌、銅綠假單胞菌、痤瘡丙酸桿菌、厭氧陽性球菌口腔：表葡、α型溶血或不溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、奈瑟球菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、嗜血桿菌屬、厭氧球菌和厭氧桿菌、白念珠菌鼻咽部：表葡、溶

8、血鏈球菌、肺炎鏈球菌、奈瑟球菌、嗜血桿菌、大腸埃希菌、變形桿菌、厭氧球菌、白念珠菌,微生物,正常菌群腸道（空腸末端、回腸、結(jié)腸）：大腸埃希菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌、腸球菌、擬桿菌、雙歧桿菌、梭桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、白念珠菌、Echo病毒、腺病毒前尿道：表葡、棒狀桿菌、非致病性抗酸桿菌、腸球菌陰道：乳桿菌、棒狀桿菌、大腸埃希菌、擬桿菌、腸球菌、奈瑟球菌、厭氧球菌,微生物,常見病原體肺炎鏈球菌、流感嗜血桿

9、菌、卡他莫拉菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRS）對現(xiàn)有所有β內(nèi)酰胺類藥物耐藥腸球菌厭氧菌擬桿菌屬（脆弱擬桿菌）梭狀芽孢桿菌（艱難梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風桿菌）,微生物,常見病原體不典型病原體：肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌腸桿菌科細菌：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌糖非發(fā)酵細菌：不動桿菌、銅綠假單胞菌、黃桿菌分枝桿菌，放線菌，奴卡菌真菌酵母：念珠菌、隱球菌霉：曲霉,微生物,藥物敏

10、感性經(jīng)驗治療依據(jù)當?shù)鼗虮驹毫餍胁W/耐藥監(jiān)測資料藥敏試驗：S、I、R紙片法、E-test法、瓊脂稀釋法CLSI/EUCAST，每年變化判定前提：常規(guī)用藥劑量，在血液中的濃度，針對受試菌藥物代謝動力學吸收分布：CNS、骨骼、前列腺,抗菌藥物,給藥方案注意每一環(huán)節(jié)：給藥途徑、藥物稀釋、滴速給藥間隔半減期、抗生素后效應（PAE）藥效學類型時間依賴性：β內(nèi)酰胺類，一天多次給藥，>MIC的時間大于60%濃度依賴性

11、：氨基糖苷類、氟喹諾酮類，一天一次給藥,抗菌藥物,特殊生理、病理狀態(tài)肝、腎功能損害：避免使用損害藥物，減少劑量，加大給藥間隔老年：腎功能減退新生兒：腎功能，肝酶系統(tǒng)，體重孕婦、乳婦：β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類全程安全免疫缺陷患者：及時，足量，殺菌劑,宿主,不良反應不良事件的概念毒性反應過敏反應二重感染,宿主,毒性反應肝功能腎功能中樞神經(jīng)系統(tǒng)：CNS，腦神經(jīng)，神經(jīng)肌接頭，周圍神經(jīng)炎血液系統(tǒng)：白細胞減少，再生障礙性貧血

12、，凝血障礙局部：靜脈炎，疼痛、硬結(jié)其他：致熱源，骨骼，心臟，赫氏反應，治療矛盾,宿主,過敏反應（變態(tài)反應）I-IV型變態(tài)反應都可能發(fā)生表現(xiàn)：過敏性休克、藥物熱、皮疹、嗜酸性細胞增多、光敏感、血清病樣反應、接觸性皮炎病史詢問極為重要,宿主,青霉素“過敏”判斷皮試陽性用后皮疹過敏性休克青霉素皮試只能預報I型變態(tài)反應青霉素與頭孢菌素交叉過敏率<10%頭孢菌素皮試毫無意義,,二重感染病原體：G-桿菌，真菌，葡萄球菌

13、部位：口腔、腸道、肺部、尿路、血流多見于有基礎(chǔ)疾患和長期使用廣譜抗菌藥物者耐藥率高，病死率高,宿主,不良反應的預防盡量減少不必要用藥充分考慮藥物相互作用合理給藥方案治療藥物濃度監(jiān)測（TDM）萬古霉素氨基糖苷類,,不良反應的處理正確判斷不良事件與藥物的關(guān)系是否由藥物引起什么藥物引起是否與給藥方案有關(guān)判斷依據(jù)：時間相關(guān)性、重復試驗、既往報道、理論可能、實驗室證據(jù)、相應處理是否有效,,減量或停藥考慮藥物必須程度

14、不良反應嚴重程度對癥處理有效性對癥處理,,衛(wèi)生經(jīng)濟學抗菌藥物價格昂貴必須考慮患者承受力制度要求應大體了解藥品價格,宿主,聯(lián)合用藥目標爭取協(xié)同，避免拮抗減少藥物不良反應,抗菌藥物應用原則——聯(lián)合應用,聯(lián)合用藥的適應證病因未明/免疫缺陷者的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染，以及多重/泛耐藥菌感染單一抗菌藥物不能控制的混合感染較長期用藥細菌有可能產(chǎn)生耐藥/病原菌生長特點不同聯(lián)合用藥可以減少抗菌藥物的使用劑量,

15、抗菌藥物應用原則——聯(lián)合應用,2004版表達為“外科手術(shù)預防用藥”目的：主要是預防手術(shù)部位感染，包括淺表切口感染、深部切口感染和手術(shù)所涉及的器官/腔隙感染，但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系的、術(shù)后可能發(fā)生的其他部位感染去除2004版目的中“及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染”,抗菌藥物應用原則——外科預防應用,目的是使手術(shù)開始傷口暴露時，局部組織中早已存在足夠濃度抗菌藥術(shù)前、術(shù)中（時間長時）、術(shù)后（24h，污染傷口不超過48h）不能替代無菌操作

16、頭孢唑啉、頭孢呋辛,抗菌藥物應用原則——外科預防應用,用于預防一、二種特殊細菌侵入體內(nèi)引起感染時，可能獲相當效果；如目的在于防止任何細菌的侵入，往往徒勞無功用于一段時間預防感染，可能有效；如長期用藥預防，常不能達到目的患者原發(fā)疾病可以恢復（或糾正）者，預防用藥可能有效選用安全有效，最好殺菌劑，不良反應少，易于給藥， 價格低廉,抗菌藥物應用原則——外科預防應用,毒性較小，無或極少刺激性，不易發(fā)生過敏反應多用主要供局部應用的藥物，

17、少用供全身應用的藥物，以免細菌產(chǎn)生耐藥大面積燒傷時，需注意藥物吸收可能局部應用鞘內(nèi)給藥：氨基糖苷類、兩性霉素B氣溶給藥：氨基糖苷類、兩性霉素B漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：一般不用,抗菌藥物應用原則——局部應用,,抗菌譜G+菌：MRS，腸球菌G-菌：假單胞菌，不動桿菌厭氧菌：擬桿菌，艱難梭菌其他：結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體藥物代謝動力學吸收；分布；代謝；排泄；半減期主要不良反應,抗菌藥物要點,分類天然青霉素：青霉素G、青霉

18、素V耐（青霉素）酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林抗假單胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧芐西林半減期短不良反應：主要為過敏反應,青霉素類,天然青霉素抗菌譜：G+c、奈瑟菌、嗜血桿菌、厭氧菌（除擬桿菌）、螺旋體和放線菌青霉素G，首選：G+c（鏈球菌等）、奈瑟菌、梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬熱普魯卡因青霉素、芐星青霉素：輕癥感染、預防風濕熱青霉素V：口服，輕中度感染，如扁桃體炎、猩紅熱、丹毒

19、醫(yī)院獲得性感染幾乎不用,,耐青霉素酶青霉素甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林僅適用于產(chǎn)酶葡萄球菌感染因頭孢菌素廣泛應用而趨少用,,廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林抗菌譜擴大至嗜血桿菌、沙門菌、大腸埃希菌等G-b首選：腸球菌、李斯特菌不必合用青霉素G皮疹多見,,抗假單胞菌青霉素哌拉西林、羧芐西林、替卡西林增加了對假單胞菌的活性，對大多數(shù)G-b、G+c都有良好作用適用于腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌感染,,第一代頭孢唑啉、頭孢拉定

20、、頭孢氨芐、頭孢噻吩、頭孢硫脒對G+c（包括厭氧菌）具有良好抗菌作用MRS、腸球菌耐藥對需氧G-b作用差，對β內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定不同程度的腎毒性,頭孢菌素,第二代頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多對G+c具良好作用，對部分腸桿菌科等G-b亦具抗菌活性對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增高部分品種可透過炎性腦膜至腦脊液中腎毒性較第一代頭孢菌素為低,,第三代對需氧G-b具有強大抗菌作用：頭孢他啶、頭孢哌酮對G+c（葡萄球菌）作用不如第一、二代頭

21、孢菌素對β內(nèi)酰胺酶大多高度穩(wěn)定腦膜炎癥時，可透過血腦屏障進入腦脊液腎毒性低,,第三代（續(xù)）頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢地嗪頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢匹胺前者對銅綠假單胞菌具有良好作用，對鏈球菌等G+差頭孢哌酮具出血傾向、雙硫侖樣/戒酒硫樣反應頭孢曲松半減期7~8小時，蛋白結(jié)合率高頭孢噻肟游離濃度高，價格低廉,,第四代頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定與頭孢曲松等比較，增強了對腸桿菌屬G-b作用與頭孢他啶等比較，增強

22、了葡萄球菌、鏈球菌的作用對Bush I組β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定主要適用于：醫(yī)院獲得性感染、ICU患者、免疫缺陷者感染,,“第五代”頭孢羅膦（頭孢洛林）、頭孢比普對MRSA有作用歐美已經(jīng)上市,,第一代頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐第二代頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢丙烯第三代頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢泊肟口服頭孢菌素的適應證分別同注射劑，可用于序貫治療，但不宜用于重癥感染,口服頭孢菌素,亞胺培南、帕尼培南、美羅培南抗菌譜廣：G-菌

23、、厭氧菌、G+菌對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好適用于多重耐藥G-b、復數(shù)菌所致嚴重醫(yī)院獲得性感染，需氧菌和 厭氧菌所致重癥感染,碳青霉烯類,碳青霉烯類的比較,氨曲南、卡蘆莫南抗菌譜：腸桿菌科、銅綠假單胞菌等G-菌免疫原性低，可用于頭孢菌素過敏患者毒性低，可替代氨基糖苷類治療G-菌感染經(jīng)驗治療需要合用其他藥物覆蓋G+菌,單環(huán)β內(nèi)酰胺類,青霉素類合劑氨芐西林/舒巴坦、舒他西林阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸

24、頭孢菌素合劑頭孢哌酮/舒巴坦,β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑,酶抑制劑本身為β內(nèi)酰胺類藥物，但抗菌活性差通過抑制β內(nèi)酰胺酶使抗菌譜擴大、抗菌作用增強，并擴大到厭氧菌僅對產(chǎn)酶耐藥細菌增強抗菌作用抗菌作用主要看“主藥”，酶抑制劑本身差別不大抑制劑與“主藥”藥動學特點相近以利于在感染部位協(xié)同,β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑,頭霉素類：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對厭氧菌有效，如脆弱擬桿菌適用于腹腔、盆腔、糖尿病足等

25、需氧菌與厭氧菌混合感染氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢抗菌譜廣、組織濃度高（CNS）拉氧頭孢不良反應嚴重，已趨少用,其他β內(nèi)酰胺類,慶大霉素、阿米卡星、異帕米星、奈替米星主要作用于G-b和葡萄球菌，對鏈球菌作用較差；某些對結(jié)核分枝桿菌有效適用于G-b所致重癥感染，常與β內(nèi)酰胺類合用可有交叉或完全耐藥不宜作為門診一線藥物使用，尤其在呼吸道感染不同程度的耳、腎毒性,氨基糖苷類,紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素需氧G+c，

26、G-c，彎曲菌和厭氧球菌不典型病原體：支原體、衣原體、軍團菌；弓形體新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌活性增強適用于RTI、SSTI，分枝桿菌、弓形體感染吸收趨完全，半減期長，PAE時間長消化道反應減少,大環(huán)內(nèi)酯類,第一代：萘啶酸、吡哌酸第二代：擴大了抗菌譜，諾氟沙星、環(huán)丙沙星第三代：對肺炎鏈球菌等G+c活性更強，左氧氟沙星、加替沙星、格帕沙星第四代：抗菌譜更廣，對G+c和厭氧菌具強大活性，莫西沙星、克林沙星影響軟骨發(fā)育，16歲以下不適

27、宜；胃腸道反應肌腱炎、心律失常和CNS不良反應—5.12 FDA再次警告,氟喹諾酮類,常用氟喹諾酮類的比較,林可霉素、克林霉素抗菌譜：葡萄球菌等G+c，脆弱擬桿菌等厭氧菌骨組織濃度高，適用于骨及骨髓感染艱難梭菌感染多：偽膜性腸炎發(fā)生率4%不宜靜脈推注,林可酰胺類,萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧抗菌譜：G+c，腦膜敗血黃桿菌、艱難梭菌適應證：MRS感染，常與磷霉素、利福平聯(lián)用腸球菌、草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎，需聯(lián)合用藥重

28、度艱難梭菌感染，口服（不吸收）監(jiān)測血藥濃度，注意腎、耳、肝功能,糖肽類,利奈唑胺抑制細菌蛋白質(zhì)合成主要應用于MRS、耐藥腸球菌等多重耐藥G+菌感染穿透性好骨髓抑制,惡唑烷酮類,達托霉素作用于細菌細胞膜cSSTI、金葡菌血流感染肌肉痛、肌無力，監(jiān)測CPK,環(huán)脂肽類,抗菌譜廣：G+c、G-b，但都較弱靜脈制劑與萬古霉素聯(lián)合治療MRS感染或其他感染磷霉素氨丁三醇口服適用于單純性膀胱炎、腸道感染體內(nèi)分布廣，腦膜通透性好毒

29、性低微，與其他藥物無交叉過敏反應,磷霉素,多粘菌素B、多粘菌素E對陰性桿菌（含銅綠假單胞菌）作用強多重耐藥G-菌感染的選擇局部應用：創(chuàng)面、吸入、腸道清潔腎毒性,多粘菌素類,利福平、利福噴丁主要用于抗結(jié)核治療作為聯(lián)合用藥之一用于MRS、腸球菌感染與紅霉素聯(lián)合治療軍團菌嚴重感染與多西環(huán)素聯(lián)合治療布魯菌病與氯法齊明或氨苯砜聯(lián)合治療麻風病不宜單獨應用,利福霉素類,多西環(huán)素、米諾環(huán)素限用于立克次體病、布魯菌病、支原體/衣原體

30、感染、霍亂、回歸熱螺旋體近年來在耐藥不動桿菌感染中獲得一定應用孕婦及8歲以下兒童均不宜應用,四環(huán)素類,替加環(huán)素抑制細菌蛋白質(zhì)合成葡萄球菌屬（包括MRS）、腸球菌腸桿菌科細菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌厭氧菌支原體分枝桿菌,甘氨酰環(huán)素類,氯霉素化膿性腦膜炎、腦膿腫、傷寒等沙門菌感染、厭氧菌感染良好的組織體液穿透性耐藥性增加不宜用于輕癥感染，更不宜用作預防用藥注意血液系統(tǒng)毒性：骨髓抑制,氯霉素,廣譜，抑菌劑，與甲氧

31、芐啶聯(lián)合具協(xié)同作用口服吸收完全，組織分布廣，前列腺、腦脊液濃度高適用于敏感菌所致UTI、腸道感染、傷寒、腦膜炎球菌腦膜炎、HIV預防及治療耶氏肺孢菌感染對腎功能影響——堿化尿液,磺胺類,呋喃妥因僅用于大腸埃希菌所致UTI呋喃唑酮主要用于細菌性痢疾、霍亂等腸道感染較少產(chǎn)生獲得性耐藥吸收差,硝基呋喃類,甲硝唑、奧硝唑、替硝唑擬桿菌、梭桿菌等厭氧菌滴蟲、阿米巴、藍氏賈第鞭毛蟲等原蟲胃腸道反應,硝基咪唑類,甲硝唑、替硝唑克林

32、霉素、林可霉素氯霉素頭霉素類氧頭孢烯類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類與β內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,抗厭氧菌藥物,異煙肼利福平利福噴汀乙胺丁醇吡嗪酰胺對氨基水楊酸氨基糖苷類利奈唑胺,抗分枝桿菌藥物,多烯類：兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、制霉菌素吡咯類咪唑類：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑三唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈核酸抑制劑：氟胞嘧啶烯丙胺類：特比萘芬、布替萘芬,抗真菌藥物

33、,對抗菌藥物特點和應用思路的掌握可以幫助確立不同部位、不同病原微生物感染的正確治療方案國內(nèi)已開始制訂各類感染治療指南國外指南因病原微生物構(gòu)成和耐藥性差異僅供參考,抗菌藥物小結(jié),,病例分析,患者，男性，44歲，2015年5月5日入院多發(fā)傷開顱術(shù)后20天，發(fā)熱2周余20天前（4月15日）因外傷后行開顱血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)+右胸腔閉式引流18天前（4月17日）肺部感染加重導致呼衰，行氣管切開+呼吸機支持，外院予頭孢哌酮/舒巴坦+

34、萬古霉素治療,病例分析,入院后：5月5日PE：T 37.9℃，昏迷，頸強直，雙肺滿布痰鳴音血常規(guī)：白細胞10.6*109/L，N 83.6%PCT 0.39外院痰培養(yǎng)示泛耐藥鮑曼不動桿菌行血培養(yǎng)檢查,,,口溫℃,,,,體溫升高考慮何部位？如何選擇抗菌治療？,,口溫℃,,,美羅培南 2g q8h + 萬古霉素 1g q12h 靜滴,,口溫℃,,,當時的抗菌藥物選擇如下。是否更改？如何更改？,美羅培南 2g q8h + 萬古