急性缺血性腦卒中合理用藥思考丁苯酞講課

1、急性缺血性腦卒中合理用藥思考,邯鄲市第一醫(yī)院神內(nèi)一科林 杰,1,2,內(nèi)容提要,,,腦血管病的現(xiàn)狀,1,,,急性期的溶栓治療,2,,,CISS分類及治療,3,,,側(cè)支循環(huán)和丁苯酞研究,4,3,內(nèi)容提要,,,腦血管病的現(xiàn)狀,1,,,急性期的溶栓治療,2,,,ACVD的病因分類及治療,3,,,病例討論,4,4,4,現(xiàn)狀 · 壓力 · 努力,中國腦血管病發(fā)病率正在以9%的速度遞增！目前已成為中國國民第一死因！其高發(fā)病率

2、、高致殘率，高費(fèi)用已引起國家的高度重視！2010年，中國腦血管病的治療費(fèi)用總計(jì)82億！2012年，中國腦血管病的治療費(fèi)用預(yù)計(jì)100億！面對中國腦血病的難題，臨床醫(yī)生責(zé)無旁貸，任重道遠(yuǎn)！,5,全球卒中死亡帶,S Claiborne Johnston, Lancet Neurol 2009; 8: 345–54,6,2008: 中國第三次死因調(diào)查,死亡原因排序,腦血管病，中國頭號(hào)殺手136.64 /100,000/ y,1) Da

3、ta from: Z Chen. Report of the third national death cause retrospective investigation. Xiehe Medical University Press of China, Beijing 2008.,2) Liu M, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 456–64,7,,WHO-MONICA: 1984-2002年北京25

4、-79歲居民卒中復(fù)發(fā)率,中國復(fù)發(fā)性卒中居世界各國之首,中華流行病學(xué)雜志,. 2003; 24: 236-239,8,卒中患者長期處于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中,Stroke. 2011; 42: 1489-1494,30天累積復(fù)發(fā)率為3.1%,1年累積復(fù)發(fā)率為11.1%,5年累積復(fù)發(fā)率為26.4%,10年累積復(fù)發(fā)率為39.2%,9,腦卒中在我國：多嚴(yán)重的問題？,2008年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國腦卒中存活患者600-700萬人，每年新發(fā)200萬人①,2008年數(shù)

5、據(jù)統(tǒng)計(jì)，全國每年死于腦卒中150萬人①,腦卒中五年內(nèi)復(fù)發(fā)率41%②,在存活的患者中，75%有不同程度的殘疾，其中40%嚴(yán)重致殘②,① 《神經(jīng)病學(xué)》8年制教材 人民衛(wèi)生出版社 2009年5月第1版② 《中國腦血管病防治指南》2005年,10,化指南為實(shí)踐,指南提倡早期溶栓治療，是再通血管的關(guān)鍵。早期腦保護(hù)，重建微循環(huán)是基礎(chǔ)但實(shí)際目前溶栓治療比例低，急性卒中如何合理用藥是需要我們倡導(dǎo)，規(guī)范，監(jiān)督。,11,,進(jìn)展期,腦缺血,斑塊破裂,急

6、性腦血管事件/猝死,破裂斑塊修復(fù),危險(xiǎn)因素控制抗血小板，抗動(dòng)脈硬化，,,各階段處理措施,,斑塊形成,危險(xiǎn)因素控制,,長期預(yù)防管理,長期預(yù)防管理,腦卒中,12,內(nèi)容提要,,,腦血管病的現(xiàn)狀,1,,,急性期的溶栓治療,2,,,ACVD的病因分類及治療,3,,,病例討論,4,時(shí)間就是大腦（TIME IS BRAIN）,“The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in

7、which stroke is untreated”,缺血性卒中每小時(shí)丟失1億2千萬神經(jīng)元，8300億突觸和447英里髓鞘,早期救治的關(guān)鍵： 再灌注和神經(jīng)保護(hù),15,基于發(fā)病時(shí)間患者分類及其處理,,,,,,,,,發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)一般處理判定有無靜脈溶栓的適應(yīng)征和禁忌征無禁忌癥：標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓有禁忌征：阿司匹林150-300mg/d,發(fā)病4.5—9小時(shí)一般處理多模式影像學(xué)判定有無可挽救腦組織（半暗帶）有半暗帶：靜脈/動(dòng)脈

8、溶栓/機(jī)械取栓無半暗帶：阿司匹林150-300mg/d,發(fā)病9小時(shí)以上一般處理系統(tǒng)評(píng)價(jià)病人病因診斷和發(fā)病機(jī)制診斷基于病因和發(fā)病機(jī)制的治療和二級(jí)預(yù)防康復(fù),,,,,,,,16,卒中生存鏈（7DS）,Detection(發(fā)現(xiàn)病人),Drug(給藥),Dispatch(派遣EMS）,Delivery(快速轉(zhuǎn)運(yùn)),Door(到合適的醫(yī)院),Data(臨床資料),Decision(治療決定),,,,,半暗帶（可挽救的組織）,,壞死區(qū),

9、,缺血,時(shí)間4.5小時(shí),超早期,時(shí)間就是大腦（TIME IS BRAIN）,關(guān)鍵救治時(shí)間點(diǎn),10分鐘判定是否卒中開放肘正中靜脈輸注生理鹽水抽血化驗(yàn)（血常規(guī)，血生化，凝血象）開取檢查：頭部CT，心電圖,30分鐘完成CT掃描,45分鐘拿到CT報(bào)告拿到所有血液化驗(yàn)報(bào)告,15分鐘神經(jīng)系統(tǒng)檢查NIHSS,60分鐘用上針對性治療藥物（如rt-PA）,,,,,,,,,一般處理,血壓調(diào)控血糖92%DVT預(yù)防營養(yǎng)/吞咽,基于發(fā)病時(shí)

10、間患者分類及其處理,,,,,,,,發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)一般處理判定有無靜脈溶栓的適應(yīng)征和禁忌征無禁忌癥：標(biāo)準(zhǔn)靜脈溶栓有禁忌征：阿司匹林150-300mg/d,,21,靜脈溶栓適應(yīng)證,急性缺血性腦卒中，無昏迷；發(fā)病3小時(shí)內(nèi)，在MRI指導(dǎo)下可延長至6小時(shí)年齡≥18歲CT未顯示高密度病灶，以排除顱內(nèi)出血；患者本人及家屬同意。,1.既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；2.近3月有頭顱外傷史或腦梗死/心肌梗死史（陳舊小腔隙未遺留

11、神 經(jīng)功能體征者除外） 近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血； 近2周內(nèi)進(jìn)行大的外科手術(shù)； 近1周內(nèi)有不可壓迫部位的動(dòng)脈穿刺；3.嚴(yán)重心、腎、肝功能不全或嚴(yán)重糖尿病4.體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷的證據(jù)5.已口服抗凝藥物，且INR大于1.5； 48小時(shí)內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）6.血小板計(jì)數(shù)<100×109/L ，血糖小于2.7mmol/l7.

12、血壓大于185/110mmHg8.妊娠9.不合作,溶栓治療禁忌癥,溶栓治療禁忌癥,10.發(fā)病時(shí)伴有癲癇發(fā)作11.CT顯示早期大面積病灶（超過MCA分布區(qū)的1/3）12.溶栓藥物過敏,24,根據(jù)時(shí)間窗選擇溶栓患者的條件,25,溶栓過程,rt-PA：0.9mg/kg(最大量90mg)，其中10%先靜脈推注，1分鐘以內(nèi)，其余加入液體連續(xù)靜脈點(diǎn)滴（1小時(shí)以上）。,靜脈溶栓,27,基于發(fā)病時(shí)間患者分類及其處理,,,,,,,,,發(fā)病4.5—

13、9小時(shí)一般處理多模式影像學(xué)判定有無可挽救腦組織（半暗帶）有半暗帶：靜脈/動(dòng)脈溶栓/機(jī)械取栓無半暗帶：阿司匹林150-300mg/d,28,缺血半暗帶,缺血核心區(qū)血流減少到低于正常的15%缺血半暗帶血流減少到正常的15-40%,多模式影像學(xué),再灌注是治療的關(guān)鍵,再灌注（reperfusion） 恢復(fù)器官或組織的供血,再通（recanalization） 血管阻塞部位建立新的通道和路徑,再血管化（revascularizat

14、ion） 恢復(fù)器官或組織的供血,動(dòng)脈溶栓納入標(biāo)準(zhǔn),年齡18-80歲；頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)病時(shí)間在6小時(shí)以內(nèi)，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)在12小時(shí)以內(nèi)；CT平掃未見出血或低密度影（非責(zé)任病灶的腔隙性腦梗塞仍可納入）；癱瘓肢體肌力0~3級(jí)；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分4-25分意識(shí)清楚或輕度嗜睡血壓在180/100mmHg以下患者或家屬簽署知情同意書,32,動(dòng)脈溶栓排除標(biāo)準(zhǔn),有顱內(nèi)出血史有最近3個(gè)月內(nèi)腦梗死或心肌梗死史有出

15、血傾向性疾病有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病史血小板計(jì)數(shù)<100×109/L妊娠,33,經(jīng)充分藥物溶栓后，將微導(dǎo)絲穿通血栓，以增加溶栓藥與血栓的接觸面積，增強(qiáng)溶栓效果。對于未發(fā)現(xiàn)大血管閉塞的皮質(zhì)血管血栓形成患者只給予局部區(qū)域性溶栓。,治療方法,機(jī)械取栓適應(yīng)證,有急性腦栓塞癥狀,美國國立衛(wèi)生研究院卒中量評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)得分

16、≥8，CT排除顱內(nèi)出血。發(fā)病后3～8h時(shí)間窗內(nèi),或0～3h時(shí)間窗內(nèi)而有靜脈內(nèi)rtPA禁忌證者。腦血管造影后，在可治療的血管內(nèi)有阻塞?？芍委煹难馨B內(nèi)椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、顱內(nèi)頸動(dòng)脈(intracranial carotid artery, ICA)、ICA分叉(ICA-T)、大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery, MCA)、MCA第一段(M1)、MCA第二段(M2)。,MERCI,,SOLITAIRE FR,,3

17、7,基于發(fā)病時(shí)間患者分類及其處理,,,,,,,,,發(fā)病9小時(shí)以上一般處理系統(tǒng)評(píng)價(jià)病人病因診斷和發(fā)病機(jī)制診斷基于病因和發(fā)病機(jī)制的治療和二級(jí)預(yù)防康復(fù),38,內(nèi)容提要,,,腦血管病的現(xiàn)狀,1,,,急性期的溶栓治療,2,,,CISS分型及動(dòng)脈狹窄的治療,3,,,病例討論,4,CISS中國缺血性卒中亞型,大動(dòng)脈粥樣硬化,心源性,穿支動(dòng)脈疾病,其他病因,病因不確定,,,多病因,無確定病因,,,,,,,,,,,動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞,載體動(dòng)脈斑

18、塊堵塞穿支,低灌注/栓子清除下降,混合型,,主動(dòng)脈弓,顱內(nèi)外大動(dòng)脈,,,,,,,,,,檢查欠缺,,大動(dòng)脈粥樣硬化,,,動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞,,載體動(dòng)脈斑塊堵塞穿支,,,,機(jī)制,大動(dòng)脈粥樣硬化缺血性卒中,低灌注/栓子清除下降,,混合機(jī)制,,多發(fā)、皮層或區(qū)域性梗死MES（+）,交界區(qū)梗死,穿支動(dòng)脈孤立梗死載體動(dòng)脈粥樣狹窄/斑塊,基于病因分類的治療措施,,,缺血性卒中,,心源性,,大動(dòng)脈粥樣硬化性,,抗凝,,大動(dòng)脈粥樣硬化穿支

19、閉塞,,動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞,,低灌注/栓子清除下降,抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊,溶栓、抗血小板、穩(wěn)定斑塊,,混合型,,穿支動(dòng)脈急性閉塞,支架擴(kuò)容,綜合、溶栓,抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊,,,,,,,,,,,,,,,,,,,43,用什么來拯救這些患者？,積極溶栓抗栓,藥物治療——丁苯酞,介入治療,,,？,44,救治的關(guān)鍵：神經(jīng)保護(hù)和再灌注，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán),45,內(nèi)容提要,,,1,,,2,,,3,,,側(cè)支循環(huán)和丁苯酞研究,4,46,4

20、7,一級(jí)側(cè)支循環(huán)：前交通動(dòng)脈側(cè)支循環(huán),患者右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞，右側(cè)大腦前、大腦中動(dòng)脈通過前交通動(dòng)脈代償,,48,一級(jí)側(cè)支循環(huán)：后交通動(dòng)脈側(cè)支循環(huán),患者頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞，后交通動(dòng)脈開放，并通過皮層動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈供血,,49,： 顱內(nèi)外側(cè)支循環(huán)，包括眼動(dòng)脈向顱內(nèi)代償；椎動(dòng)脈肌支向顱內(nèi)代償；枕動(dòng)脈向后循環(huán)代償，等等; 皮層、腦膜動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)，包括腦膜中動(dòng)脈、腦膜后動(dòng)脈,二級(jí)側(cè)支循環(huán),50,MRA顯示的軟腦膜側(cè)支,DSA顯示的軟

21、腦膜側(cè)支,,51,三級(jí)側(cè)支循環(huán)： 為經(jīng)動(dòng)脈形成、血管發(fā)生和血管生成等方式產(chǎn)生的新生供血血管，即主要是指新生血管側(cè)支循環(huán)，見于血管狹窄或閉塞周圍,52,動(dòng)脈側(cè)支 循環(huán)圖： 新生血管,53,丁苯酞的作用和機(jī)制,通過改善軟腦膜動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)腦血流量通過上調(diào)VEGF的表達(dá)，重構(gòu)缺血區(qū)微循環(huán)保護(hù)線粒體功能，改善缺血腦組織能量的代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞,54,,磁共振灌注成像(MR PWI)、MRI、彌散成像DWI、彌散

22、系數(shù)ADC 、MRA、CE-MRA檢查,計(jì)算梗死區(qū)最大層面及對側(cè)鏡像區(qū)域半球的腦血流灌注量（CBF)值平均通過時(shí)間（MTT）,,研究方法,,三級(jí)微循環(huán)重建情況,55,腦梗死患者，丁苯酞治療3個(gè)月后的PCT,在灌注成像中我們可以看到左側(cè)病灶處的灌注量高于對側(cè).左側(cè)：16.581右側(cè)：13.600,腦血容量 CBV,,,56,腦梗死患者，丁苯酞治療3個(gè)月后的PCT,左側(cè)病灶處的平均通過時(shí)間較對側(cè)正常處延長 左側(cè)：217.21

23、 右側(cè): 190.68,,,平均通過時(shí)間 MTT,57,左側(cè)病灶處的腦組織 腦血容量增加 平均通過時(shí)間延長 代表病灶處有側(cè)枝循環(huán)建立，改善了已有的缺血狀態(tài)。,58,丁苯酞注射液改善腦血流量作用機(jī)制的分析,初級(jí)側(cè)支開放系因腦兩側(cè)及前后循環(huán)的血液壓力平衡遭破壞，機(jī)體自身通過Willis環(huán)重新分配血流而起到代償作用，而與藥物的影響關(guān)系不大,59,丁苯酞注射液改善腦血流量作用機(jī)制的分析,,,,60,,,,,,,,,一級(jí)側(cè)支,二級(jí)