關(guān)于抗菌藥物的合理應(yīng)用原則張石革

1、2024/1/21,1,關(guān)于抗菌藥物的合理應(yīng)用原則,PRINCIPLE OF THE RATIONAL ADMINISTRATION OF ANTIBACTERIAL DRUGS北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院-北京積水潭醫(yī)院衛(wèi)生部《中國國家處方集》《全國合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)》辦公室張石革 jst_zsg@sohu.com2012年4月27日-上海,2024/1/21,2,抗菌藥物的合理應(yīng)用原則,匯報提綱:1抗菌藥物概述2抗菌藥

2、物的濃度/時間類型3抗菌藥物在臨床應(yīng)用中若干問題與合理應(yīng)用原則,,,,2024/1/21,3,抗菌藥物的概述,抗菌藥物(Antibacterial drugs) 抗菌藥物系指對細菌、真菌或分支桿菌的生長和繁殖過程中產(chǎn)生具有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物，或使用化學(xué)方法對結(jié)構(gòu)進行修飾和改造的半合成的衍生物和全合成的仿制品。其具效價和使用期限，對自然環(huán)境依據(jù)各藥的理化性質(zhì)具有特殊的限定。其來源包括天然、半合成和全合成產(chǎn)物。,2024

3、/1/21,4,抗菌藥物的概述,抗菌藥物的回顧 眾所周知：1935年前人類對付各種感染，包括哥倫布1474年發(fā)現(xiàn)新大陸巴哈馬帶回西班牙、印度、中國的梅毒(下疳、花柳病)治療，僅有依靠：(1)重金屬和金屬化合物：砒霜(砷)、輕粉(汞)、密陀憎(鉛)、次水楊酸鉍(鉍)、砷凡那明(606)、新砷凡那明(914)。(2)染料：甲紫(龍膽紫)、依沙吖啶(利瓦諾)、亞甲藍。(3)天然植物藥：黃連、黃柏、大蒜、穿心蓮、魚

4、腥草等。,2024/1/21,5,抗菌藥物的概述,抗菌藥物的回顧 20世紀(jì)的中、后期是抗菌藥物業(yè)績輝煌的歷史瞬間，從1935年德國藥師推出的百浪多息(Prontosil)-磺胺，到1941年英國微生物學(xué)者弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)并由錢恩合成的青霉素(Penicillin)應(yīng)用于臨床，成為抗梅毒治療的主藥，開拓了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元；此后，氨基糖苷類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、多肽類和氟喹諾酮類等抗菌藥物相繼

5、上市，使有效地治療各種細菌感染的幻想成為可能，為人類的繁衍生息作出杰出的貢獻。,2024/1/21,6,抗菌藥物的概述,抗菌藥物的回顧 抗菌藥物的問世改變了人類歷史，它賦予醫(yī)師治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等傳染病。沒有抗菌藥物，許多活在今天的成年人，或許在嬰兒或青年時期就已夭折。沒有抗菌藥物，在1938后的15年里，100萬人將死于流感和肺炎；7萬多母親將死于產(chǎn)褥熱；13萬人將死于梅毒。20世紀(jì)50年代美國出版的《藥物的奇跡》

6、指出：感謝抗生素！從1920年美國人平均壽命為54歲而到今天的75歲，在所延長的21年的歲月里，首要歸功于抗菌藥物。中國人亦是如此!,2024/1/21,7,抗菌藥物的概述,20世紀(jì)一次偶然，成就了一項偉大的發(fā)現(xiàn)。 1928年，英國微生物學(xué)家弗萊明在實驗中發(fā)現(xiàn)一驚人現(xiàn)象，被實驗員忘紀(jì)清洗的培養(yǎng)金葡菌的瓊脂平皿上污染青霉菌，而青霉菌生長周圍的金葡菌竟出現(xiàn)一圈透明空白，發(fā)生溶菌現(xiàn)象，他隨手刮下一點青霉菌和金葡菌混合一起培養(yǎng)，結(jié)果

7、金葡菌幾近殺滅，揭示了微生物間有相互拮抗的奧秘，即霉菌中有些物質(zhì)可抑制或溶解細菌生長，開創(chuàng)抗生素治療細菌等感染的新紀(jì)元。于是青霉素在1941年問世；此后，氨糖苷、頭孢菌素、大環(huán)、四環(huán)素、多肽和氟喹諾酮類等相繼上市，使有效地治療各種細菌感染的幻想成為可能，為人類繁衍生息作出貢獻!,2024/1/21,8,抗菌藥物的概述,1928年9月15日,弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素,這使他在全世界贏得了25個名譽學(xué)位、15個城市的榮譽市民稱號及其他140多項榮譽

8、,其中包括諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。,2024/1/21,9,抗菌藥物的概述,青霉素作用于細胞膜，使大腸桿菌細胞壁膨脹,2024/1/21,10,抗菌藥物的概述,青霉素使大腸桿菌細胞壁過度膨脹-破裂,2024/1/21,11,抗菌藥物的概述,2024/1/21,12,抗菌藥物的概述,一、β-內(nèi)酰胺類抗生素 (一)青霉素類抗生素：天然、半合成青霉素 1941年 (二)頭孢菌素類抗生素：第1、第2、第3

9、、第4代頭孢菌素 1962年 (三)其他非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素：1.頭霉素類抗生素 1980年 2.碳頭孢烯抗生素 1970年 3.氧頭孢烯抗生素 1981年 4.單環(huán)β-

10、內(nèi)酰胺類抗生素 1984年 (四)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)方制劑 1978年二、氨糖苷類抗生素 1949年三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1952年四、四環(huán)素類抗生素

11、 1948年五、林可霉素類抗生素 1962年六 多肽類抗生素：1糖肽類；2.鏈肽類;3.環(huán)脂肽類 1954年 七、酰胺醇類抗生素和其他抗生素 1967年八、抗結(jié)核病藥 1949年

12、九、抗麻風(fēng)病藥 1943年十、氟喹諾酮類化合物 1963年十一、磺胺藥 1935年十二、硝基呋喃類化合物,2024/1/21,13,抗菌藥物的概述,但60年后，自碳青霉烯抗生素的比阿

13、培南(Biapenem)由美國Wyeth公司于2002年問世 、環(huán)脂肽類抗生素達托霉素(Deptomycin)由美國Cubist公司于2004年在美國上市；第3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素(Cethromycin)由美國Abbott公司于2004研制；第5代頭孢菌素的頭孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司開發(fā)；德國先靈葆雅公司研制的第3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美國和歐盟上市后

14、。抗生素的研發(fā)速度越來越慢，遠遠落后于上世紀(jì)80年代抗生素的頂峰時期?！昂罂股貢r代”已為時不遠！,2024/1/21,14,抗菌藥物新藥量和死亡數(shù),,2024/1/21,15,抗菌藥物的概述,眾所周知,抗菌藥物是最被濫用的藥物之一，圍術(shù)期預(yù)防性用藥是重災(zāi)區(qū)。依據(jù)統(tǒng)計，國外住院患者使用抗菌藥物處方幾率為30％，美國為20％，我國高達67％～80％。 近年來，部分醫(yī)師過分依賴抗生素來預(yù)防圍術(shù)期感染，甚至濫用，導(dǎo)致耐藥菌株越來越多

15、，甚至多重耐藥。 迄今，幾乎沒有一種抗菌藥物能夠幸免！據(jù)文獻報道：耐紅霉素的金黃色葡萄球菌已超50％，耐頭孢菌素的菌株幾達40％，耐氟喹諾酮的菌株已達50％～75％，臨床分離的葡萄球菌對青霉素超過90%。 肖永紅.細菌耐藥：挑戰(zhàn)與對策[J].中國執(zhí)業(yè)藥師雜志，2011年，18(6):3.,抗菌藥物的概述,一項調(diào)研結(jié)果 2007年，衛(wèi)生部醫(yī)院管理研究所按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對全國118所三甲醫(yī)院圍

16、術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥情況調(diào)研，結(jié)果嚴重不合理★ 3557例手術(shù)，預(yù)防用藥平均總天數(shù)：1類切口7.4d；2類切口7.6d；3類切口10.5d。★1類切口預(yù)防性用藥集中在3代頭孢菌素、氟喹諾酮類、頭孢菌素+β內(nèi)酰酶抑制劑、2代頭孢菌素、硝基咪唑類等；選擇1代頭孢菌素的病例僅為15.9%。 崔德健，黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3)：194.,2024/1/21,16,抗

17、菌藥物的概述,★56.6%手術(shù)選擇聯(lián)合用藥，抗生素+甲硝唑(多為無指征聯(lián)合，僅涉及口腔、下消化道、陰道術(shù)+抗厭氧菌藥甲硝唑）。★17.4%病例在術(shù)前用藥，平均用藥1.7～2.4d?！飪H30.4%病例在術(shù)前2h內(nèi)開始用藥?！镉?9.2%病例在術(shù)前應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物。崔德健，黎占良.抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會議記要[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志,2010年,10(3)：194.,2024/1/21,17,2024/1/2

18、1,18,抗菌藥物的概述,2009年春節(jié)，北京協(xié)和醫(yī)院感染科碰到一棘手患者：重癥監(jiān)護病房年僅21歲女孩，剛剛接受肺移植，但醫(yī)生就在胸水、痰液發(fā)現(xiàn)高度耐藥鮑曼不動桿菌。它能抵抗醫(yī)院所有抗生素，僅對多粘菌素B敏感。但有嚴重腎毒性，病人恰巧有腎衰竭。所謂“超級細菌”是指那些幾乎對所有抗生素都有抵抗力的細菌，其出現(xiàn)恰恰是因為抗生素濫用和錘煉?！　?這名攜帶“超級細菌”患者，在13歲時就被診斷肺囊性纖維化。在過去8年中，“她一直反反復(fù)復(fù)地應(yīng)用各

19、種抗生素”。大量的抗生素雖殺死無數(shù)細菌，但也“錘煉”出不再害怕抗生素的“超級細菌”。無藥可醫(yī)，一個極危險的“后抗感染時代”信號！,2024/1/21,19,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,抗菌藥物臨床應(yīng)用若干問題需要思考:1.感染預(yù)防用藥與治療用藥的區(qū)別(圍術(shù)期)2.細菌耐藥性與對策3.抗菌藥物與酶的相關(guān)性4.有關(guān)抗菌藥物類型的給藥時間5.抗菌藥物的科學(xué)管理與應(yīng)用 (1)降階梯治療；(2)序貫治療；(3)聯(lián)合治療。,2024/1/

20、21,20,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,二、細菌耐藥性 耐藥性系指細菌對抗菌藥物、寄生蟲對化療藥作用產(chǎn)生耐受和對抗性。據(jù)WHO《2007年世界衛(wèi)生報告》指出，耐藥是未來威脅人類健康六大嚴峻問題之一，成為嚴重公共危機,成為人類與病原微生物抗?fàn)幹兄苿俚慕裹c！ (1)天然性耐藥：抗生素缺乏抗菌譜外的內(nèi)在抗菌活性，稱為天然耐藥性，如銅綠假單胞菌從不對氯霉素敏感；肺炎鏈球菌株有25％以上對大環(huán)內(nèi)酯類自然耐藥。 (2)獲得性

21、耐藥：某些類別抗生素與抗生素的耐藥性存在一定的關(guān)系。當(dāng)然，每一類抗生素均可引起耐藥性(藥物的特異性)，但不是抗生素的普遍現(xiàn)象。,2024/1/21,21,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.抗菌藥物耐藥性的其他因素    目前，不僅醫(yī)學(xué)上應(yīng)用抗菌藥物，農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、漁業(yè)和其他行業(yè)也在應(yīng)用，部分是治療但絕大部分是預(yù)防感染和促進養(yǎng)殖物生長。 抗生素常用來作為牲口的飼料添加劑。應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)禽畜也可防止感

22、染發(fā)生。然而，幾乎沒有循證說明應(yīng)用抗生素喂養(yǎng)能減少禽畜感染的發(fā)生率，但卻已明確證明，可造成對抗菌藥物的嚴重耐藥性。正是由于這一原因，由動物產(chǎn)品引發(fā)的耐藥性最終可能釀成全球性耐藥性問題。有鑒于此，應(yīng)盡快杜絕把抗生素用作預(yù)防牲畜感染和飼料添加劑。,2024/1/21,22,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,據(jù)統(tǒng)計：我國每年消耗20萬噸抗菌藥物，人均140g，按人日消耗1g計，那么我們每個人不管生病與否，每年相當(dāng)于有140天都在吃抗生素，所以要注意動物

23、源和食源性耐藥。我國水源的抗生素基線水平已超標(biāo)！ 此外，人體內(nèi)攝入含抗生素的肉類(雞、鴨、魚)，進入體內(nèi)釋放抗生素使腸腔內(nèi)細菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。由于我們單獨把大量如青霉素等提取出來，使細菌在環(huán)境中的壓力增大，從而使耐藥性機制的產(chǎn)生非常迅速且種類繁多，耐藥機制產(chǎn)生速度遠遠超過新抗生素問世速度。很多抗生素在上市時，就已發(fā)現(xiàn)耐藥性。,2024/1/21,23,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.當(dāng)前耐藥趨勢-葡萄球菌 據(jù)衛(wèi)

24、生部《細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)》2004～2005年監(jiān)測:(1)我國葡萄菌耐藥性已非常嚴重，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄菌耐藥性都在60％以上，雖有些藥耐藥性不高，但臨床上已無價值。其次相對耐藥性稍低是米諾環(huán)素，因在臨床使用的較少。(2)耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)是主要院內(nèi)感染菌株之一，2007年分離率已達60%，耐藥譜更廣泛。且對萬古霉素MIC為2-4mg/L，菌體改變?yōu)榘谠龊?，細菌分兩類：a.萬古霉素中介葡萄球菌(VI

25、SA)；b.萬古霉素異質(zhì)性中介葡萄球菌(hVISA)，分離率為17%。Boucher HW，Corey GR.Epidemiology of methicillin-rasstant staphylococcus aureus[J].Clin Infect Dis，2008，46(S5)：344.,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,鏈球菌耐藥:(1)中國香港對耐青霉素肺炎鏈球菌比例50%；(2)中國內(nèi)地對耐青霉素肺炎鏈球菌比例15%；但對青霉

26、素中介的肺炎鏈球菌耐藥比例為30%；(3)各種鏈球菌(肺炎鏈球菌、 ? -溶血性鏈球菌)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥比例為10%—70%，大多數(shù)為59.2%，且為高水平耐藥！Pallares R，F(xiàn)enoll A，Linares J，et al.The epidemiology of antibiotics resistance in streptococcus pneumoniae and the clinical relevance

27、of resistant to cephalosporins,macrolides and quinolones[J].Int Antimicrob Agent，2003,22(s1)：15.Clinical and Laboratory standards Institute.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:seventeenth Info

28、rmational supp;emet[J].NCCLS publication，2008，27(1)：M100.,2024/1/21,24,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,腸桿菌耐藥(1)大腸桿菌、肺炎克雷白菌對? -內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物耐藥；(2)大腸桿菌對氟喹諾酮類耐藥非常突出，對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星耐藥率70%；肺炎克雷白菌耐藥率50%(3)耐藥主要機制在于產(chǎn)生超廣譜? -內(nèi)酰胺酶(ESBL)，該酶 ? -內(nèi)酰胺、青霉素、

29、頭孢菌素、氨曲南耐藥，耐藥比例35%和25%；僅對頭霉素、碳青霉烯類、? -內(nèi)酰胺酶抑制劑和復(fù)方制劑較為敏感。Isturiz R.Global resistance trends and the potential on empirical therapy[J]，Int J Antimicrob Agent，2008，32(S4)：S201,,25,2024/1/21,26,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2006年下半年～2007年上半年最

30、新耐藥性監(jiān)測顯示，一部分凝固酶陰性葡萄球菌(表皮葡萄菌、溶血性葡萄球菌)中的菌株對糖肽類藥的敏感性明顯降低。 現(xiàn)在醫(yī)院分離出院內(nèi)感染的細菌，如銅綠假單胞菌，不動桿菌和伯克氏菌3大非發(fā)酵菌。這些細菌都是先天耐藥菌株，找出一種敏感的抗生素是比較困難的。相對比較好的藥物頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦。銅綠假單胞菌感染療效較好的是阿米卡星、頭孢吡肟、亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦。,2024/1/21,27,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問

31、題,2005年我國還未發(fā)現(xiàn)有明顯耐藥性的腸球菌，但2006年自北京地區(qū)醫(yī)院采集到耐萬古霉素腸球菌菌株。2007年來，肺炎球菌產(chǎn)生很高的耐藥性，10％以上的肺炎球菌均對青霉素耐藥。細菌對大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性也非常高。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥性是呈同步的，大腸埃希菌在對頭孢菌素類耐藥性也很高，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在不同醫(yī)院流行是不一樣的，我國平均耐藥性在30％以上，其對哌拉西林鈉-他唑巴坦、亞胺培南和頭孢吡肟其

32、相對耐藥性較低，阿米卡星的耐藥性稍低。,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響————————————————————————————————感染 病死率(%) 住院時間(天) 醫(yī)療費用(美元)————————————————————————————————MRSA 20.7 29.1 118414MSSA

33、 6.7 13.2 73165耐三代頭孢 腸桿菌感染 26.0 30.0 79323對三代頭孢 敏感腸桿菌感染 13.0 19.0 40406ESBL+大腸埃希桿菌 15.0 11.0 66590ESBL-大腸埃希

34、桿菌 9.0 7.0 22231————————————————————————————————,2024/1/21,28,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,耐藥菌株對醫(yī)療治療和醫(yī)療費用影響我國耐藥感染 我國耐藥感染與非耐藥感染比較：患者病死率增加2.17倍，人均住院日增加15.8天，住院費用增加16706元。據(jù)測算，2005年我國因細菌耐藥多支出藥費36.6億元，住院費用288.83億元

35、，因耐藥感染死亡人數(shù)48.9萬人，抗菌藥物不合理應(yīng)用和耐藥性所致經(jīng)濟負擔(dān)高達1000億元以上，成為醫(yī)藥費用上漲的原因 衛(wèi)生部指出：由于結(jié)核桿菌耐藥使我國喪失3.5億勞動日，經(jīng)濟損失90億元 楊莉，肖永紅，王進，等.抗菌藥物耐藥對住院費用影響分析[J].中國藥物經(jīng)濟 ，2009，(1)：16-20，,2024/1/21,29,2024/1/21,30,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,表11 各細菌株產(chǎn)生耐藥酶————————————

36、——————————————————— 抗生素 細菌所產(chǎn)的滅活酶 ——————————————————————————————— β-內(nèi)酰胺類抗生素 β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類抗生素 氨基糖苷滅活酶 氯霉素 乙酰轉(zhuǎn)移酶CAT夫西地酸 Ⅰ性氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)脂類

37、 脂酶Ⅰ、脂酶Ⅱ林可霉素 核苷酸轉(zhuǎn)移酶 ——————————————————————————————————————————————————————————————————————,2024/1/21,31,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4.細菌耐藥性的對策:1.限制使用；氟喹諾酮類除泌尿系統(tǒng)外，不得作其他系統(tǒng)外科圍術(shù)期預(yù)防用藥。衛(wèi)生部2008年48號文件2.耐藥

38、率在90%以上抗菌藥物可淘汰 ；耐藥率超過75%應(yīng)暫停應(yīng)用,依據(jù)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果決定是否恢復(fù)應(yīng)用；耐藥率在50%以上應(yīng)作敏感試驗；耐藥率超過40%應(yīng)慎重經(jīng)驗用藥；耐藥率超過30%應(yīng)預(yù)警。3.注意監(jiān)控當(dāng)?shù)睾捅驹旱募毦退幝剩瑢ふ夷退庩P(guān)系。哌拉西林/他唑巴坦的用藥量與銅綠假單胞菌對其、頭孢他定的耐藥有關(guān)；莫西沙星的用量與銅綠假單胞菌對哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他定的耐藥有關(guān)。4.針對性的選擇適宜的聯(lián)合用藥(中成藥)。段寧，崔德健.抗菌藥

39、物研究進展與林場臨床合理應(yīng)用[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志，2009,9(2)：81-83,2024/1/21,32,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,5.出其不意，應(yīng)用冷門藥如磺胺、氯霉素、磷霉素;加快研制新型抗菌藥物速度；如鏈陽霉素、四環(huán)素衍生物、雙重作用頭孢菌素、新糖肽類(達比萬星/達托霉素)、環(huán)脂肽類、大環(huán)內(nèi)脂類、抗體片段等。研發(fā)細菌基因組，高通量篩選技術(shù)，組合化學(xué)技術(shù)。 6.研制一氧化氮合酶抑制劑：抑制一氧化氮的合成，從而削弱細菌

40、的耐藥性。 7.嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，減少侵襲性操作，減少醫(yī)源性和院內(nèi)感染幾率。加強抗菌藥物的科學(xué)管理！ Boucher HW，Talbo GH，Bradley JS，et al.Bad bugs，no drugs：n ESKAPE An update from the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Ifect Dis，2009，48(1)：1-12,2024

41、/1/21,33,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,三、抗菌藥物濃度和時間類型與給藥時間 抗菌藥物的評價,藥效學(xué)指標(biāo)(PD)是最低抑菌濃度(MIC)、抗生素后效應(yīng)(PAE)；藥動學(xué)指標(biāo)(PK)是藥-時曲線下面積(AUC)、峰濃度(Cmax)、血漿半衰期(t1/2)、作用時間(T)。PK/PD旨在研究抗菌藥物的給藥劑量相關(guān)的時間－效應(yīng)過程，即闡明抗菌活性與血漿濃度或作用時間的相關(guān)性。?。?濃度依賴型：①抗菌活性與濃度密切相關(guān)，濃

42、度越高抗菌活性越強，而與細菌接觸時間關(guān)系不密切;②具首劑接觸作用(FEE);③有較長的PAE;④提高峰濃度可提高療效。藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、泰利霉素、兩性霉素Ｂ、甲硝唑、替硝唑等。,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素(1)集中一日劑量1次給藥，利于Cmax/MIC>8～12倍;(2)提高血漿峰濃度;不必顧慮與細菌接觸時間;(3)1次給藥耳、腎毒性≤多次給藥，一次給藥消除加快，dC/dt=－kC，

43、多次給藥在體內(nèi)積累多。 異帕米星一日1次給藥可減少耳、腎毒性，與一日2次或阿米卡星一日2次給藥相比，異帕米星的耳、腎毒性較低，血肌酐增高和腎損傷百分比均低。(4)通道關(guān)閉：首劑給藥后陰性菌可產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥，第1次給藥后6～16h耐藥性最高，24h敏感性又恢復(fù)，在第２次給藥時不僅殺菌作用弱，且增加耐藥。 基于上述結(jié)論：氨基糖苷類的給藥應(yīng)每日１次，不應(yīng)多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemoth

44、er,1993 ,31 (Suppl D):149.,2024/1/21,34,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,1.氨基糖苷類-濃度依賴型抗生素 一項對腎皮質(zhì)細胞損傷和凋亡的研究顯示，異帕米星的毒性較其他氨基糖苷類低。最新研究表明，氨基糖苷類的腎毒性與每日給藥時間與次數(shù)也密切相關(guān)，當(dāng)每日1次、于下午1:30給藥時，腎毒性發(fā)病率最低。主要機制是腎臟腎小管細胞攝取氨基糖苷類的藥動學(xué)呈非線性和飽和性以及晝夜節(jié)律性。應(yīng)盡量避免午夜～凌晨期間給藥

45、。 El Mouedden M, Laurent G, Mingeot-Leclercq MP, et al. Evaluation index of antibiotic(PD/PK)[J].Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3):665. Ougier F, Claude D, Maurin M, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003

46、;47(3):1 010.,2024/1/21,35,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素 時間依賴型：①血漿半衰期短(4h內(nèi))；②抗菌活性與接觸細菌時間密切相關(guān)，時間越長活性越大；③與血漿峰濃度關(guān)系較小，僅高于MIC的40% ；④幾無PAE和首劑接觸作用;⑤對繁殖期細菌作用明顯，對靜止期細菌影響小，即“繁殖期快速殺菌劑”。此外，在高滲環(huán)境中，細菌細胞壁損傷但仍繼續(xù)生存，無致病力，停藥后可迅速修補與合成

47、胞壁，恢復(fù)致病力。 包括青霉素類、短效的頭孢菌素、氨曲南、短效大環(huán)內(nèi)酯類、萬古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。,2024/1/21,36,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,2.短效β-內(nèi)酰胺類-時間依賴型抗生素(1)血漿峰濃度不宜過高，當(dāng)血漿濃度低于MIC時，細菌很快生長，達到MIC時增加濃度并非增加療效；(2)延長高于MIC的持續(xù)時間，高于MIC40%時的療效最佳。需維持一定時間的血漿濃度，才可保證療效。(3)一日多次(2～4

48、次)，保持持續(xù)接觸和打擊細菌時間　 青霉素療效與給藥方法直接相關(guān)，給藥方法為每隔6h給藥１次，保持有效血漿濃度。青霉素僅在細胞分裂后期細胞壁形成的短時有效，在短時間以較高的血漿濃度對治療有利。靜滴給藥宜將1次劑量溶于50～100ml氯化鈉溶劑中，于0.5h滴畢，既可在短時間形成高血漿濃度，又減少因藥物分解而致敏。,2024/1/21,37,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,３.時間依賴型且持續(xù)較長的抗菌藥物 具有時間依賴性抗生素的基本

49、性質(zhì)，但有較長的PAE或血漿半衰期，要求延長藥物接觸時間，但允許血漿藥物濃度有一定波動。包括有鏈陽霉素、四環(huán)素類、糖肽類、碳青霉烯類、氟康唑、利奈唑胺、阿奇霉素。 給藥原則可參考上述兩類權(quán)衡。,2024/1/21,38,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,四、當(dāng)前應(yīng)用的主要問題的應(yīng)對:1.對時間緊張、不能保證一日多次給藥者，盡量選擇濃度依賴型抗菌藥物治療；或選擇同品種且能轉(zhuǎn)換替代治療的藥物(靜滴-口服);2.注意適宜的給藥時間間隔

50、(靜滴-輸液-靜滴)，每日3次≠3餐，應(yīng)按時間間隔給藥,每隔8h給藥1次；3.青霉素與酸性較強的葡萄糖注射液配伍,可促進青霉素結(jié)構(gòu)裂解為無活性的青霉酸+青霉噻唑酸,宜將一次計量溶于氯化鈉注射液體50～100ml中,于0.5 ～1h滴畢。,2024/1/21,39,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4.聯(lián)合治療(Combinad Therapy)-明確指征(1)病原菌未明嚴重感染，包括免疫缺陷者嚴重感染;(2)單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭

51、氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染；(3)單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染；(4)長程治療，病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、艾滋病、深部真菌病;(5)耐藥性高危菌株(銅綠假單胞菌、大腸桿菌及黏質(zhì)沙雷菌除外)。聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證，較之單藥更為嚴格。,2024/1/21,40,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4.聯(lián)合治療(Combinad Therapy)-方案革蘭陰性菌=頭孢菌素類+氨

52、基糖苷類；肺炎球菌=青霉素類+頭孢曲松；耐甲氧西林金葡萄球菌(MRSA)=去甲萬古霉素+利福平革蘭陽性菌合并支、衣原體=頭孢菌素類+大環(huán)內(nèi)酯類鏈球菌、腸球菌混合感染=β內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類；變形桿菌感染=氨基糖苷類+氨芐西林；傷寒桿菌感染=氨基糖苷類+氟喹諾酮類；銅綠假單胞菌=氨基糖苷+磺芐西林+呋芐西林或氧哌嗪合并厭氧菌感染=抗生素+硝基咪唑類或克林霉素,2024/1/21,41,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,4.聯(lián)合用藥-

53、應(yīng)用程序 盡量先應(yīng)用殺菌劑，后用抑菌劑;頭孢菌素+大環(huán)內(nèi)酯類抗生素①頭孢類主要在細胞外液發(fā)揮抗菌作用，進入細胞內(nèi)濃度較少，不適合于殺滅細胞內(nèi)細菌，大環(huán)內(nèi)酯類在細胞內(nèi)濃度高，在各類細胞內(nèi)均有蓄積，可抑制或殺滅細胞內(nèi)細菌(支原體等)； ②頭孢類主要殺滅繁殖期細菌，大環(huán)內(nèi)酯類抑制靜止期細菌；③抗菌作用機制不同，頭孢類作用于細胞壁，大環(huán)內(nèi)酯類作用于核蛋白體；④抗菌譜更趨廣泛，包括支原體、衣原體、軍團菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp

54、感染。 王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué)[M].北京人民衛(wèi)生出版社，2006，61.,2024/1/21,42,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,5.聯(lián)合用藥-聯(lián)合應(yīng)用有效的中成藥 中醫(yī)科學(xué)院東直門醫(yī)院采用扶正透邪藥用于銅綠假單胞菌感染(n=29),對不同組別死亡率進行觀察,死亡率降低50% (6vs.0，95％CI0.72～1.90，P<0．01);體外運用肉湯二倍稀釋法頭孢他啶MIC為64μg/ml，聯(lián)合空白血清MIC為64

55、μg/ml ，聯(lián)合藥液MIC為32μg/ml。劉清泉，孔令博，高潔，等.扶助正透邪法干預(yù)多重耐藥菌株感染的理論和實驗研究[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志，2011，11(9)：773. 血必凈重癥肺炎導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)綜合征(n=424)顯著降低重癥肺炎者的死亡率(34.15%vs.18.94%，95％CI0.73～0.90，P<0．01)，快速降低高熱者體溫,顯著改善MODS評價分 (2.21vs.3.01，P=0

56、．0087)，減少機械通氣天數(shù)(14.71d vs.7.35d，P=0．0228)和抗生素使用天數(shù) (12.65dvs.11.58d，P=0．0277)紅日公司.血必凈注射液資料（未發(fā)表）,2024/1/21,43,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.當(dāng)前的主要問題的應(yīng)對:阿奇霉素 阿奇霉素的血漿半衰期極長(48～72h)，其特點:①在體內(nèi)廣泛分布，組織細胞內(nèi)濃度為血漿濃度的10～100倍; ②有特異靶向轉(zhuǎn)運作用，可進入細胞和組織間質(zhì)

57、，并高度蓄積于吞噬細胞內(nèi)，通過趨化作用使藥物釋放和外排至感染部位; ③在前列腺、子宮、陰道組織濃度可多倍超過沙眼衣原體的MIC，可維持治療水平10d以上;④對呼吸道感染的細菌有明顯PAE。不宜長時間連續(xù)服用(5d)，達到過飽和血漿濃度后必須停藥2d。許恒忠.以藥代/藥效動力學(xué)相關(guān)參數(shù)為依據(jù)優(yōu)化抗菌藥物的治療方案[J].中國社區(qū)藥師雜志，2009，25(371)：15.,2024/1/21,44,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,6.降階梯治療(D

58、e-Escalation Thrapy) 細菌感染在血液病、器官移植、腦膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性發(fā)作中起到重要作用，但應(yīng)考慮致病菌與宿主、定植菌關(guān)系，同一細菌不同菌株間的基因組不同可致感染后的病情不同。應(yīng)根據(jù)病原體、肺功能(FVE1)、心肝腎基礎(chǔ)疾病、病情、當(dāng)?shù)丶毦退幥闆r盡早選用抗生素(嚴重感染的初期階段)。一旦決定使用抗菌藥物，需進行分層以選擇適適宜抗生素；最佳的抗菌治療依賴于正確的診斷。應(yīng)分層選用，包括

59、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類、碳青霉烯、氟喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯類，疑有銅綠假單胞菌和/或其他腸道細菌感染，考慮聯(lián)合治療。,2024/1/21,45,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,對危險人群：年齡大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸煙史、病程長、急性反復(fù)發(fā)作、每年COPD加重次數(shù)高發(fā)、重度氣流受阻、氣道高反應(yīng)者應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物，同時依據(jù)病情嚴重程度分級，選擇適宜的抗生素進行最處初經(jīng)驗性治療，及早應(yīng)用廣譜、強效、耐酶抗生素(降階梯治療)，如碳青霉烯類、單酰

60、胺環(huán)類、糖肽類、β-內(nèi)酰胺類+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等，同步做標(biāo)本的細菌學(xué)培養(yǎng)、藥敏試驗，一旦確立細菌，盡快選擇有針對性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低細菌耐藥性；(3)節(jié)約治療費用和縮短治療周期。 Thepinwheel symbol are tredemarks of merck &co,int.witehouse station NJ.USA,2003,W-9415ss,2024/1/21,46,抗菌

61、藥臨床應(yīng)用若干問題,一項研究(n=655) 證實：適宜的降階梯治療可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs 43%,23%vs 17%),2024/1/21,47,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,7.序貫治療=轉(zhuǎn)換療法(Switch therapy) 當(dāng)病情穩(wěn)定時(體溫、血象正常、感染相關(guān)癥狀被控制、無細菌耐藥風(fēng)險、無并發(fā)癥)，及早從腸外給藥(靜脈)轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜咕幬锏姆椒?。治療益處?1)縮短平均住院天數(shù)；(2)減少給藥困難；(

62、3)節(jié)約經(jīng)費和成本;(4)減少院內(nèi)感染和減少不良反應(yīng)。 以社區(qū)獲得性肺炎為例，開始使用頭孢唑肟靜滴(1g，bid)或頭孢曲松(1g，qd)。正常即改“轉(zhuǎn)換療法”口服頭孢克肟(400mg，qd)。結(jié)果75例(平均63歲男性)中33例用頭孢唑肟靜滴平均2.76d，42例用頭孢曲松靜滴平均3.17d。治愈率為99％，未采用轉(zhuǎn)換療法前平均住院天數(shù)6d，采用此法后平均4d。,2024/1/21,48,抗菌藥臨床應(yīng)用若干問題,7.序貫治療

63、的方案頭孢噻肟—頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯頭孢他定—阿莫西林克拉維酸鉀頭孢曲松—頭孢克肟酯氨芐西林-舒巴坦—阿莫西林克拉維酸鉀紅霉素—阿奇霉素、克拉霉素左氧氟沙星、加替沙星—莫西沙星、,2024/1/21,49,抗菌藥物的科學(xué)管理,五、抗菌藥物應(yīng)用的管理依據(jù)? 藥品說明書 ?《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》?《中國國家處方集(CNF)》(2010年版) 是國家規(guī)范處方行為和指導(dǎo)合理用藥的法定專業(yè)性文件(藥品治療標(biāo)準(zhǔn))

64、?衛(wèi)生部《處方管理辦法》、抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則;圍術(shù)期預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物指導(dǎo)原則(草案)；抗菌藥物臨床應(yīng)用整治活動；?抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（征求意見稿）?疾病治療路徑。中國國家處方集編委會.中國國家處方集[M].2010年1月第1版，北京，2010：106～143,2024/1/21,50,抗菌藥物的科學(xué)管理,2024/1/21,51,2024/1/21,52,抗菌藥物的科學(xué)管理,2024/1/21,53,抗菌藥物的科學(xué)管理,抗菌