肺癌血清學(xué)標志物-西城區(qū)醫(yī)學(xué)會科教平臺

1、聯(lián)合檢測 高危人群,肺癌血清標志物,北京大學(xué)第三醫(yī)院張捷,廚房油煙,吸煙和被動吸煙,冬季取暖,,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),室內(nèi)裝修,,,,路邊燒烤,環(huán)境污染致肺癌高發(fā),PM 2.5,肺癌的流行病學(xué),,肺癌：全球性發(fā)病率和死亡率高的惡性腫瘤,最常見的惡性腫瘤之一，是首位死亡的惡性腫瘤；吸煙是最主要的風(fēng)險因素：83%肺癌來自吸煙或既往吸煙人群,Globocan database 2008,努力提高肺癌診斷和治療水平，但5年生存率仍僅為1

2、3%左右，與25年前差別不大,肺癌的組織學(xué)分類,腺癌（30-40%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移來源于分泌粘液細胞,鱗癌（25-30%）中間區(qū)域，低轉(zhuǎn)移來源于氣道上皮細胞,小細胞癌,小細胞肺癌（SCLC）,占肺癌20-25%肺部神經(jīng)內(nèi)分泌病變中間區(qū)域，快速侵襲性生長小或散在病灶，影像學(xué)難發(fā)現(xiàn)診斷時多發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差治療方式： 放化療為主腫瘤分期： 局限期（局限在胸腔內(nèi)）

3、 廣泛期（擴展到胸腔外）,非小細胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80%治療方式： 手術(shù)治療為主組織學(xué)分類：,,,,,大細胞癌（10-15%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移腫瘤超過2.5-4cm,肺癌病理發(fā)展過程,,,,,腫瘤大小 >2mm,標志物可能被檢出,肺癌基因啟動,導(dǎo)致死亡,潛伏期約10年,診斷,關(guān)鍵點,臨床期約2年,,高危有效篩查,,,CT篩查可發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對SCLC并無篩查

4、獲益,肺癌早期診斷面臨的挑戰(zhàn),,,,,,,,,肺部疑似腫塊和肺部結(jié)節(jié)需要與肺癌進行鑒別診斷如何更早的發(fā)現(xiàn)SCLC？通過活檢確診，但并非所有的患者均可進行活檢- 致死性- 不穩(wěn)定的臨床狀況- 非局限性的腫瘤- 錯誤的活檢痰細胞學(xué)檢查? 超過15%錯誤判斷血清腫瘤標志物檢測方便、快速、費用低，創(chuàng)傷小，有局限性,中國原發(fā)性肺癌臨床診療流程,,繼續(xù)隨訪,影像學(xué)檢查,肺癌相關(guān)標志物檢測,組織病理學(xué)檢查,明確診斷與TNM分期,排除

5、診斷,可切除性評估,可切除,不可切除,以手術(shù)為主的綜合治療,以放化療為主的綜合治療,隨訪,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,門診擬診肺癌患者,原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）,,肺癌腫瘤標志物,胃泌素釋放肽前體 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） 鱗狀上皮細胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 細胞角蛋白19片段 （cytokeratin 1

6、9 fragment，CYFRA 21-1） 神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA）,肺癌輔助診斷，療效監(jiān)測，預(yù)后評估發(fā)揮重要作用,美國臨床生化委員會(NACB)和歐洲腫瘤標志物專家組(EGTM) 推薦的常用肺癌標志物,Tumour marke

7、rs in lung cancer Guideline:EGTM recommendations,,鱗狀上皮細胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ）SCCAg 是由鱗癌細胞產(chǎn)生并分泌的抗原，常出現(xiàn)于臨床進展期， 正常鱗狀細胞內(nèi)該成分不易釋放入血，故正常含量極低，對肺鱗癌患者特異性較高；汗液、唾液可使測定結(jié)果增高；,Body JJ, et al. Evaluation o f SCC

8、antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.,SCC,,CK19是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤上皮細胞質(zhì)中， 能被蛋白酶降解或細胞死亡后以溶解片段的形式釋放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明顯增高，一般認為對肺鱗癌有 較高的敏感性；在治療中CYFRA21-1下降>20%認為化療有效；濃度高比濃度低者生存期短；,CYFRA 21-

9、1,細胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）,,神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌組 織細胞里，在細胞被破壞時釋放出來； 小細胞肺癌是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以 NSE用于SCLC的診斷和治療監(jiān)測有一定價值； SCLC患者在接受化療后NSE水平較前升高

10、提示預(yù)后不良和生存期 短 ；,Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.,NSE,,GRP,胃泌素釋放肽 （ pro-gastrin-releasing pept

11、ide）GRP是27個氨基酸構(gòu)成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促進胃泌素的釋放；存在于正常人腦、胃腸的神經(jīng)纖維以及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞；,生理學(xué)功能? 初始作為胃腸激素被檢測,刺激胃的G細胞分泌胃泌素 參與平滑肌細胞的收縮 促進細胞間的相互作用 ? 參與上皮細胞增殖、轉(zhuǎn)移和細胞擴散,GRP,SCLC可分泌較高水平的 GRP，作為自主生長因子，以自分泌或旁 分泌的形式促進腫瘤

12、快速增長,中樞神經(jīng)系統(tǒng),迷走神經(jīng),氣管支氣管,節(jié)后纖維,呼吸道平 滑肌細胞,副交感神經(jīng)節(jié),GRP,,,GRP,GRPR,,腫瘤發(fā)生、增殖、血管形成和侵襲,腫瘤治療的分子靶點,抑制腫瘤生長,反式激活腫瘤細胞的EGFR,作用機制復(fù)雜，尚未清楚,,PI3K,AKT,,,,腫瘤細胞增殖,+,+,+,,GRP,,GRP的體內(nèi)代謝,,,,,,,PreproGRP,GRP,proGRP,,27aa,未被識別的序列,半衰期短,血液中不穩(wěn)定 ?t1

13、/2 ~ 2 min,血清或血漿樣本檢測,,,多個裂解產(chǎn)物,氨基酸鏈,表觀健康人血清濃度2 - 50pg/ml,酰胺化,內(nèi)源性蛋白分解,穩(wěn)定前體,蛋白裂解產(chǎn)物,148aa,125aa,31-115, 31-118, 31-125aa 三個亞型，檢測共有31-98片段,,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多<100pg/mL,proGRP在良性疾病中的分布,51.6%的慢性腎衰患者proGRP水平升高,,Molina R et

14、al. Anticancer Res. 2005, 25, 1773-1778,proGRP在不同腫瘤中的分布,,proGRP升高的百分比,,NSCLC,SCLC,乳腺癌,宮頸癌,結(jié)直腸癌,肝癌,胰腺癌,腎癌,ENT-TU,在SCLC中 proGRP顯著升高,Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universität München – Grossha

15、dern, 2010,proGRP,proGRP在不同疾病血漿中的水平,J Korean Med Sci, 2011,26:625-630.,,,患者男性、71歲 胸片：肺部異常陰影CT：左肺上葉結(jié)節(jié)狀陰影PET：左肺上葉放射性攝取增高灶proGRP：59.5 pg/ml 兩個月后增加至83.0 pg/ml,CASE 1,Kyobu Geka. 2012, 65(12):1067-1070.,手術(shù)治療

16、，術(shù)中活檢病理檢查，不支持惡性腫瘤。 最終診斷：矽肺相關(guān)纖維化,術(shù)后2年 proGRP：58.5 pg/ml,肺癌外其他原因亦引起proGRP水平輕度增高,患者男性、78歲，因食欲下降就診 體格檢查：頸部淋巴結(jié)腫大 胸片：右肺上葉高密度結(jié)節(jié)影 CT：右肺上葉3.5cm結(jié)節(jié)狀陰影 上下消化道內(nèi)鏡：未見腫瘤 實驗室檢查：LDH 406 IU/L

17、 CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常,CASE 2,支氣管鏡肺活檢：印戒細胞腺癌（70%） + 低分化腺癌（30%）,Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(2): 171–174.,,,診斷：肺淋巴瘤？,診斷：原發(fā)性肺印戒細胞癌,CASE 3,Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-42,69歲女性SCLC患者,,SCLC

18、患者治療中proGRP水平變化提示治療療效,proGRP vs NSE,proGRP對于SCLC局限期病變診斷的效能明顯高于NSE,European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,proGRP vs NSE,proGRP對于區(qū)分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSE,European Journal of Clinical and M

19、edical Oncology,2009,1(2):25-32.,,區(qū)分SCLC- NSCLC,區(qū)分SCLC- 良性疾病,proGRP vs NSE,治療后proGRP的降低與腫瘤直徑縮小的相關(guān)性較NSE更為顯著,Lung Cancer 76（2012）：439-444.,118名接受化療或化療+放療的小細胞肺癌患者,治療前proGRP，NSE均＞ULN,血清proGRP，NSE變化水平和腫瘤直徑變化率相關(guān)性評價,proGRP vs N

20、SE,Lung Cancer 76（2012）：439-444.,118名接受化療或化療+放療的小細胞肺癌患者,治療后proGRP的變化率對SCLC患者1年生存率的預(yù)測效能最佳,隨訪1年，ROC曲線判斷治療后proGRP、NSE、腫瘤直徑變化率對1年生存率的預(yù)測價值,proGRP,proGRP,直徑,NSE,proGRP在SCLC預(yù)后評估的價值,可對高危患者進行密切的監(jiān)測,SCLC的生存預(yù)后與治療前proGRP的水平存在相關(guān)性,治療前p

21、roGRP水平較高是生存不佳的獨立預(yù)后因子,,Wojcik et al. ANTICANCER RESEARCH,2008,28: 3027-3034,64位SCLC-LD初治患者proGRP ≤ 410 ng/L，平均隨訪27個月proGRP > 410 ng/L，平均隨訪18個月,應(yīng)用腫瘤標志物指導(dǎo)肺癌的治療,NSCLC：由于再分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生了耐藥,更換治療方案,治療無效的患者可能存在：,,SCLC： 治療期間轉(zhuǎn)

22、化成腺癌或混合型腫瘤,NSE, proGRP,,CEA, CYFRA21-1,,判斷是否需要更換治療方案，組織學(xué)信息是必要的,,肺癌腫瘤標志物診斷的敏感性,Tumor Biol 2003, 24:209-218Tumor Biol 2004,25: 56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,70,23,52,39,5

23、9,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,69 69,24,20 18,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP 是敏感的標志物,在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的標志物,,,,,Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant d

24、iseases comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.,,,肺癌腫瘤標志物診斷的陽性率,單指標腫瘤標志物檢測的局限性,單項腫瘤標志物對于肺癌診斷的敏感度和準確性有限,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor ma

25、rkers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.,,,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.,肺癌腫瘤標志物的聯(lián)合檢測,,,>57.08%,>72.6

26、4%,肺癌腫瘤標志物與CT聯(lián)合檢測,CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP,肺癌 （N=64),CT陽性,50,14,CT陰性,肺癌標志物陽性,肺癌標志物陰性,8（8/14=57%）,6,,多腫瘤標志物聯(lián)合CT檢測可降低肺癌的漏檢率，提高敏感性,,肺癌腫瘤標志物的聯(lián)合檢測,NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCCSCLC： proGRP + NSE,對于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部腫物)的患者，聯(lián)合檢測的特

27、異度為92%，對NSCLC診斷的敏感度為82%，對SCLC診斷的敏感度為80%,rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,肺癌腫瘤標志物臨床指南,Stieber P. et al. Cancer Biomarke

28、rs 2009/2010, 6, 221–224,,,,NACB推薦肺癌腫瘤標志物臨床指南,,NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic:

29、 Lung Cancer (Section 3P),,,一、輔助診斷 在診斷和治療前需做腫瘤標志物檢測，其后選擇1-3個敏感指標作為觀察療效和評估預(yù)后。,二、療效監(jiān)測 治療后依據(jù)腫瘤標志物的半衰期的不同，做第二次檢測；腫瘤完全切除后，標志物下降90%或回到參考區(qū)間則提示治療有效。,三、預(yù)后和隨訪 治療后至3年內(nèi)每3個月檢測1次，3-5年每半年檢測1次，5-7年每

30、年檢測1次； 隨訪中發(fā)現(xiàn)指標升高>25%，應(yīng)在1個月內(nèi)復(fù)測，連續(xù)2次升高，提示可能復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此提示常早于臨床癥狀和體征的出現(xiàn)。,肺癌腫瘤標志物的臨床作用,原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2014年版）,標本檢測結(jié)果與所用的檢測方法密切相關(guān)，前后測定的方法學(xué)要一致，標本類型要一致。,腫瘤標志物的應(yīng)用改善了肺癌的管理,肺癌組織類型的鑒別診斷,,決策合適的治療方案,,降低患者死亡率減少醫(yī)療費用,肺癌患者治療的監(jiān)測，療效評價，及時更換治療方