低溫新生兒缺氧缺血性腦病神經(jīng)保護治療

1、低溫-新生兒缺氧缺血性腦病神經(jīng)保護治療Hypothermia: Hypoxic Ischemic Encephalopathy（HIE）,,新生兒HIE現(xiàn)狀,WHO報道1-6 ‰，美國HIE發(fā)生率2.8‰，其中10-15%死亡，25-30%留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（神經(jīng)損害、智力低下、腦癱和癲癇）中國尚無具體數(shù)據(jù)，但新生兒窒息仍是新生兒死亡重要原因，廣東省統(tǒng)計2003.01-2005.12三年，有效調(diào)查人數(shù)28 716例中發(fā)現(xiàn)HIE病

2、例265例， HIE發(fā)病率為9.2‰。 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志2008，7：（1）42-45,HIE診斷（國外）,1996年美國婦產(chǎn)科學(xué)會(ACOG)和美國兒科學(xué)（APP）出生時臍動脈血pH<7.0Apgar評分0～3分持續(xù)5min以上意識、肌張力、反射改變和驚厥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征生后短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器(心血管

3、、胃腸、肺、血液或腎臟)功能障礙,the Sarnat classification,HIE診斷（國內(nèi)）,1989年至今，中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒學(xué)組前后3次修定了新生兒HIE的診斷標準（2004長沙）有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)科病史，以及嚴重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)[胎心<100次，持續(xù)5 min以上和(或)羊水Ⅲ度污染]，或在分娩過程中有明顯窒息史出生時有重度窒息，Apgar評分1min ≤3分，并延續(xù)至5 min時仍≤

4、5分；或出生時臍動脈血氣pH≤7.0出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并持續(xù)24 h以上排除電解質(zhì)紊亂、顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷,HIE分度（國內(nèi)）,HIE病理生理,原發(fā)性細胞損傷階段(原發(fā)性能量衰竭)：腦血流、氧、代謝底物下降—無氧糖酵解取代氧化磷酸化，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生不足，乳酸堆積，離子泵功能受損，興奮性氨基酸釋放、細胞內(nèi)自由基、游離脂肪酸堆積致細胞腫脹、溶解、壞死 能

5、量恢復(fù)階段(“潛伏期”)：窒息復(fù)蘇后，腦氧合和灌注恢復(fù)，細胞內(nèi)磷酸肌酸和ATP水平迅速或部分恢復(fù)，細胞水腫暫時減輕遲發(fā)性細胞損傷階段(繼發(fā)性能量衰竭)：線粒體功能障礙，能量代謝發(fā)生第2次衰竭，促發(fā)凋亡,Timing: why is it so critical? Stroke 1991; 22: 516-21.,皮

6、層阻抗皮層電活動,Timing: why is it so critical?,primary cerebral energy failur-30-60min 細胞有恢復(fù)可能 secondary phase of injury ：cytotoxic edema, seizures, cerebral hyperperfusion and ultimately cell death (3 days later)-不可逆 the

7、 secondary phase as 6-8h may start as late after the end of the insult and continue for at least 48-72h NeuroRx 2006;3:154e69,HIE治療,維持呼吸功能，維持CO2在正常范圍維持循環(huán)功能穩(wěn)定，避免低血壓、酸中毒謹慎液體處理（SIADH、ATN）治療驚厥糾正代謝紊亂：糖、鈣

8、、鎂、電解質(zhì)監(jiān)測其它臟器功能神經(jīng)保護的藥物治療目前無臨床研究的證據(jù)低溫治療,低溫潛在腦保護作用,輕度低溫通過降低糖代謝及氧耗有助于維持腦代謝降低血管性水腫、出血、及中性粒細胞的滲出抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放及細胞內(nèi)鈣的超載抑制自由基的產(chǎn)生，保護細胞及臟器免受再灌注后損傷通過增加IL-10、抗炎介質(zhì)、降低TNF-a，抑制缺氧后凝血過程的激活通過降低caspase-3活性及增加抗凋亡蛋白BCL2的表達降低腦損傷 ，減少神經(jīng)元細胞

9、的凋亡,低溫-HIE 臨床需解決問題？,低溫用于新生兒HIE有效性和安全性降溫技術(shù)? 全身性和/或選擇性頭部降溫、溫度？治療的時間窗、持續(xù)時間、如何復(fù)溫是否有臨床、生化指標、電生理及影像學(xué)判斷其有效性,Clinical Trials of Hypothermic Neural Rescue,Gluckman PD, et al. Selective head cooling with mild systemic hypo

10、thermia after neonatal encephalopathy: multicenter randomized trial. Lancet 2005;365:663-70.Shankaran S, et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med 2005;353:1574-84. A

11、zzopardi DV, et al. TOBY Study Group: Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med 2009;361:1349-58. Simbruner GR, neo.nEURO.network Trial Participants. Systemic hypothermia after neon

12、atal encephalopathy: outcomes of neo.nEURO.network RCT. Pediatrics 2010;126:e771-8. Shao XM, et al.Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy: a multicenter rand

13、omized controlled trial in China. J Pediatr 2010;157:367-72. Jacobs SE, et al. Whole-body hypothermia for term and near-term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized controlled trial. Arch Pediatr Ado

14、lesc Med 2011;165:692-700.,Gluckman PD（ CoolCap Study Group） Lancet 2005;365:663-70(國際多中心-新西蘭）,234 例足月兒 中重度HIE伴有異常aEEGApgar 評分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、pH ＜7·00、 BE≤ - 16 mmol/L 生后6h內(nèi) 選擇性頭部+全身直腸溫度34-35 ℃

15、 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/haEEG變化、死亡率、18月后遺癥,結(jié)論,73/110 (66%) allocated conventional care and 59/108 (55%) assigned head cooling died or had severe disability at 18 months (odds ratio 0·61; 95% CI 0·34–1·09, p=0

16、3;1). 無統(tǒng)計學(xué)意義Predefined subgroup analysis suggested that head cooling had no effect in infants with the most severe aEEG changes (n=46, 1·8; 0·49–6·4, p=0·51), but was beneficial in infants with less

17、severe aEEG changes (n= 172, 0·42; 0·22–0·80, p=0·009). 非極重度aEEG改變的HIE治療是有益的,Shankaran S,（美國NICHD） N Engl J Med 2005;353:1574-84,239 例＞36周 中重度HIEApgar 評分≤ 5 持續(xù) 10

18、 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、pH ＜7·00, BE≤-16 mmol/L 生后6h內(nèi) 食道溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/h死亡率、18-22月中重度殘疾發(fā)生率,結(jié)論,Whole-body hypothermia reduces the risk of death or disability in infants with moderate or severe hypoxic–isc

19、hemic encephalopathy低溫治療安全有效降低中、重度HIE患兒病死率和殘疾發(fā)生率,Azzopardi DV (英國 TOBY Study Group) N Engl J Med 2009;361:1349-58,325 例＞36周 中重度HIEApgar 評分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、生后1h 時 pH

20、 ＜7·00、 BE≤-16 mmol/L 生后6h內(nèi) 直腸溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/h死亡率、18月殘疾發(fā)生率（MDI＜70，GMFCS 3-5分）,結(jié)論,低溫組： 42 例死亡和32 例存活但伴有嚴重殘疾,，正常溫度組：44 例死亡和42 例嚴重殘疾(relative risk for either outcome, 0.86; 95%CI 0.68 to 1.07; P = 0.17). 低溫

21、組增加無殘疾的生存率(relative risk, 1.57; 95% CI,1.16 to 2.12; P = 0.003). 低溫組腦癱發(fā)生率下降 (relative risk, 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.96; P = 0.03) 改善MDI、PDI （Bayley Scales）的評分 (P = 0.03 for each) 和 the Gross Motor Function Classificati

22、on System （P = 0.01）,Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data BMJ 2010;340:c363,Conclusions In infa

23、nts with hypoxic-ischaemic encephalopathy, moderate hypothermia is associated with a consistent reduction in death and neurological impairment at 18 months.,,death or disability,on survival with normal neurological funct

24、ion,近期和18月預(yù)后評估,,Apgar 評分≤ 5 持續(xù) 10 min 、持續(xù)需要復(fù)蘇面罩正壓通氣＞10min、生后60min 時 pH ＜7·00、 BE≤ -16 mmol/L生后6h內(nèi) 直腸溫度33.5 ℃ 持續(xù)72h 復(fù)溫0.5 ℃/haEEG異常死亡率、18-21月殘疾發(fā)生率,胎齡＞36周，出生年齡＜6h,Georg Simbruner， neo.nEURO.network RCT Pediatric

25、s 2010;126;e771-8（德國）,全身降溫對嚴重HIE具有神經(jīng)保護作用 降低死亡率及嚴重殘疾發(fā)生率,,低溫的付作用,Xiao-mei Shao (the China Study Group) J Pediatr 2010;157:367-72（中國）,194例 （100例低溫組、94例正常體溫）納入標準：胎齡＞37周；體重＞2500g；Apgar評分1min

26、≤3 分、5min≤5分；臍帶血 pH <7.0 or BE ≤16mmol/L；出生5min內(nèi)需要復(fù)蘇或機械通氣出生6h內(nèi)選擇性頭部降溫（鼻咽部溫度34℃）及輕度全身降溫（直腸溫度34.5-35℃），持續(xù)72h后復(fù)溫評價：死亡率及18月神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,近期及遠期結(jié)果,主要不良反應(yīng)及死亡原因,主要付作用：心律紊亂、嚴重出血、靜脈栓塞、內(nèi)環(huán)境紊亂死亡原因：HIE、呼衰、腎衰、嚴重出血,Susan E. the Infant

27、Cooling Evaluation Collaboration Arch Pediatr Adolesc Med. 2011;165(8):692-700（澳大利亞）,胎齡＞35周，體重＞2000g，中、重度HIEApgar 評分出生10min ≤5分，持續(xù)機械通氣10分鐘以上，代謝性酸中毒 (臍血 pH＜7.00 生后60min時BE≤-12)全身降溫，直腸溫度33-34℃，生后6h內(nèi)持續(xù)72h，復(fù)溫0.5℃/2h評價：死亡率

28、及2歲時神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,主要結(jié)果,低溫治療伴隨不良反應(yīng),6項RCT研究結(jié)果,低溫治療有效性,低溫對中重度HIE治療： 胎齡＞35-36周、生后6h 開始低溫、中心溫度維持33-34 ℃、持續(xù)72h降低病死率和神經(jīng)發(fā)育嚴重傷殘中度HIE療效顯示更好低溫組存活組神經(jīng)發(fā)育嚴重傷殘發(fā)生率下降/無殘疾的生存率增加aEEG可預(yù)示低溫治療HIE效果,低溫治療安全性,胎齡＞35-36周、生后6h內(nèi) 體溫33-34 ℃ 持續(xù)72h全身

29、降溫或選擇性頭部降溫+全身輕度低溫硬腫癥、嚴重心律失常、低血壓、肺動脈高壓、大靜脈血栓、DIC、血小板減少、感染、高鉀血癥、高血糖、低鈉、低鈣、低血糖及肝腎功能異常的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)意義,選用何種低溫治療方法,選擇性頭部降溫+全身輕度低溫﹠全身降溫治療性低溫目的：易受損的腦深部結(jié)構(gòu)、基底節(jié)的溫度降至32-34 ℃選擇性頭部降溫+全身輕度低溫基于大腦產(chǎn)生的熱量占全身的70%，同時降低低溫治療的不良反應(yīng)目前一項新生兒腦溫的理論模型研

30、究顯示：只有在身體核心溫度低于34 ℃的情況下腦深部溫度才能有顯著的下降,選用何種低溫治療方法,全身降溫似乎具有更好的療效,JOURNAL OF NEUROTRAUMA 26:437–443 (March 2009),是否有生物學(xué)標志預(yù)測低溫的有效性,低溫腦保護有效性是對部分新生兒，仍然有新生兒的死亡及18月的嚴重殘疾---嚴重持續(xù)缺氧導(dǎo)致治療時間窗極短，細胞很快進入不可逆死亡接受常溫治療的新生兒仍然有存活且沒有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥除出生

31、6h內(nèi)低溫治療（HIE病理生理）影響有效性，HI嚴重程度、生化指標（S100B、NSE、IL-1β等），腦電生理、影像技術(shù)評判,Has an infant been exposed to an HI insult?,最經(jīng)典的標志：胎心變化氧負債（臍血：乳酸和 base deficit BD）是否需要復(fù)蘇（Apgar評分）,胎心變化,缺乏持續(xù)監(jiān)測及再評估胎心的變化，對神經(jīng)系統(tǒng)損害的陽性預(yù)測價值低

32、 N Engl J Med 1996;334:613e8生后嚴重HIE僅11.5%的新生兒在胎兒期有急劇惡化的胎心改變 Am J Perinatol 2009;26:605e12,氧負債,base deficit(BD）>18 mmol/L 持續(xù) 30 min 以上有80%的新生兒發(fā)生中重度； BD 1

33、6 mmol/L ( pH <7.0) 有50%發(fā)生HIE；BD 12 -16 mmol/L 有10%發(fā)生HIE Am J Obstet Gynecol 1997;177:1391e4. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;18:381e5,Strength of

34、association between umbilical cord pH and perinatal and long term outcomes: systematic review and meta-analysisBMJ 2010;340:c1471,51 articles totalling 481753 infants低臍血 pH（PH7.0～7.2）與新生兒死亡率 、HIE 、IVH﹠PVL 和腦癱 密切相關(guān),是否需要

35、復(fù)蘇（Apgar評分）,出生10min時Apgar scores 0-2分有76-82% 發(fā)生死亡或嚴重神經(jīng)發(fā)育殘疾 Pediatrics 2009;124:1619e26.美國NICHD報道僅27%中重 HIE新生兒Apgar scores 0-2分Apgar scores為醫(yī)生主觀評價,生化指標(bioc

36、hemical markers),S100B, neuron-specific enolase (NSE), activin A, adrenomedullin, and interleukin (IL)-1b, IL-6…… mata分析：血清 IL-1b 和 IL-6, 腦脊液 IL-1b NSE 在生后96h內(nèi)測定將預(yù)示不良的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后 Systematic review of biomarkers of brai

37、n injury in term neonatal encephalopathy. Pediatr Neurol 2009;40:215e6.目前的文獻報道：生化指標缺乏測定時間一致性、動態(tài)性及遠期隨訪結(jié)果S100B在生后24h測定及持續(xù)升高預(yù)示不良后果 Acta Neurochir(Wien) 2008;150:221e7. discussion 227.

38、,腦電生理（Electrophysiology）,腦電圖（EEG）：通過記錄大腦半球神經(jīng)元的自發(fā)放電活動客觀反映大腦功能狀態(tài)的一種檢測技術(shù)。檢查時導(dǎo)聯(lián)多，要求環(huán)境安靜，需專業(yè)人員操作并分析，不適合用于NICU重癥患兒的床旁腦功能監(jiān)護振幅整合腦電圖(aEEG)：腦電圖連續(xù)記錄的簡化形式，腦電信號主要來自雙頂骨電極，通過放大、頻率濾過、振幅壓縮整合而成，能持續(xù)床旁監(jiān)測，aEEG電極少、操作方便、受環(huán)境影響小，圖形直觀、容易分析,aEEG監(jiān)

39、測在HIE早期診斷及治療評價的價值,aEEG結(jié)果：正常aEEG，振幅正常輕度異常aEEG：振幅輕度異常、振幅正常伴癲癇樣活動重度異常aEEG：振幅輕度異常伴癲癇樣活動、振幅重度異常或伴癲癇樣活動,aEEG監(jiān)測在HIE早期診斷及治療評價的價值,①單次驚厥； ②反復(fù)驚厥，30 min內(nèi) ≥ 3 次放電； ③癲癇持續(xù)放電 ≥ 30 min，表現(xiàn)為“鋸齒圖形”或波峰和波谷幅度的持續(xù)增加兩種形式。,aEEG監(jiān)測在HIE早期診斷及治療評價的價

40、值,在窒息后3-6 h內(nèi)，aEEG監(jiān)測即可發(fā)現(xiàn)HIE患兒并對HIE的嚴重程度進行判斷，為早期干預(yù)及預(yù)后判斷提供可靠依據(jù) Pediatrics，2000，106：684-694,中華兒科雜志 2007 ，45（1）20-23,Improved prediction by combination of aEEG and clinical assessment,Pediatrics (2003) 111 351-357,磁

41、共振光譜Magnetic resonance spectroscopy,在磁共振技術(shù)中，由于化學(xué)移位作用，不同化合物中相同原子的共振頻率不同，在波譜線頻率軸上不同位置形成不同的峰。1H在人體組織內(nèi)含量最豐富及其固有敏感性最高，故目前新生兒HIE的研究中多使用1H-MRS1H-MRS共振峰包括① NAA：N-乙酰天門冬氨酸② Cho：含膽堿復(fù)合物③Cr：肌酸和磷酸肌酸④乳酸(Lac)：正常情況下測不到，用于HIE的診治⑤肌醇⑥ (Gl

42、x)谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物,磁共振光譜Magnetic resonance spectroscopy,MRS用于HIE的早期診斷，在損傷后2-8 h，特征性表現(xiàn)為1.3 ppm及4.1 ppm處出現(xiàn)雙峰狀乳酸波腦內(nèi)Lac含量的增加程度與病情的嚴重程度有關(guān)，Lac/Cr比值將HIE分為輕、中、重度，輕度0.5-I.0，中度1.0-2.0，重度2.0以上NAA濃度<4mmol/L代表不良結(jié)局，其敏感度和特異度分別94％和93％

43、MRS檢查所需時間較長，增加了保證新生兒檢查時安全的難度 中華兒科雜志2010,48（3）227-230,磁共振光譜,Lac峰值出現(xiàn)(4d)及Lac峰值下降(30d),近紅外光譜near-infrared spectroscopy,近紅外光譜(NIRS)技術(shù)測定新生兒腦組織氧飽和度(regional oxygen

44、 saturation，rS02）可對各種不同病理生理狀態(tài)下的腦組織氧合狀態(tài)進行準確評估,具有無創(chuàng)、定量、實時、連續(xù)、重復(fù)性佳及可床旁監(jiān)測等優(yōu)勢（深圳醫(yī)院）分別以胎頭撥露時腦rS02<39.5％、生后5 min腦rS02<53.5％為界值，rSO2評判新生兒HIE的敏感性及特異性分別為67％、93％及70％、86％ 中華圍

45、產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志2010,13（4）314-317,如何實施低溫治療,智能控溫技術(shù)：通過控溫儀水溫調(diào)節(jié)、水循環(huán)流速、水毯有效熱傳導(dǎo)面積達到控制病人的目標體溫希望病人體溫與水溫的溫差恒定（溫差10 ℃ ），減少或預(yù)防冷顫，防止溫度過沖快速降溫、精確恒溫、緩慢復(fù)溫,如何實施低溫治療,手動控制模式：視患者體溫情況，設(shè)定所需的水溫，設(shè)備將加熱/冷卻水，經(jīng)過毯子傳導(dǎo)以達到患者的目標體溫自動控制模式：設(shè)定患者目標體溫，將體溫傳感器一端置于患者鼻

46、咽部（食道、直腸），另一端插入設(shè)備，通過自動加熱/冷卻水，經(jīng)過毯子傳導(dǎo)自動達到所設(shè)定的目標體溫，并保持該體溫的恒定監(jiān)測模式：控溫儀設(shè)置在監(jiān)測狀態(tài),在顯示窗自動顯示患者的實際溫度,小結(jié),HIE仍然是新生兒死亡及神經(jīng)發(fā)育殘疾的重要原因之一目前循證醫(yī)學(xué)證明在中、重度HIE新生兒在生后6h內(nèi)體溫降至33-34 ℃，持續(xù)72h具有腦保護作用，能有效降低新生兒HIE的死亡率及殘疾發(fā)生率選擇性頭部降溫與全身降溫臨床療效基本相同，未發(fā)現(xiàn)全身降溫增