bclc分期及治療策略解讀

1、BCLC分期及治療策略解讀,湖南省人民醫(yī)院劉覺仕,內(nèi)容,HCC分期現(xiàn)狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢(shì),HCC 分期現(xiàn)狀,分期的作用：判斷預(yù)后，指導(dǎo)治療1HCC分期存在困難的原因1多數(shù)HCC患者合并肝臟基礎(chǔ)疾病主要預(yù)后預(yù)測(cè)因子未知在疾病的發(fā)展過程中，預(yù)后預(yù)測(cè)因子不斷變化指南推薦HCC分期系統(tǒng)需要考慮2腫瘤狀態(tài)肝功能一般體能狀態(tài)存在多個(gè)分期系統(tǒng),1. Llovet JM. J Gastroe

2、nterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,治療決策實(shí)體瘤的預(yù)后通常與腫瘤分期相關(guān)1HCC患者的預(yù)后預(yù)測(cè)更加復(fù)雜1合并的肝臟基礎(chǔ)疾病也會(huì)影響預(yù)后腫瘤分期可指導(dǎo)臨床治療的選擇 1分期對(duì)于選擇正確的治療方式非常重要2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)分期對(duì)于比較不同實(shí)驗(yàn)組及不同研究結(jié)果是必需的1絕大多數(shù)HCC的大型研究均選用 BCLC 分期 1,

3、1. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010. Available from: http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/HCCUpdate2010.pdf.Last accessed November 2010.2. Wildi S, et al. Br J Surg.

4、 2004;91:400-8.,HCC分期的重要性,BCLC = Barcelona Clinic Liver Cancer.,好的分期系統(tǒng)需要具備以下條件：簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便可重復(fù)性好應(yīng)當(dāng)提供可靠的疾病自然病程信息可以把患者分成不同的治療組,HCC需要一個(gè)好的分期系統(tǒng),Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8.,HCC各種分期系統(tǒng)中的變量,腫瘤大小腫瘤數(shù)目血管侵犯淋巴結(jié)受累遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

5、肝硬化Child–Pugh 評(píng)分實(shí)驗(yàn)室變量其它 (門脈癌栓，AFP, 腹水, 等等.),Kudo M, et al. J Gastroenterol. 2003;38:207-15. Wildi S, et al. Br J Surg. 2004;91:400-8. Dohmen K. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1227-32. Marrero JA, et al. Hepatolog

6、y. 2005;41:707-16.,AFP = alpha-fetoprotein.,HCC分期涉及多方面因素,患者,腫瘤,肝功能,ECOGPS,Child–Pugh,TNM,BCLC3,Okuda5,CLIP7,JIS8,影響分期的因子1,2腫瘤狀態(tài)肝功能一般體能狀態(tài),1. Marrero JA, Pelletier S. Clin Liver Dis. 2006;10:339-51.2. Bruix J, et al.

7、 J Hepatol. 2001;35:421-30. 3. Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 1999;19:329-38. 4. Chevret S, et al. J Hepatol. 1999;31:133-41. 5. Schafer DF, Sorrell MF. Lancet. 1999;353:1253-7. 6. Leung TW, et al. Cancer. 2002;94:1

8、760-9. 7. CLIP. Hepatology. 1998;28:751-5. 8. Liver Cancer Study Group of Japan. General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer. 4th ed. Tokyo: Kanehara; 2000.,CUPI6,GRETCH4,CLIP = Cancer

9、Liver Italian Program; CUPI = Chinese University Prognostic Index; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; GRETCH = Groupe d'Etude et de Traitement du Carcinome Hépatocellulaire; JIS = J

10、apan Integrated Staging; TNM = tumor-node-metastasis.,,小結(jié),因?yàn)榇嬖诟闻K基礎(chǔ)疾病， HCC的分期較復(fù)雜1影響分期的因素包括腫瘤狀態(tài), 肝功能, 一般體能狀態(tài), 和治療的療效2HCC的分期系統(tǒng)包括 TNM, Okuda, JIS, CLIP, 和BCLC分期等2,Llovet JM. J Gastroenterol. 2005;40:225-35.2. Marrero JA

11、, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,內(nèi)容,HCC分期現(xiàn)狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢(shì),BCLC分期及治療策略的發(fā)展,1999年巴塞羅那(BCLC)肝癌小組首次提出BCLC HCC分期系統(tǒng)，這種系統(tǒng)的引入有助于評(píng)估患者的患病情況，提供準(zhǔn)確治療方案和預(yù)測(cè)患者預(yù)后，后經(jīng)美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)在2005年進(jìn)行修改2011年BCLC HCC分期和治療策略(2010修訂版)已發(fā)布

12、，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級(jí)別證據(jù)的支持，目前在全球范圍比較公認(rèn)而廣泛采用2012年BCLC細(xì)分后B1-B4亞分期系統(tǒng)及對(duì)應(yīng)治療策略發(fā)布,Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010 Feb;30(1):61-74.,BCLC分期及治療策略（1999年）,A-B期 ： 所有的條件都滿足 C期： 滿足以下任一條件，PS1-2或者血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移D期： 滿足以下任一條

13、件，PS3-4或者Okuda 分期為III期， 或者childC,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,BCLC分期及治療策略（1999年）,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,早期HCC切除術(shù)后獨(dú)立預(yù)后因子的確定,77例行手術(shù)切除的伴有肝硬化早期HCC患者，預(yù)后因子的多因素分析,*表現(xiàn)為食管靜脈曲張，脾大且血小板計(jì)數(shù)小于100/mm3,或者HVPG≥10mmHg,Hepatol

14、ogy 1998;28:340ASemin Liver Dis. 1999;19:329–38,早期HCC行手術(shù)切除的預(yù)后分層,預(yù)后好 ：無門脈高壓，膽紅素正常，5年生存率74%預(yù)后中等：有門脈高壓，膽紅素正常，5年生存率50%預(yù)后差：有門脈高壓，膽紅素升高，5年生存率25%,早期HCC行OLT的生存率,符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)*的肝移植術(shù)后，5年生存率達(dá)75%,Hepatology 1998;27：1572-1577,早期HCC行PEI

15、治療的生存率,PEI治療的100例HCC患者（單個(gè)腫瘤） ，1年，3年，5年的生存率分別為87%，50%和27%3腫瘤大小是腫瘤反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)因子1，2 當(dāng)腫瘤小于3cm時(shí)， PEI治療后完全緩解率可達(dá)80-90%腫瘤大于3cm或者多個(gè)腫瘤， PEI完全緩解率明顯下降，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加其它消融治療方式缺乏研究證據(jù)4,1.Hepatology1992;16:353-3572.Cancer1996;77:1792-17963

16、.Hepatology 1998;28:340A4.Semin Liver Dis. 1999;19:3,不可手術(shù)切除HCC獨(dú)立預(yù)后因子的確定,102例未治療的不可手術(shù)HCC患者預(yù)后因子的多變量分析,Hepatology1999;29:62-67,102例未治療的不可手術(shù)切除HCC患者的生存率及預(yù)后分層,Hepatology1999;29:62-67,終末期HCC的預(yù)后,終末期HCC的重要預(yù)后因子是PS評(píng)分及Okuda分期PS評(píng)

17、分為3-4分及Okuda III期的患者被認(rèn)為是終末期，預(yù)后非常差終末期患者不納入隨機(jī)對(duì)照研究， 不能從新藥研究中得到生存獲益,Semin Liver Dis. 1999;19:329–38.,1999年版BCLC分期及治療策略的特點(diǎn),BCLC分期建立在幾個(gè)隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究的基礎(chǔ)上由幾個(gè)研究得出的獨(dú)立預(yù)后因子組成的分期系統(tǒng)，綜合了腫瘤大小、數(shù)目及侵犯， Okuda分期和Child-pugh分級(jí)把HCC分為四期，不單是腫

18、瘤的分期，還提供了不同患者的治療選擇早期（BCLC A期）患者根據(jù)是否存在門脈高壓和膽紅素是否升高細(xì)分為A1-A4,BCLC分期系統(tǒng)與治療策略（2005年）,.,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年版BCLC分期的變化,不再 考慮Okuda分期增加極早期 （ BCLC 0 期 ）取消早期（ BCLC A）的亞分期，但仍然根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目及相關(guān)疾病等因素推薦不同根治療法早期根治治療

19、方法增加RFATACE成為中期（BCLC B）HCC的首選治療方式晚期（ BCLC C）HCC建議參加新藥的II期研究或者隨機(jī)對(duì)照研究,Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.,2005年BCLC分期更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),對(duì)于單個(gè)腫瘤小于2cm且肝功能為child-pugh A的患者，行手術(shù)切除治愈的可能性非常高， 5年生存率理論上達(dá)100%1 因此，增加了極早期的分期早期增加RFA治療選擇是基于

20、： -腫瘤小于2cm時(shí)， RFA與PEI的療效相似2，3 -腫瘤大于2cm時(shí)，RFA的療效優(yōu)于PEI， 隨機(jī)對(duì)照研究顯示RFA的疾病控制率更高，進(jìn)而改善生存2，3，4，5TACE治療不可手術(shù)切除HCC的Meta分析顯示TACE可以改善不可手術(shù)患者的2年生存率6,1.Hepatology. 2005 Nov;42(5):1208-36.2. Radiology 1999; 210(3):655-661.3. Radiolo

21、gy 2003; 228(1):235-240.4. Gastroenterology 2004; 127(6):1714-17235. Gastroenterology 2005;129(1):122-130.6. Hepatology 2003;37:429–42,TACE 治療不可手術(shù)切除HCC的Meta分析,24,0.010.10.51210100,*P value refer to cumulative me

22、ta-analysis of five studies.Llovet JM et al. Hepatology 2003;37:429–42.,OR=0.53 [95% CI, 0.32–0.89]; p=0.017*Heterogeneity p=0.14,Lin et al, 1988 63GRETCH, 1995 96Bruix et al, 1998 80Pelletier et al, 1998

23、73Overall503,Favours treatment Favours control,,研究 患者數(shù)目 Odds ratio (95% CI) 2年生存率,Lo et al, 2002 79Llovet et al, 2002112,2003年一項(xiàng)納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共503例患者的meta分析結(jié)果顯示：TACE較對(duì)癥支持治療可改善患者2年生存率?；?/p>

24、于此研究，TACE成為中期HCC的首選治療,BCLC分期系統(tǒng)與治療策略（2010）,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. 2012 Apr; 56(4):908-43.Bruix J,et al.2011; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vi

25、i41-8.,2010年BCLC分期的變化及循證醫(yī)學(xué)證據(jù),最主要的變化： 索拉非尼成為晚期（BCLC C）期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)： Sharp和Orential 研究,Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74.,索拉非尼治療晚期HCC的大型臨床研究研究,,,,SHARP研究1,索拉非尼治療晚期HCC的全球III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),索拉非尼治療晚期

26、HCC的亞太地區(qū)III期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn),Oriental研究2,Oriental 研究的患者來自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó)1. N Engl J Med 2008;359:378-90.2. Lancet Oncol 2009;10(1):25-34.,,,,,1:1 隨機(jī)化(n=602),索拉非尼400mg bid(n=299),安慰劑(n=303),入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC（BCLC B

27、&C）Child–Pugh A ECOG PS 0–2無系統(tǒng)治療史分層 地域 ECOG PS (0 vs 1–2) MVI/EHS (有/無),主要終點(diǎn)總生存期 至癥狀進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性,ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI =大血管侵潤(rùn) EHS = 肝外轉(zhuǎn)移,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-9

28、0,全球III期SHARP研究－循證級(jí)別 1A,總生存時(shí)間OS顯著延長(zhǎng),*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為 P=0.0077；CI =可信區(qū)間,,總體生存率,時(shí)間（周）,1.000.750.500.250,0 8 16 24 32 40 48 56 64

29、 72 80,風(fēng)險(xiǎn)比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87) P=0.00058*,Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359:378-90,,,,,2:1 隨機(jī)化(n=226),索拉非尼400mg bid(n=150),安慰劑(n=76),入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC（BCLC B&C）Child–Pugh A ECOG PS 0–2無系統(tǒng)治

30、療史分層 地域 ECOG PS (0 vs 1–2) MVI/EHS (有/無),療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)總生存期 至癥狀進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性,ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI =大血管侵潤(rùn) EHS = 肝外轉(zhuǎn)移,亞太I(xiàn)II期Oriental研究－循證級(jí)別 1A,患者來自亞太地區(qū)23個(gè)中心：中國(guó)大陸（占2/3）、臺(tái)灣、韓國(guó),Cheng AL, et al. Lacnet Oncoligy.

31、 2009;10:25-34,總生存時(shí)間OS顯著延長(zhǎng),Cheng A, et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL,索拉非尼顯著延長(zhǎng)OS及TTP,兩個(gè)研究結(jié)果的高度一致性，驗(yàn)證了索拉非尼療效的可重復(fù)性和可靠性,基于兩個(gè)大型循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果索拉非尼已成為晚期肝癌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物,B1-B4亞分期及對(duì)應(yīng)治療策略（2012）,* 伴有嚴(yán)重

32、/難治性腹水和/或黃疸** 條件是處在’up to 7’標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)且ECOG PS=0***‘Up to 7’ 標(biāo)準(zhǔn)：瘤體數(shù)+最大瘤體直徑≤7，可用于識(shí)別肝移植后生存較好患者,,34,Bolondi L, et al. Semin Liver Dis 2012;32:348–359,6項(xiàng)TACE研究：獲益程度不同,EASL指南推薦肝癌中期患者接受TACE治療的研究依據(jù)1：,1. Llovet JM, et al. Hepatology.

33、 2003;37:429–442.2. Bruix J, Sherman M, et al. Hepatology. 2011;53(3):1020–1022. 3. Lo CM, et al. Hepatology. 2002;35(5):1164–1171.,OR=0.53 [95% CI, 0.32–0.89]; P=0.017a不一致性 P=0.14,aP值代表5個(gè)研究的累加薈萃分析,各試驗(yàn)患者人群、結(jié)局評(píng)估方法以及T

34、ACE方案有許多不一致！本薈萃分析中只有兩個(gè)研究明確顯示TACE（研究中為cTACE）的生存獲益,35,6項(xiàng)研究的入選標(biāo)準(zhǔn)不同,,差異不顯著,差異不顯著,差異不顯著,差異顯著（p=0.002）,TACE與保守治療組間差異顯著（p=0.009）,差異不顯著,36,BCLC B期患者是一個(gè)臨床特征混雜的人群,B期限定了： 無肝外轉(zhuǎn)移(EHS)1ECOG PS：02無大血管侵犯2但在下面幾個(gè)方面沒有明確限定3：腫瘤負(fù)荷(

35、病灶大小/數(shù)量)2–4肝功能(Child–Pugh A或B)2–4肝癌的病因3,4 BCLC B期患者特征的異質(zhì)性對(duì)患者的預(yù)后和治療均有影響，所以EASL–EORTC 指南建議將BCLC B期進(jìn)一步細(xì)分5,1. Forner A, et al. Semin Liver Dis. 2010;30:61–74.2. Bruix J, Sherman M. Hepatology. 2010..3. Raoul JL, et

36、al. Cancer Treat Rev. 2011;37:212–20.4. Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100:698–711.5. EASL–EORTC. J Hepatology. 2012;56:908–43.,37,小結(jié),BCLC分期及治療策略隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加不斷更新 早期患者可從根治性治療中獲益 中期患者的首選治療方式是TACE 索拉非尼

37、是晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療隨著研究的進(jìn)展，BCLC分期及治療策略進(jìn)一步細(xì)分具有重要意義，需要更多前瞻性研究驗(yàn)證,內(nèi)容,HCC分期現(xiàn)狀BCLC分期及治療策略的發(fā)展BCLC分期及治療策略的優(yōu)勢(shì),Cillo U, et al. J Hepatol. 2006;44:723-31.,BCLC分期的前瞻性驗(yàn)證,這項(xiàng)來自意大利的研究顯示 ：與其它分期比較， BCLC分期判斷預(yù)后分層更準(zhǔn)確,在195 例HCC 患者中評(píng)估BCLC分期,外部驗(yàn)證B

38、CLC分期及與其它分期系統(tǒng)的比較 1,在該美國(guó)人群中，與其它分期比較， BCLC分期是最佳的預(yù)后分層 方法2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44:630-2. 2. Marrero JA, et al. Hepatology. 2005;41:707-16.,LR = likelihood ratio.,Approval code: G.SM.ON.12.2011.0348,41,在手術(shù)切除患者中，BC

39、LC分期 顯示了最佳預(yù)測(cè)生存的能力2,1. Marrero JA. J Hepatol. 2006;44;630-2. 2. Vitale A, et al. Transplant Proc. 2009;41:1260-3.,外部驗(yàn)證BCLC分期及與其它分期系統(tǒng)的比較 1,手術(shù)切除患者中，各種HCC分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)預(yù)后的能力 (n = 400),NS = not significant.,多個(gè)指南均推薦BCLC分期,,小結(jié),BCLC分期被美