帕金森病的發(fā)病機(jī)制陳曉春

1、帕金森病的發(fā)病機(jī)制,協(xié)和臨床醫(yī)學(xué)院 陳曉春,概 述,帕金森病是中老年人常見的、以錐體外系損害為特征的一種神經(jīng)變性疾病，俗稱震顫麻痹。臨床上以靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常為主要特征。,流行病學(xué),發(fā)病率 4.5-21.0 / 100 000 / 年患病率 普通人群 60-300 / 100 000 >65歲人群 1-2%發(fā)病的高峰年齡 55-6

2、0歲,病 因,年齡老化：促發(fā)因素環(huán)境因素：致病因素遺傳因素：決定因素,促發(fā)因素 — 神經(jīng)系統(tǒng)老化,患病率 40歲以上 為 0.35％ 60歲以上 為 2.00％老年神經(jīng)系統(tǒng)特點(diǎn) DA能神經(jīng)元↓，酪氨羥化酶活力↓，多巴脫羧酶活力↓，紋狀體 DA 含量↓，D1和D2 DA受體密度↓,,,Age (years),Percent Normal DA Content

3、,PD Symptom Threshold (40-50% of DA neuron loss or 80% of striatal DA decline),Calne-Langston 假說:年齡老化和環(huán)境毒素引起DA神經(jīng)元減少,,Age-related decline in DA,,,,EnvironmentalInsult,,致病因素 — 氧化應(yīng)激增強(qiáng),神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶（MPTP）通過氧化

4、應(yīng)激損毀黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元；多巴胺的代謝和自主氧化過程中所產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)對DA神經(jīng)元的損害作用;,DA誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞,TUNEL 染色,超微結(jié)構(gòu),DNA梯狀帶,M N 0.15 0.30 0.45,DA誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞,N 0.15 0.30 0.45,Bcl-2,胞漿細(xì)胞色素C,Caspase-3,致病因素 — 氧化應(yīng)激增強(qiáng),黑質(zhì)鐵離子濃度增高

5、，鐵蛋白含量降低;黑質(zhì)部位還原型谷胱甘肽（GSH）降低和脂質(zhì)過氧化物（LPO）增高；線粒體功能異?！€粒體呼吸鏈中 NADH－CoQ 還原酶恬性降低。,致病因素 — 興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用,神經(jīng)突觸線粒體內(nèi)膜上的谷氨酸載體的轉(zhuǎn)運(yùn)活性明顯降低L - 谷氨酸和天門冬氨酸的線粒體內(nèi)外交換障礙,致病因素 — 興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用,細(xì)胞內(nèi)谷氨酸大量蓄積，N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體持久性激活胞內(nèi)C

6、a 2+ 增加、 Ca 2+的蛋白酶激活、細(xì)胞腫脹變性壞死,決定因素 — 遺傳因素,a-synuclein基因Parkin基因UCH-L1基因,遺傳因素 — a-synuclein基因,1997年意大利 / 希臘的顯性遺傳PD患者家族發(fā)現(xiàn)a-共核蛋白基因的位點(diǎn)突變突變的基因位點(diǎn)位于染色體4q21-q23（D4S2361與D4S421兩個遺傳標(biāo)記之間） (Science 1997;276:2045-2047),遺傳因素

7、— a-synuclein基因,a-共核蛋白是一種由140個氨基酸組成的主要的神經(jīng)元蛋白質(zhì)a-共核蛋白可能與突觸的可塑性、多巴胺囊泡釋放的調(diào)節(jié)有關(guān)基因的位點(diǎn)突變造成氨基酸序列的改變：丙氨酸-53-蘇氨酸，丙氨酸-30-脯氨酸異常的a-共核蛋白易發(fā)生聚集，使神經(jīng)元內(nèi)泛蛋白 -- 蛋白酶復(fù)合體功能損害,遺傳因素 — Parkin基因,Parkin基因突變首先在日本青少年起病的隱性遺傳的PD患者家族中發(fā)現(xiàn)突變的基因位點(diǎn)位于染色體6q2

8、5.2-q27 （Nature 1998;392: 605-608),遺傳因素 — Parkin基因,Parkin是一種由465個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，C 斷的兩個指環(huán)狀結(jié)構(gòu)域具有 E3 泛蛋白的配體功能，基因突變可使其功能喪失，引起底物蛋白質(zhì)的累積,遺傳因素—UCH-L1基因,UCH-L1是一種酶，屬于泛蛋白C段水解酶家族突變的基因位點(diǎn)位于染色體4p14-15.1 (Nature 1998;395:451-452)

9、,,遺傳因素—UCH-L1基因,UCH- L1 基因發(fā)生點(diǎn)突變使其蛋白產(chǎn)物的氨基酸序列出現(xiàn)改變：異亮氨酸 -93- 蛋氨酸，導(dǎo)致酶的活性降低，引起經(jīng)泛蛋白 -- 蛋白酶復(fù)合體通路的蛋白質(zhì)清除功能損害,,病 理,黑質(zhì)致密區(qū)中含黑色素的神經(jīng)元嚴(yán)重缺失細(xì)胞漿中出現(xiàn)玻璃樣同心形包涵體，稱為Lewy小體小膠質(zhì)細(xì)胞激活，分泌炎性介質(zhì),,生化改變,酪氨酸羥化酶減少多巴脫羧酶減少黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA絕對缺乏紋狀體DA受體敏感度增高乙酰膽堿相