mrsa感染的治療指南_第1頁
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文檔簡介

1、MRSA感染的治療指南,,專家組成員,Catherine Liu, MDHenry “Chip” Chambers, MDArnold S. Bayer, MDSara E. Cosgrove, MDRobert S. Daum, MDScott K. Fridkin, MD,Rachel J. Gorwitz, MDSheldon L. Kaplan, MDA.W. Karchmer, MDDonald P. Levi

2、ne, MDBarbara E. Murray, MDMichael J. Rybak, PharmDDavid A. Talan, MD,目的,為成人及兒科醫(yī)生治療MRSA感染提供以證據(jù)為基礎的指導建議討論MRSA導致的不同臨床感染情況的處理方案該指南未涉及下列內(nèi)容:健康護理實踐中,MRSA 感染的預防策略(如主動監(jiān)測、圍手術(shù)期預防等)社區(qū)暴發(fā)流行的處理,背景,專家組2007年首次會議綜述1961年至2010年期間通

3、過 PUBMED 檢索的文獻:大多數(shù)為臨床試驗,但也有少量動物實驗以及體外研究兒科感染性疾病學會(Pediatric Infectious Diseases Society )、美國兒科學會(American Academy of Pediatrics )、美國急救醫(yī)師學會(American College of Emergency Physicians)共同起草和審閱,臨床主題,皮膚和軟組織感染(SSTI)復發(fā)性SSTIMRS

4、A 菌血癥與心內(nèi)膜炎MRSA 肺炎MRSA 骨關節(jié)感染MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染,聯(lián)合治療或輔助治療的作用萬古霉素劑量調(diào)整與監(jiān)測萬古霉素藥敏試驗持續(xù)菌血癥以及萬古霉素治療失敗的處理MRSA 新生兒感染,證據(jù)分級評價系統(tǒng),推薦分級A良好的證據(jù)支持推薦或不推薦使用B中度的證據(jù)支持推薦或不推薦使用C較弱的證據(jù)支持推薦使用證據(jù)評級證據(jù)來自于 ? 1 控制嚴格的隨機對照試驗(RCT)證據(jù)來自于 ? 1

5、設計良好的非隨機臨床試驗,隊列研究或病例對照分析研究( 最好>1個中心),多個時間序列研究,或者結(jié)果差異極為明顯的非對照試驗證據(jù)來自臨床經(jīng)驗、描述性研究或?qū)<椅瘑T會報告的權(quán)威意見,Source: The periodic health examination. Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. Health Canada, 1979. Adapted

6、 and reproduced with the permission of the Minister of Public Works and Government Services, Canada, 2009,美國 MRSA 的歷史,美國侵襲性細菌感染的發(fā)生率,Klevens JAMA 2007; Bancroft JAMA 2007,侵襲性疾病發(fā)生率(/100,000),MRSA,肺炎鏈球菌,A組溶血鏈球菌,流感桿菌,腦膜炎奈瑟球菌

7、,2005~2008年侵襲性醫(yī)院獲得性MRSA感染,Kallen JAMA 2010, CDC Active Core Bacterial Surveillance Data,每10,000人發(fā)生率,醫(yī)院獲得性社區(qū)發(fā)作醫(yī)院發(fā)作合計,1993~2005年美國每年因SSTI急診病例,Pallin Ann Emerg Med 2008,舊金山 1996-2004年MRSA感染的流行病學,Miller and Diep Clinica

8、l Infectious Diseases 2008,年,,病例數(shù),膿腫,切開引流術(shù)為基本治療措施(AII).單純膿腫或癤行單純切開引流術(shù)似乎已足夠抗生素治療能否提供額外益處? 多個觀察性研究:有無抗生素治療治愈率均高3 個關于非復雜性皮膚膿腫 RCTs,2個尚未有結(jié)論的大型NIH試驗,Rajendran AAC 2007;Duong Ann Emerg Med 2009; Schmitz G Ann Emerg Med 20

9、10,p=.25,p=.12,p=.52,頭孢氨芐,TMP-SMX,TMP-SMX,安慰劑,抗生素,TMP-SMX:甲氧芐啶-磺胺甲噁唑,治療失敗是否為唯一重要終點?,Duong Ann Emerg Med 2009 ;Schmitz G Ann Emerg Med 2010,p=.04,p=.58,p=.02,安慰劑,TMP-SMX:甲氧芐啶-磺胺甲噁唑,TMP-SMX,復發(fā)或新發(fā)(%),復發(fā)損傷的發(fā)生,30 天,90 天,10 天,

10、抗生素治療推薦伴有下列情況的膿腫,嚴重、廣泛、快速惡化的蜂窩組織炎或膿毒性靜脈炎全身疾病的體征和癥狀相關并發(fā)癥或免疫抑制狀態(tài)患者年齡較大或年幼難以引流部位的膿腫(如面部、手、生殖器膿腫)切開引流無效,(AIII),化膿性 SSTIs 的病原學,Moran NEJM 2006,化膿性蜂窩組織炎,引流液為膿性或未引流的膿腫有膿性分泌物推薦針對CA-MRSA行經(jīng)驗性治療(AII).不建議針對β溶血性鏈球菌的經(jīng)驗性治療 (AII)

11、.推薦治療時間為5~10天,但應根據(jù)患者臨床應答情況進行個體化調(diào)整 (AII),對非復雜性化膿性 SSTIs 口服抗生素的經(jīng)驗性治療,*利福平不建議作為 SSTIs 的常規(guī)治療,非化膿性蜂窩組織炎: ?-溶血性鏈球菌還是葡萄球菌?,推薦針對β溶血性鏈球菌行經(jīng)驗性治療 (AII)前瞻性研究1, 248 例住院病人73% 由于 β溶血性鏈球菌; 27% 未確定病因 96% 對 ?-內(nèi)酰胺類治療有應答回溯性研究2與?-內(nèi)酰胺類或

12、克林霉素比, TMP-SMX 治療失敗 ? CA-MRSA 的作用尚不明確β-內(nèi)酰胺類治療失敗時,經(jīng)驗性抗MRSA治療考慮全身毒性的發(fā)生,1Jeng et al Medicine 20102Elliott et al Pediatrics 2009,,非復雜性非化膿性蜂窩組織炎的經(jīng)驗性治療,抗 ?-溶血性鏈球菌抗生素 (+/- 抗MSSA)如果對治療效果差,加用抗 MRSA 抗生素,復雜性 SSTI,手術(shù)清創(chuàng)

13、,以及培養(yǎng)結(jié)果得出前行MRSA經(jīng)驗性治療。,*替加環(huán)素:相關死亡率?;考慮作為 MRSA SSTI 替代用藥*頭孢洛林(Ceftaroline):指南公布后 FDA 批準使用,復發(fā)性 SSTIs 如何治療?,復發(fā)性 SSTIs 如何治療?,復發(fā)性 SSTI: 細菌去定植,,Raz R. Arch Int Med. 1996; Ellis AAC 2007; Rahimian ICHE 2007; Whitman ICHE 2010,

14、,去定植用口服抗生素?,不建議作為細菌去定植的常規(guī)措施(AIII)。若采取其他措施,依然有感染復發(fā),考慮口服藥物聯(lián)用利福平行細菌去定植 (CIII)。Cochrane 綜述1: 醫(yī)療實踐中病人口服抗生素消除MRSA未發(fā)現(xiàn)益處系統(tǒng)綜述2: 利福平 + 抗葡萄球菌抗生素 與 單用抗葡萄球菌抗生素? 金葡菌定植方面,聯(lián)用利福平效優(yōu)沒有研究評價對感染率的影響注意藥物間相互作用、副作用、耐藥性發(fā)生,1Cochrane Review

15、2003; 2Falagas ME AJIC 2007; 35: 106-14,MRSA 肺炎,萬古霉素難以穿透進入肺上皮細胞內(nèi)液以及肺組織萬古霉素 + 利福平? 小型開放標記 RCT :總效應優(yōu)于單用萬古霉素 (p=.047), 但 利福平耐藥發(fā)生達 1/3 (相關治療失敗)。1利奈唑胺在肺上皮細胞內(nèi)液濃度高于血藥濃度,Jung Crit Care Med 2010,MRSA 肺炎: 萬古霉素與利奈唑胺?,,1Rubinste

16、in CID 2001; 2Wunderink Clin Therapeutics 2003; 3Wunderink Chest 2003,微生物清除率無差異MRSA清除率無差異,事后比較分析的局限性妨礙得出明確的結(jié)論,MRSA 肺炎,達托霉素不能應用于肺炎治療,可被肺表面活性物質(zhì)滅活達托霉素可用于血行感染性肺栓塞1氟喹諾酮類對某些CA-MRSA 有抗菌活性,但因潛在的耐藥風險而不推薦使用對嚴重社區(qū)獲得性肺炎( CAP ),

17、如需 ICU 治療,有壞死或空洞性浸潤,膿胸等情況,推薦針對MRSA 經(jīng)驗性治療如果培養(yǎng)無 MRSA生長,停止經(jīng)驗性治療療程: 7-21 天,1Rehm JAC 2008; Silverman JID 2005,MRSA 菌血癥和心內(nèi)膜炎,IV 萬古霉素 (AII) 或 IV達托霉素6 mg/kg QD (AI).236 病例隨機接受 IV 達托霉素 6 mg/kg QD 與 (萬古霉素 或 nafcilin) + 慶大霉素 1

18、 mg/kg Q8 x 4 天一些專家建議 IV 達托霉素8-10 mg/kg QD (BIII).,Fowler VG NEJM 2006,慶大霉素或利福平作為輔助治療的作用?,不建議萬古霉素加用慶大霉素(AII)或利福平(AI) ,無有利的明確證據(jù)萬古霉素 + 利福平: 1個MRSA 心內(nèi)膜炎的RCT1萬古霉素 + 慶大霉素: 僅有體外資料,尚無臨床研究Nafcillin + 慶大霉素 與 naf

19、cillin 治療 MSSA 菌血癥 RCT : ? 菌血癥時間 x 1 天,但對發(fā)病率/ 病死率無差異2,1Levine Annals of Intern Med 1991; 2Korzeniowski Ann Intern Med 1982,萬古霉素加用慶大霉素或利福平可↑毒性,慶大霉素:? 腎毒性風險1利福平:? 轉(zhuǎn)氨酶升高風險 (≥ 5X 基線)、藥物相互作用、耐藥性2,1Fowler NEJM 200

20、6; Cosgrove S CID 2009; 2Riedel D AAC 2008,MRSA 菌血癥和心內(nèi)膜炎: 感染源控制至關重要,明確感染源和感染程度,對其他部位感染進行清除和/或清創(chuàng) (AII)。推薦起始血培養(yǎng)陽性2 ~ 4天后再進行血培養(yǎng),其后根據(jù)需要進行,以明確菌血癥清除情況 (AII)。推薦對所有菌血癥成人患者行超聲心動圖檢查 (AII)。TEE 優(yōu)于 TTE。出現(xiàn)下列情況,評估瓣膜置換術(shù):出現(xiàn)大型贅生物(

21、直徑>10mm)、≥ 1次血栓事件、嚴重瓣膜關閉不全、瓣膜穿孔或破裂、失代償性心力衰竭、瓣周或心肌膿腫、新發(fā)傳導阻滯,治療療程,已有觀察發(fā)現(xiàn)治療 < 14 天可降低治愈成功率非復雜性菌血癥:以下情況,療程至少2周: 排除心內(nèi)膜炎無植入假體(人工瓣膜、心臟輔助裝置、人工關節(jié))治療2 ~ 4日后續(xù)血培養(yǎng)未見MRSA繁殖有效治療72小時內(nèi)發(fā)熱得到控制沒有感染部位轉(zhuǎn)移的證據(jù)。復雜性菌血癥(不符合以上非復雜性菌血癥的標準):

22、 4-6 周,1Fowler NEJM 2006; Cosgrove and Fowler CID 2008,MRSA 骨關節(jié)感染,手術(shù)清創(chuàng)為主要的治療方法 (AII)。一些專家建議加用利福平 300-450 BID:動物實驗、小型MSSA骨髓炎臨床試驗回溯性研究:治愈率80%,清創(chuàng)無益,Perlorth Arch Intern Med 2008; Dombrowski J Infect 2008

23、; Priest S Med J 2005,口服,靜注,靜注 / 口服治療?,最佳給藥途徑尚未確定。IV,PO 或者 開始 IV 然后 PO(IV/PO) (AII).長期非軸性MSSA骨關節(jié)感染,隨機試驗1回溯性隊列研究 (MRSA 亞層分析):,1Euba AAC 2009; 2Daver J Infect 2007,*61% 同時接受平均21天的口服治療** 平均總療程為60天和56天,治療療程?,最佳療程尚不清楚

24、,推薦至少8周 (AII)。血源性脊柱感染:8周與 < 8 周 治療效果相關性1,2以口服利福平為基礎的聯(lián)合治療,一些專家建議再行1~3月,慢性感染或未清創(chuàng)者時間更長 (CIII),1Jensen Arch Intern Med 1998; 2Priest S Med J 2005,治療時間(周),復發(fā)率 1,MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染,由于血腦屏障(CSF),治療困難,1Von Specht EJ

25、CMID 2006; Dylewski J CJIDMM 2004; Pintado EJCMID; 2Ntziora Ann Pharmaco 2007; Gallagher J Infect 2008; 3Vartzelis Infect 2005; Levitz Ann Intern Med 1984,MRSA 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療,CNS 引流管感染/ 腦膜炎取出引流管,直至腦脊液重復培養(yǎng)陰性后再置入 (AII)全身治療無

26、效可考慮萬古霉素或達托霉素鞘內(nèi)給藥1腦膿腫、硬腦膜下積膿、脊髓硬膜外膿腫切開引流的神經(jīng)外科評估 (AII)海綿竇或硬腦膜靜脈竇膿毒性栓塞感染部位或膿腫外科清創(chuàng)術(shù)或引流術(shù) (AII)由于增加顱內(nèi)出血,抗凝治療具有爭議,1Pfausler J Neurosurg 2003; Amod J Infect 2005; Elvy JAC 2005,MRSA感染輔助治療,蛋白合成抑制劑(如克林霉素和利奈唑胺)以及靜脈注射免疫球蛋白不推

27、薦作為MRSA感染的常規(guī)輔助治療 (AIII)僅有有限的體外資料以及動物實驗資料(一些實驗還尚有爭議)一些專家建議在出現(xiàn)特定病情時可考慮用這些藥物(如壞死性肺炎或嚴重膿毒血癥 (CIII),萬古霉素劑量調(diào)整,推薦每 8~12 小時靜注15~ 20 mg/kg/次(實際體重),單次劑量不超過2 g (BIII)疑似MRSA感染的重癥患者,可予25 ~30 mg/kg(實際體重)負荷劑量 (CIII)如果有因劑量過大而出現(xiàn)紅人綜

28、合征的危險或可能發(fā)生過敏反應,延長輸注時間至2小時,或事先予抗組胺藥物與間歇性靜注比較,持續(xù)輸注并不能改善預后 (AII),萬古霉素血藥濃度監(jiān)測,穩(wěn)態(tài)時獲得血藥谷濃度 (經(jīng)過4~5次給藥) (BII)不推薦監(jiān)測血藥峰濃度 (BII)對于MRSA嚴重感染,如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、嚴重SSTI(如壞死性筋膜炎),推薦萬古霉素血藥谷濃度應維持15-20 ?g/mL (BII)對大多數(shù)SSTI患者,如果

29、腎功能正常、無病理性肥胖,采用的常規(guī)劑量為1 g/12小時,無需監(jiān)測血藥谷濃度 (BII),Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004; Jeffres Chest 2006; Arbeit R CID 2004; Weigelt AAC 2005; Stryjewski CID 2008; Lipsky JAC 2005; Breedt AAC 2005,達成萬古霉素谷濃度高水平:證據(jù)何在?,pK/pD:高水

30、平谷濃度? 達成目標AUC/ MIC的可能性AUC/ MIC ≥ 400 和 <400 與改善臨床效應/ 微生物治療效應的相關性1耐藥: 低水平谷濃度可出現(xiàn)耐藥亞群選擇 (如 hVISA)3.臨床資料:高水平谷濃度與預后無明顯相關性4需要進一步臨床研究注意 潛在腎毒性?,1Moise-Broder P Clin Pharmacok 2004; 2Jeffres Chest 2Charles P CID 20

31、04; 3Jeffres M Chest 2006; 4Hidayat L Arch Intern Med 2006; Lodise AAC 2008; Maor JID 2009,MRSA對萬古霉素敏感性降低,萬古霉素異質(zhì)性耐藥金葡菌(hVISA): 菌體形態(tài)小,菌落中部分亞群耐藥萬古霉素 MIC 為2 µg/mL一些中心可見“MIC creep(MIC爬坡)” 現(xiàn)象可能由于細菌克隆分化或者人為操作造成,Alos JA

32、C 2008; Holmes AAC 2008; Jones CID 2006; Sader AAC 2009,萬古霉素MIC 能否預測預后?,如萬古霉素MIC = 2 µg/mL,則達到AUC/ MIC 靶目標的可能性為 0% 萬古霉素MIC為 2 µg/mL 與治療失敗的增加有相關性所有觀察性研究,大多數(shù)回溯性研究,有相似的結(jié)論,Mohr CID 2007; Sakoulas JCM 2004; Hidaya

33、t L Arch Intern Med 2006; Lodise AAC 2008; Maor JID 2009; Moise-Broder CID 2004; Soriano CID 2008,Mohr & Murray CID 2007,達到AUC/ MIC 靶目標的可能性,對萬古霉素敏感性降低菌株鑒定?,hVISA: 菌群分析為“金標準”;對臨床實驗室而言勞動強度大、實際操作性不強。 其他分析方法尚處于開發(fā)中監(jiān)測 hVI

34、SA 不作為常規(guī)推薦VISA: 129 株經(jīng) CDC 鑒定的金葡菌1 萬古霉素MIC 為 2時,考慮其他方法(如 Etest)以提高 VISA 鑒別,1Swenson AAC 2009,萬古霉素 MIC ≤ 2 µg/mL分離株的鑒別,Sader AAC 2009,N=1800,* 二倍稀釋法測定MIC,可以接受的差異為 ± 1,如何通過萬古霉素MIC值指導治療?,如果臨床分離菌株的MIC

35、≤ 2 μg/mL,根據(jù)患者臨床反應而非MIC值決定是否繼續(xù)使用 (AIII)如果臨床和微生物評價效應好,則繼續(xù)使用至隨訪即使進行了徹底清創(chuàng)術(shù)以及其他感染灶清創(chuàng),如果患者無臨床與微生物應答,不論MIC值,均采用替代治療 如果臨床分離菌株MIC > 2μg/mL (VISA 或VRSA),采用替代治療(AIII),VISA:萬古霉素中度敏感菌VRSA :萬古霉素耐藥菌,萬古霉素治療中MRSA持續(xù)性菌血癥處理,MRSA 菌血癥細

36、菌清除平均時間: 7-9 天1治療7天仍有持續(xù)性菌血癥,需進行評估以確定是否更換治療:評價患者臨床綜合效應確定萬古霉素谷濃度是否達標搜尋并清除其它感染灶評估微生物學資料(萬古霉素MIC、血培養(yǎng)結(jié)果),1Levine Ann Intern Med 1991; Fowler NEJM 2006,萬古霉素治療中MRSA持續(xù)性菌血癥處理,MRSA持續(xù)性菌血癥或萬古霉素治療失敗: 治療建議,一般而言,建議更換治療而非萬古霉素基礎上加用

37、其他藥物(如利福平/慶大霉素)如果分離菌株敏感,可考慮大劑量達托霉素(10 mg/kg/天)聯(lián)合其他藥物 (BIII):慶大霉素 1 mg/kg IV Q8利福平 600 mg PO/ IV QD 或 300-450 mg PO/ IV 2次/日利奈唑胺 600 mg PO/ IV BIDTMP-SMX 5 mg/kg IV BID?-內(nèi)酰胺類 注: 之前接觸萬古霉素及萬古霉素MIC值增加與達托霉素MIC值升高相關 (

38、> 1 µg/mL).,1Sakoulas G AAC 2003; LaPlante K AAC 2004; Tsuji BT AAC 2005; Credito AAC 2007; Baltch A AAC 2008; Rose W AAC 2008; 2Sander A Int Care Med 2002; 3Markowitz N Ann Intern Med 1992; 4Falagas ME JAC 2006;

39、 5Nace JAC 2010,對萬古霉素或達托霉素敏感性降低,如何治療?,奎奴普丁/達福普汀7.5 mg/kg/劑 IV Q8 (CIII)成功治療萬古霉素治療失敗病例,但對不明感染源的心內(nèi)膜炎和菌血癥應答率低TMP-SMX 5 mg/kg/劑 IV BID (CIII)體外研究:對達托霉素不敏感菌株, 達托霉素 + TMP-SMX 比單用達托霉素表現(xiàn)更快殺菌活性利奈唑胺 600 mg PO/ IV BID (CIII)

40、病例序列研究顯示,單用或聯(lián)用其他抗生素治療成功,對左側(cè)心內(nèi)膜炎預后差 特拉萬星10 mg/kg/dose IV QD (CIII)1 例MRSA持續(xù)性菌血癥治療成功報道,Sander A Int Care Med 2002; Markowitz N Ann Intern Med 1992; Steed AAC 2010; Falagas ME JAC 2006; Nace JAC 2010,實施測定,所有MRSA感染的治療應包括對

41、原發(fā)感染病灶和其他可能的感染病灶的鑒別、清除和/或清創(chuàng)對MRSA菌血癥患者,起始血培養(yǎng)陽性2 ~ 4天后再進行血培養(yǎng),其后根據(jù)需要進行,以明確菌血癥清除情況,實施測定,萬古霉素應根據(jù)實際體重進行劑量調(diào)整 (15~20 mg/kg/劑,每 8~12h),每劑不超過 2 g。嚴重感染患者血藥谷濃度維持在 15~20 ?g/mL替代萬古霉素治療時,需考慮體外藥敏實驗數(shù)據(jù)對 MSSA 感染, ?-內(nèi)酰胺類是用藥首選,研究爭議: MR

42、SA 菌血癥/ 心內(nèi)膜炎,超聲心動圖是否對所有MRSA菌血癥患者適用?還是僅對某些特殊情況而言?對特殊病例是否足夠? 轉(zhuǎn)移性感染灶的隱性癤鑒別范圍多大?基于癥狀和體征鑒別的方法是否足夠?抑或滿足研究所需的最小判斷標準?治療感染持續(xù)或復燃的措施如何? 什么樣的藥敏試驗和MIC折點可以預測治療失敗,特別是對于萬古霉素而言?,研究爭議: MRSA 骨髓炎,胃腸外與口服治療的效能如何?口服降階梯治療是否為延長胃腸外治療的替代措施?

43、 提高萬古霉素谷濃度對骨髓炎治療是否有益?當萬古霉素MIC增加時,治療骨髓炎的替代方法是什么?利福平在聯(lián)合治療中作用如何? 早期手術(shù)干預是否改善預后?與器械相關的感染最佳治療措施是什么? 實驗室標記物(ESR/CRP) 該如何用于指導治療?,研究爭議: MRSA SSTI,非化膿性蜂窩組織炎的病原菌是什么? 覆蓋MRSA的起始經(jīng)驗性治療是否必要?對膿腫特別是關于復發(fā)感染以及家庭成員間的傳染,抗生素治療是否能產(chǎn)生更有益的效應

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