icu多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染治療

1、ICU多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）感染治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院ICU吳 大 瑋,MDR:針對(duì)主要革蘭陰性菌(非發(fā)酵菌),多耐藥（MDR）對(duì)以下≥2類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類泛耐藥(PDR)：對(duì)以上抗生素均耐藥，不包括多黏菌素B、多黏菌素E、替加環(huán)素,Clin Infect Dis 2006;

2、 43 Suppl 2: S43-8NEJM 2008; 358: 1271-81Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82,“Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE!”,Enterococcus faecium, 腸球菌Staphylococcus aureus，金黃色葡萄球菌Klebsiella pneumoniae，肺炎克雷伯菌Acinetobacter baumanii，

3、鮑曼不動(dòng)桿菌Pseudomonas aeruginosa，綠膿桿菌Enterobacter species）,腸桿菌屬這些細(xì)菌目前造成醫(yī)院感染大多數(shù)。并且能有效地“逃脫”抗菌藥物的作用。 effectively “escape” the effects of antibacterial drugs.drugs.,Rice. J Infect Dis 2008; 197:1079–81,Global Challenge of Mu

4、ltidrug-Resistant Acinetobacter baumannii,是不發(fā)酵糖的革蘭陰性球桿菌至少分為16個(gè)基因種： ①鮑曼不動(dòng)桿菌（A baumanii） ②醋酸鈣不動(dòng)桿菌（A calcoacelicus） ③溶血性不動(dòng)桿菌（A haemolyticus） ④約翰遜不動(dòng)桿菌（A johnonii） ⑤洛菲不動(dòng)桿菌（A lwoffii） ⑥瓊氏不動(dòng)桿菌（A junii） ⑦耐放射性不動(dòng)桿菌

5、（A radioresistens）,不動(dòng)桿菌,,鮑曼不動(dòng)桿菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、未命名的基因種3、13TU表型十分接近，所以把它們統(tǒng)稱為鮑曼復(fù)合醋酸鈣不動(dòng)桿菌。臨床標(biāo)本中分離到的不動(dòng)桿菌絕大數(shù)為鮑曼不動(dòng)桿菌，其它菌種引起的感染比較少見。,MICROBIOLOGY,G-球桿菌， 已在全球成為多耐藥G-菌院內(nèi)感染的重要病原菌 條件致病菌，主要感染免疫力降低的患者 （免疫抑制，手術(shù)后，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，燒傷，住ICU，裝置相關(guān)感染和營

6、養(yǎng)不良）,SITES OF INFECTION,主要導(dǎo)致院內(nèi)感染. 肺炎，特別是VAP. 膿毒血癥: 通常是導(dǎo)管相關(guān)性，或繼發(fā)于HAP or VAP. 創(chuàng)傷: 燒傷，戰(zhàn)傷（伊拉克戰(zhàn)傷），自然災(zāi)害 少見感染:腦膜炎(腦外科術(shù)后), 肝膿腫、心內(nèi)膜炎、尿路感染、腦膿腫 社區(qū)獲得性感染,Distribution of Isolates Recovered From Patients in ICU at 7 Hospitals i

7、n Greece,Infect Control Hosp Epidemiol 2007;28:602-5.,,,細(xì) 菌,檢出率%,,2009年 CHINET 43670株臨床分離株中前十位細(xì)菌,2008-CHINET資料,2009年14家醫(yī)院4796株不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)86.8%)細(xì)菌的耐藥率（%）,頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（14.6% vs 24%），對(duì)其他藥物耐藥率高（≥50%）,兩種碳青霉烯類的耐藥率均50%或以上

8、,,,05-09年 CHINET監(jiān)測不動(dòng)桿菌占G-比例,不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯耐藥率（CHINET）,耐藥率%,year,(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）,山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果,本年度共收集臨床分離7418株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果， 其中：革蘭陰性(G-)菌5739株，占78%革蘭陽性（G+)菌984株，占13%真菌695株，占9%,G-菌中分離量前五位的分別是銅綠假單胞菌（32%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（29%）、肺炎克雷

9、伯菌（16%）、大腸埃希菌（8%）、嗜麥芽窄食單胞菌（5%）,山東省ICU細(xì)菌耐藥監(jiān)測，2009-2010,山東省ICU 1727株鮑曼氏不動(dòng)桿菌耐藥率,耐 藥 率,耐藥率≥60%,,耐藥率30%~60%,,耐藥率＜30%,,,,,鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制,Acinetobacter baumannii resistance mechanisms,碳青霉烯用量與CR-AB分離率,Emergence and Rapid Spread of

10、 Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 4086–4095,,,,,MDR-AB感染住院時(shí)間延長，病死率增加,Sunenshine . Emerg Inf

11、ect Dis 2007;；13:97–103,MDR-AB感染住院時(shí)間延長，病死率增加,多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）已成為ICU感染的重要原因。 MDR-AB感染相關(guān)的粗死亡率高達(dá)26％至68％ 。死亡率風(fēng)險(xiǎn)升高二至六倍，住院時(shí)間增加5-13天（16 -18），機(jī)械通氣時(shí)間增加5天,Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:97–103 Chim H, . Burns 33(8),2

12、007；1008-1014 2007,MDR-AB感染增加醫(yī)生的臨床錯(cuò)誤,增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時(shí)機(jī)，可能需要的抗菌素毒性反應(yīng)更大，殺菌效果更低。,,Crit Care Med 2010; 38:S345–S351,MDR-AB通常的藥敏模式,對(duì)以下藥物耐藥 哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟亞胺培南美洛培南環(huán)丙沙星,敏感藥物氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮/

13、舒巴坦黏菌素替加環(huán)素美滿霉素,TREATMENT,抗生素選擇依據(jù)體外藥敏：最有效的藥物：亞胺培南、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、黏菌素、替加環(huán)素、阿米卡星 亞胺培南: 0.5-1gm IV q6h, 美洛培南 0.5-1 gm IV q 8h . 1.5 gm 舒巴坦 IV q 6h Tigecycline: 100 mg IV, then 50 mg IV q 12 h. PDR菌株: colistin2.5

14、mg/kg/d，q12h IV +/- 亞胺培南 or 舒巴坦. 其他可選藥物:氨基糖苷、米諾環(huán)素、利福平 . 吸入給藥: colistin 1-3 mil units q 8h (use immediately after reconstitution) or tobramycin 300 mg twice daily.,多粘菌素,對(duì)多種G-有強(qiáng)效的抗菌作用。由于對(duì)于其腎毒性和神經(jīng)毒性的關(guān)注， 在20世紀(jì)80年代和90年代已很少

15、應(yīng)用。因?yàn)镸DR-AB只對(duì)polymyxins敏感,其作用又被重新評(píng)估。 在腎功能正常病人， 粘菌素劑量范圍從2.5至5.0mg/kg/day，通常是給予每天兩至四次。 粘菌素的主要不良影響是腎毒性，神經(jīng)毒性和神經(jīng)肌肉阻滯，導(dǎo)致呼吸衰竭。然而，一些臨床研究發(fā)現(xiàn)粘菌素相關(guān)腎毒性和神經(jīng)毒性比原來報(bào)告的少.,Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006 Clin Microbiol Infect.

16、 2006,,一項(xiàng)回顧性評(píng)價(jià)43例危重癥監(jiān)護(hù)病房中綠膿桿菌及/或MDR-AB導(dǎo)致的獲得性感染（主要是VAP和菌血癥），患者使用多粘菌素的有效性和安全性。臨床反應(yīng)良好的患者有74.4％，,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 59, 473–477,Time–kill curves for colistin against A. baumannii isolates__濃度依賴,Coli

17、stin應(yīng)用的困境,The dilemma with colistin is its concentration-dependent killing, which makes once-daily dosing seem like an attractive option, but its short postantibiotic effect limits a clinician's ability to extend the

18、 dosing interval. 濃度依賴型，短PAE,導(dǎo)致無法縮短給藥間期，而大劑量多次給藥增加不良反應(yīng)。,Cooper, The Annals of Pharmacotherapy 2011，45: 229-240,CR-AB治療-含舒巴坦制劑,對(duì)不動(dòng)桿菌具有固有的抗菌活性.根據(jù)體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇用藥.降低感染死亡率.對(duì)于嚴(yán)重感染者,舒巴坦的推薦劑量為6g/d,甚至在12g/d時(shí)仍有較好的安全性,但在治療效果上與9g/

19、d組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.復(fù)合制劑中的β-內(nèi)酰胺抗生素不起協(xié)同效應(yīng)。,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,,High-dose ampicillin-sulbactam for MDR-AB VAP,Scand J Infect Dis 2007: 39:

20、38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,,p value,大劑量amp/sulb vs. colistin 治療MDR-AB VAP,28 例(15例 COL, 3 MIU q8h 13例 Amp/Sulb 9 g q 8h).,J Infect. 2008 Jun;56(6):432-6,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 19

21、90; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌有內(nèi)源性抗菌活性,,按照舒巴坦計(jì)算MIC分布,舒巴坦在不動(dòng)桿菌感染中的價(jià)值,本身是一種?－內(nèi)酰胺酶的抑制劑:克拉維酸三唑巴坦體外對(duì)不動(dòng)桿菌／脆弱擬桿菌有高活性作用機(jī)理：與PBP2結(jié)合目前認(rèn)為β-內(nèi)酰胺并不會(huì)增加舒巴坦活性抑菌藥用藥時(shí)間一般不短于2周,Treatment Regimens and Outcomes of Infections Due to MDR-

22、AB,L. Silvia Munoz-Price,N Engl J Med 2008;358:1271-81.,聯(lián)合治療,沒有設(shè)計(jì)良好的耐多藥不動(dòng)桿菌感染的比較治療方案的臨床試驗(yàn)。 包含利福平的聯(lián)合治療多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌株的方案被證明有協(xié)同或相加作用，亞胺培南和利福平，多粘菌素和利福平，妥布霉素和利福平，亞胺培南和妥布霉素在小鼠鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎模型有效 臨床試驗(yàn)研究了利福平加亞胺培南方案 ，入組10例患者，其中4例VAP，3例死

23、亡。70％的病例在治療過程中出現(xiàn)利福平體外高耐,J. Antimicrob. Chemother. 54,1085-1091 (2004). J. Antimicrob. Chemother. 58,697-700 (2006).,◆ 喹諾酮+AMG/利福平,碳青霉烯+舒巴坦，多粘菌素B+亞胺培南+利福平，以及含多粘菌素E的多種聯(lián)合方案體外顯示協(xié)同作用，體內(nèi)研究少，有待進(jìn)一步研究。,The Sanford Guide To Antim

24、icrobial therapy 2009~2010,聯(lián)合用藥治療MDR-AB,舒巴坦聯(lián)合碳青霉烯,舒巴坦是一種抑菌劑，所以單一舒巴坦療法不建議， 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：美羅培南，舒巴坦的組合方案可提高鮑曼不動(dòng)桿菌感染小鼠生存率 ， 與美羅培南或舒巴坦單獨(dú)（87比35％和30％）,J. Antimicrob. Chemother. 53,393-395 (2004).,New antibacterial agents approved in