免疫學超敏反應

1、第十七章 超敏反應,,,,超敏反應(hypersensitivity)（變態(tài)反應、過敏反應）,指機體對某些抗原初次應答后，再次接受相同抗原刺激時，發(fā)生的一種以機體生理功能紊亂或組織細胞損傷為主的特異性免疫應答。,,超敏反應和免疫應答本質上都是機體對某些抗原物質的特異性免疫應答，但超敏反應主要表現為組織損傷和（或）生理功能紊亂，免疫應答則主要表現為生理性防御反應。,機制涉及兩方面的因素,抗原物質的刺激——過敏原、變應原

2、 完全抗原：異種動物血清、異種組織細胞、植物花粉、動物毛皮、微生物、寄生蟲 半抗原：藥物、多糖、染料 改變的自身組織抗原 釋放的自身隱蔽抗原機體的反應性 Ⅳ型和某些II型超敏反應的發(fā)生無明顯個體差異,超敏反應分型,I型超敏反應,,速發(fā)型超敏反應,II型超敏反應,III型超敏反應,Ⅳ型超敏反應,,,,細胞毒型超敏反應,免疫復合物型超敏反應,遲發(fā)型

3、超敏反應,,I~III型由抗體介導， 可經血清被動轉移Ⅳ型由T細胞介導， 可經細胞被動轉移,第一節(jié) I型超敏反應,特異性IgE介導,主要特征,出現快，消退也快,出現功能紊亂性疾病，不出現嚴重組織細胞損傷,有明顯個體差異和遺傳背景,一、參與I型超敏反應的主要成分,（一）變應原,變應原（allergens）是指能夠選擇性地誘導產生特異性IgE抗體應答，引起變態(tài)反應的抗原物質。,天然變應原

4、多為小分子可溶性蛋白質抗原,某些藥物或化學物質,＋,組織蛋白,,變應原,誘發(fā)過敏性應答的劑量極小,花粉：豚草花粉屋塵：螨類動物皮屑異種動物免疫血清青霉素：青霉素分子—青霉噻唑蛋白 青霉素降解產物—青霉烯酸食物,臨床常見的變應原,第一節(jié),（二）IgE及其受體,變應素---IgE,IgE主要由鼻咽部、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細胞產生,IgE+肥大細胞和嗜堿性粒細胞——機體致敏,第一節(jié),T

5、h,變應原,,,Th,IL-4R,NK1.1T,,IL-4,,Th2,,IL-4,B,漿細胞,,,IgE,IL-4在誘導B細胞產生IgE過程中至關重要,第一節(jié),IgE的受體,高親和力受體： FcεR I 只存在于肥大細胞和嗜堿粒細胞膜上,由一條α鏈、一條β鏈和兩條相同的γ鏈組成。 α鏈與IgE的Fc段結合，β鏈和γ鏈可介導信號轉導。當變應原使細胞表面相鄰的兩個FcεR I發(fā)生交聯(lián)，即可引起復雜的生化反應，繼而釋放出各種生

6、物活性介質。,低親和力受體：FcεRⅡ 表達于B細胞、單核/巨噬細胞、DC、LC、NK、嗜酸粒細胞和血小板表面,第一節(jié),FcεRI 是IgE高親和力受體，表達于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面 介導I型超敏反應。,?,?,,ITAM,（三）參與I型超敏反應的細胞,嗜堿性粒細胞,第一節(jié),嗜酸性粒細胞,肥大細胞,肥大細胞和嗜堿性粒細胞,特征 肥大細胞 嗜堿性粒細胞組織分布

7、 黏膜下層，皮下小血管 外周血，數量較少 周圍的結締組織 可被招募到變態(tài)反應部位FcεR I + +嗜堿性顆粒 + +組胺受體 H4 H2

8、,,,,第一節(jié),肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面具有高親和性IgE Fc受體（FcεR I），胞質中有嗜堿性顆粒，被變應原激活后可釋放出顆粒性物質。,第一節(jié),嗜酸性粒細胞,主要分布于呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜組織中,被一些細胞因子作用后可表達高親和性FcεRI并使CR1和FcγR表達增加，導致細胞脫顆粒，釋放生物活性介質,釋放的生物活性介質中，一類是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質，可殺傷寄生蟲和病原微生物或引起組織細胞損傷；另一類介質與

9、肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放的脂類介質類似,第一節(jié),（一）機體致敏：抗原進入機體后，誘發(fā)機體產生IgE并結合到靶細胞上的過程（二）IgE交叉連接引發(fā)細胞活化：致敏狀態(tài)的機體再次接觸相同變應原時，通過與致敏肥大細胞/嗜堿粒細胞表面IgE抗體特異性結合，使之脫顆粒，釋放生物活性介質的階段,二、發(fā)生機制,發(fā)生過程,第一節(jié),第一節(jié),橋聯(lián)反應：由雙價或多價抗原分子和靶細胞上兩個以上的IgE分子靠近而發(fā)生的構型改變。繼而FcεR聚集，介導細胞脫顆

10、粒。靶細胞表面IgE橋聯(lián)是導致細胞激活并最后釋放介質的關鍵。凡能使IgE橋聯(lián)的任何一種刺激，均可作為活性介質釋放的信號。,顆粒內預先形成的儲備介質 組胺、激肽原酶細胞內新合成的介質 白三烯、前列腺素、血小板活化因子,第一節(jié),（三）釋放生物活性介質：生物活性介質作用于效應組織和器官，引起局部或全身過敏反應的階段,早期反應：在接觸過敏原后幾分鐘內即可發(fā)生，持續(xù)30~60分鐘，反應主要由組胺引起。晚

11、期反應：在刺激后2~8小時內發(fā)生，持續(xù)1~2天或更長，主要由細胞受致敏原刺激后合成釋放的一些顆粒性介質引起的炎癥反應。,第一節(jié),（四）局部或全身性 I 型超敏反應發(fā)生,（一）全身性過敏反應 藥物過敏性休克 血清過敏性休克（二）局部過敏反應： 呼吸道過敏反應 消化道過敏反應 皮膚過敏反應,三、臨床常見疾病,第一節(jié),四、防治原則,變應原皮試，檢出過敏原，避免接

12、觸,脫敏治療,藥物治療,第一節(jié),Skin test for allergy,異種免疫血清脫敏： 小劑量、短間隔、多次注射特異性變應原療法： 小劑量、間隔較長時間、多次注射,脫敏治療,第一節(jié),消耗靶細胞上IgE,誘導機體產生特異性IgG類抗體,抑制生物活性介質合成和釋放 穩(wěn)定細胞膜：色甘酸二鈉、腎上腺糖皮質激素

13、 提高細胞內cAMP濃度：兒茶酚胺類、前列腺素生物活性介質拮抗藥 抗組胺藥、乙酰水楊酸改善效應器官反應性 腎上腺素、葡酸鈣,藥物治療,第一節(jié),由IgG或IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應，又稱細胞毒型超敏反應。,第二節(jié) II型超敏反應,（一）靶細胞及其表面的抗原,一、發(fā)病機制,第二節(jié),靶細胞表面抗

14、原,血細胞表面的同種異型抗原；外源性抗原與正常組織細胞間具有的共同抗原；改變的自身抗原；結合在細胞表面的藥物抗原表位或抗原-抗體復合物,第二節(jié),,（二）抗體 IgG（ IgG1、 IgG2、 IgG3） IgM IgA 免疫性抗體、被動轉移性抗體、自身抗體,第二節(jié),補體介導的細胞毒作用吞噬細胞的作用NK細胞、巨噬細胞及

15、中性粒細胞的ADCC作用,（三）組織損傷機制,第二節(jié),抗體、補體和效應細胞的作用,第二節(jié),二、臨床常見的II型超敏反應性疾病,輸血反應,新生兒溶血癥,自身免疫性溶血性貧血,藥物過敏性血細胞減少癥,甲狀腺功能亢進,第二節(jié),,第二節(jié),新生兒溶血癥多發(fā)于母親為Rh-而胎兒為Rh+的情況下。當第一胎分娩時，胎兒Rh+紅細胞進入母體，刺激母體產生抗Rh抗體；當母體第二次妊娠而胎兒仍是Rh+時，則母親的IgG類抗Rh抗體可通過胎盤進入胎兒體內，與胎

16、兒Rh+紅細胞結合，激活補體，導致胎兒紅細胞溶解。,第二節(jié),為預防Rh抗原引起的新生兒溶血癥，可于初產后72小時內給母體注射抗Rh（或抗D）免疫球蛋白，以免胎兒Rh抗原使母體致敏。,第三節(jié) III型超敏反應,III型超敏反應是由中等大小可溶性免疫復合物沉積于局部或全身毛細血管基底膜后，通過激活補體和血小板、嗜堿性、嗜中性粒細胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。又稱免疫復合物型超敏反應

17、。,（一）抗原 內源性抗原：腫瘤抗原 外源性抗原：藥物、異種血清、 病原微生物、寄生蟲（二）抗體 IgG、IgM、（IgA）,一、III型超敏反應的發(fā)生機制,第三節(jié),1、 免疫復合物的形成,抗原的持續(xù)存在抗原抗體的比例抗原的理化性質抗體的性質,（三）發(fā)生過程,抗原,+,抗體,,抗原抗體復合物,第三節(jié),中等大小免疫復合

18、物的形成,大分子的免疫復合物,,易被吞噬細胞清除,小分子的免疫復合物,,不沉淀、易被濾過排出,中等大小免疫復合物,,存在于循環(huán)，可能沉淀,第三節(jié),2、免疫復合物(IC)的沉積,清除能力降低 血管壁通透性增高IC沉積局部的解剖學特點和血流動力學,第三節(jié),IC能否引起疾病與其能否沉積于局部有關,局部解剖和血液動力學因素的作用,循環(huán)免疫復合物,,易于沉積血壓較高的毛細血管迂回處,,,腎小球基底膜和關節(jié)滑膜,第三節(jié),(四) 免疫復合物沉積

19、后引起的組織損傷,1.補體的作用,2.中性粒細胞,3.血小板的作用,產生過敏毒素，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺等介質，吸引中性粒細胞聚集,局部中性粒細胞聚集，釋放蛋白水解酶等物質，使血管基底膜及周圍組織損傷,血小板活化，產生5-羥色胺等物質導致局部充血水腫等改變；血小板聚集形成微血栓，造成局部組織缺血進而出血，加重損傷,第三節(jié),二、臨床常見的III型超敏反應性疾病,（一）局部免疫復合物病,Arthus反應,類Arthus反

20、應,（二）全身免疫復合物病,血清病,鏈球菌感染后腎小球腎炎,類風濕性關節(jié)炎,第三節(jié),Arthus反應：一種實驗性局部過敏反應。家兔皮下多次注射無毒性抗原（如馬血清）后，局部出現細胞浸潤，若再次注射，可發(fā)生水腫、出血、壞死等劇烈炎癥反應。類Arthus反應：見于胰島素依賴型糖尿病患者、多次注射狂犬病疫苗、使用動物來源的抗毒素。,第四節(jié) Ⅳ型超敏反應,Ⅳ型超敏反應是由效應T細胞與相應抗原作用后，引起的以單個核細胞浸潤和組織細胞損傷為主要

21、特征的炎癥反應，又稱遲發(fā)型超敏反應。,Ⅳ型超敏反應發(fā)生較遲緩，一般在再次接觸抗原后48~72小時發(fā)生，故稱為遲發(fā)型超敏反應。 （1）體內致敏淋巴細胞再次與相應抗原接觸時，產生淋巴因子需要一定時間 （2）足夠多的單個核細胞聚集于炎癥區(qū)域也需要一定的時間,第四節(jié),一、發(fā)病機制,（一）抗原 微生物、寄生蟲、組織抗原、化學物質、 胞內寄生菌（結合桿菌） （二）T細胞

22、 CD4+Th1、CD8+CTL,第四節(jié),（三）發(fā)生過程,1、 T細胞致敏 外來抗原進入機體后，可刺激T細胞增生分化成為針對某一特定抗原的效應T細胞。（1~2周）2 、致敏 T細胞的效應階段 （1） CD4+Th1細胞介導的炎癥反應和組織損傷 （2） CD8+CTL介導的細胞毒作用,第四節(jié),Ⅳ型超敏反應主要由T細胞介導。致敏T細胞及其釋放的淋巴因子、活化的巨噬細胞釋放的溶酶體酶以及致敏CT

23、L聯(lián)合作用，共同引起以單個核細胞浸潤、組織變性壞死為特征的超敏反應性炎癥。,第四節(jié),二、臨床常見的Ⅳ型超敏反應性疾病,感染性遲發(fā)型超敏反應,接觸性皮炎,第四節(jié),各型超敏反應比較及其相互關系,,超敏反應的分型和引起組織損傷的免疫學機制,四型超敏反應的比較,,超敏反應性疾病的發(fā)生機制十分復雜。臨床實踐所見往往為混合型，但以某一型損傷為主。如I型超敏反應時，所釋放的血管活性胺可使血管壁通透性增高，同時血清中的抗體和抗原也可形成IC。若IC分子

24、大小適宜，就有可能沉積于血管壁，引起Ⅲ型超敏反應。,第五節(jié),Ⅱ型和Ⅳ型超敏反應損傷可同時存在，即同一組織細胞抗原往往可同時引起體液免疫和細胞免疫應答。臨床上許多自身免疫病患者血清中既可檢出自身抗體，又可針對相應細胞抗原產生遲發(fā)型超敏反應。在這種情況下，若抗原、抗體結合成IC，則可引起Ⅱ型或Ⅲ型超敏反應。,第五節(jié),由于使用方式不同，特定藥物在不同個體或同一個體可誘導不同型超敏反應。