臨床科研設(shè)計(jì)——隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

1、臨床科研設(shè)計(jì)(3)——隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),季聰華,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三要素的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的其它類型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的概念,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是在人群中進(jìn)行的、前瞻性的、用于評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果的實(shí)驗(yàn)性對(duì)照研究。它把研究對(duì)象隨機(jī)分配到不同的比較組，每組施加不同的干預(yù)措施，然后通過適當(dāng)時(shí)間的隨

2、訪觀察，估計(jì)比較組間重要臨床結(jié)局發(fā)生頻率的差別，以定量估計(jì)不同措施的作用或效果的差別。除對(duì)照和隨機(jī)分組外，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常還會(huì)采用分組隱匿、安慰劑、盲法、提高依從性和隨訪率、使用維持原隨機(jī)分組分析等降低偏倚的措施。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是目前評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)措施效果最嚴(yán)謹(jǐn)、最可靠的科學(xué)方法。,平行組對(duì)照示意圖,,結(jié)局－,結(jié)局+,試驗(yàn)組,,對(duì)照組,樣本,目標(biāo)人群,結(jié)局+,結(jié)局－,隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的基本原理,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本概念

3、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三要素的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的其它類型,臨床研究不同于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，它研究的對(duì)象是人，人既具有生物性又具有社會(huì)性，受試對(duì)象的主觀因素會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏倚。試驗(yàn)中有更多的外來因素難以控制，特別是研究對(duì)象的同質(zhì)性、依從性等。臨床試驗(yàn)也有別于臨床治療，臨床治療是根據(jù)每一位患者的具體情況對(duì)癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好；臨床試驗(yàn)是為了探索某種新的處理方法是否安全、有效，所

4、以必須有一個(gè)共同遵循的試驗(yàn)方案，對(duì)所有參與試驗(yàn)的受試對(duì)象均按同一方案進(jìn)行治療或處理。,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則,倫理性與科學(xué)性科學(xué)性包括隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡、盲法等原則。,倫理性臨床試驗(yàn)應(yīng)優(yōu)先考慮到人的利益以及相關(guān)倫理道德的問題，必須符合《赫爾辛基宣言》和國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)頒布的《人體生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際道德指南》的道德原則，即公正、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免損害。必須得到有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門或所在醫(yī)療單位倫理委

5、員會(huì)的批準(zhǔn)，同時(shí)得到受試對(duì)象或其家屬、監(jiān)護(hù)人的知情同意。,科學(xué)性,科學(xué)性原則是控制誤差和偏倚的重要措施：隨機(jī) 對(duì)照 均衡重復(fù)盲法,研究對(duì)象,處理因素,效應(yīng)指標(biāo),,,解釋專業(yè)問題,,非處理因素,研究對(duì)象,處理因素,效應(yīng)指標(biāo),,,,,研究對(duì)象A,研究對(duì)象B,處理因素,非處理因素,非處理因素,+,,,對(duì)照原則,對(duì)照原則,對(duì)照即在研究過程中，確立可供相互比較的組別，其目的在于控制各種混雜因素、鑒別處理因素與非處理因素的差異，消除和減小

6、實(shí)驗(yàn)誤差，提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。對(duì)照的種類有很多，可根據(jù)研究目的和內(nèi)容加以選擇。,1.空白對(duì)照即對(duì)照組不施加任何處理因素。多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不宜用于臨床療效研究。2.實(shí)驗(yàn)對(duì)照指對(duì)照組不施加處理因素，但施加某種與處理因素相同的實(shí)驗(yàn)條件。凡實(shí)驗(yàn)因素夾雜重要的非處理因素，對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)產(chǎn)生影響時(shí)宜采用此法。,3.安慰劑對(duì)照安慰劑是一種偽藥物，其外觀、劑型、大小、顏色、重量、氣味和口味等都與研究藥盡可能相同或相似，但不含有任何藥理活性

7、物質(zhì)的制劑。,4.標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照即采用目前標(biāo)準(zhǔn)的、公認(rèn)的、通用的方法作對(duì)照。在評(píng)價(jià)某新藥的療效時(shí)，為不延誤患者的治療，對(duì)于急性病、危重病和有特殊治療辦法的疾病，往往應(yīng)用已知的被公認(rèn)的、療效比較好且比較穩(wěn)定的同類藥物作標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。,5.歷史對(duì)照又稱文獻(xiàn)對(duì)照、潛在對(duì)照或回顧對(duì)照。是以過去療法為對(duì)照組，以現(xiàn)在的新療法為試驗(yàn)組。,6.自身對(duì)照自身對(duì)照是在同一受試對(duì)象的不同時(shí)間、不同部位或?qū)ΨQ部位、不同器官采取不同處理措施的對(duì)照，對(duì)其效果進(jìn)行觀察和

8、對(duì)比分析。自身對(duì)照的特點(diǎn)是既節(jié)省病例數(shù)，又易控制實(shí)驗(yàn)條件，因此很適合有些不便于另設(shè)對(duì)照組的中醫(yī)臨床研究。一般用于慢性疾病，如高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。,7.相互對(duì)照是一種不另設(shè)對(duì)照，而是將幾種處理因素互為對(duì)照或幾個(gè)試驗(yàn)組相互比較的方法。例如，中藥組、西藥組、中西醫(yī)結(jié)合組治療某病的對(duì)照。這種對(duì)照只能在已知幾種治療方案均有效、需要比較哪種更好時(shí)應(yīng)用。,8.復(fù)合處理對(duì)照是在對(duì)試驗(yàn)組與對(duì)照組均給予一種基礎(chǔ)處理因素之外，試驗(yàn)組再加上新處理因素，

9、以觀察新處理因素的效應(yīng)，屬于實(shí)驗(yàn)對(duì)照的范圍。,中醫(yī)臨床研究設(shè)計(jì)常見的對(duì)照形式,研究對(duì)象,處理因素,效應(yīng)指標(biāo),,,,,研究對(duì)象A,研究對(duì)象B,=,隨機(jī)、均衡原則,？,非處理因素,隨機(jī)原則,是指采用隨機(jī)的方式，使每個(gè)受試對(duì)象均有同等的機(jī)會(huì)被抽取或分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。,隨機(jī)抽樣隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī),20,隨機(jī)分組的作用,1、避免主觀因素的參與2、控制系統(tǒng)的誤差3、對(duì)于實(shí)驗(yàn)中意想不到的因素起平衡作用4、隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)推斷的基礎(chǔ),,21

10、,隨機(jī)分組的原則,醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。醫(yī)生和患者都不能從一個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)患者將分配到哪一組。每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。,隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無效,23,常用的隨機(jī)分組方法,簡(jiǎn)單隨機(jī)法（完

11、全隨機(jī)法）區(qū)組隨機(jī)法分層隨機(jī)法動(dòng)態(tài)最小隨機(jī)法,24,簡(jiǎn)單隨機(jī)法,又稱完全隨機(jī)，是不考慮其他因素情況的最基本的一種隨機(jī)方法。通過隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)軟件生成等方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，然后根據(jù)隨機(jī)數(shù)的奇偶、秩次大小等，決定分組組別。,25,排序法步驟：編號(hào)、取隨機(jī)數(shù)、排序、分組,26,區(qū)組隨機(jī)法,區(qū)組：將受試對(duì)象進(jìn)行劃分，由若干特征相似的對(duì)象組成，如同一段時(shí)間入院的患者，體重相近的患者。區(qū)組隨機(jī)：每個(gè)區(qū)組內(nèi)的受試對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分組。區(qū)

12、組的長(zhǎng)度：一個(gè)區(qū)組中的對(duì)象數(shù)目，一般是組數(shù)的倍數(shù)。區(qū)組大小可變：過小---容易預(yù)測(cè)；過大---中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂。,27,區(qū)組隨機(jī)法的優(yōu)缺點(diǎn)：,優(yōu)點(diǎn)：保證組間的病例數(shù)相等 ，而且條件相似，縮小了組間差別，實(shí)驗(yàn)效率提高了。,缺點(diǎn)：①每個(gè)區(qū)組內(nèi)的人數(shù)不宜過多； ②如果隨機(jī)方法實(shí)施不當(dāng)，則前幾個(gè)病例分配后，最后一個(gè)病人的分配方法可被泄漏。,28,以三種處理為例：對(duì)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的隨機(jī)數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對(duì)應(yīng)ABC組,29,分層隨機(jī)法

13、,分層：將總體按某種特征劃分為若干個(gè)組別、類型或區(qū)域等次級(jí)。分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較大的因素在各組分布盡可能相同（均衡）。基本思想：對(duì)各層分別制作隨機(jī)分配表一般用于各層樣本量比較大分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等。,30,分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難。分層隨機(jī)化方法：各層分別隨機(jī)，可用簡(jiǎn)單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī) 。分層隨機(jī)化安排：病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安

14、排。,分層隨機(jī)法,一段分層區(qū)組隨機(jī)的SAS代碼,一段分層區(qū)組隨機(jī)的SPSS代碼,input program.Loop #i=0 to 71.Compute x=rnd(#i/8+0.5).end case.End loop.End file. End input program.execute.compute ii=uniform(1).rank variables=II by x.execute.

15、Recode rii (1=1) (2=1) (3=1) (4=1) (5=2) (6=2) (7=2) (8=2) into group. Execute.,33,隨機(jī)分配方案的隱藏,有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗(yàn)，常?？浯笾委熜Ч?0%~41% 。在開放性研究中，應(yīng)先簽署知情同意、確定參加研究后，再獲知分組方案。,中醫(yī)臨床研究的隨機(jī)分組策略,隨機(jī)化是保證試驗(yàn)組和對(duì)照組之間非處理因素均衡一致的主要手段。中

16、醫(yī)臨床研究往往會(huì)出現(xiàn)同一疾病多種證型的情況，給隨機(jī)化分組帶來一定的復(fù)雜性。在多證型中醫(yī)臨床研究中，需要考慮病人入組時(shí)先分型還是先分組的問題，根據(jù)研究目的和處理因素情況的不同，可有2種隨機(jī)化的策略：先分型后分組、先分組后分型。,先分型后分組,其實(shí)質(zhì)是同時(shí)開展了K個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，需要的樣本量相對(duì)較大。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布大致均衡，每一分型都能觀察到足夠多的病例。②各分型的處理因素（治療措施）差別較大，一般不能用一套統(tǒng)一

17、的診療方案加以概括。,先分組后分型,其實(shí)質(zhì)是僅僅進(jìn)行了1個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分型的處理只是疊加了一個(gè)證型分布調(diào)查。這種方法的主要適用條件是：①各分型的分布不均衡，有些證型不能觀察到足夠多的病例。②各型的處理因素（治療措施）差別不大，一般能用一套統(tǒng)一的診療方案加以概括。,均衡原則,均衡指試驗(yàn)組與對(duì)照組(或相互比較的組)之間非處理因素的相同或相近。均衡的意義在于使非處理因素在組間達(dá)到均衡性或可比性，提高結(jié)論的真實(shí)性。臨床研究的主要非處理因素

18、為：年齡、性別、病情、病程、疾病分期、體重、疾病史、家族史、經(jīng)濟(jì)條件、初始病情等；隨機(jī)原則可以部分解決均衡問題，在小樣本情況下還需結(jié)合配對(duì)、分層、區(qū)組等措施來實(shí)現(xiàn)。在貫徹均衡原則的時(shí)候，除了做好隨機(jī)以外，很重要的一點(diǎn)是對(duì)基線資料的收集與評(píng)價(jià)。,基線,基線是指研究對(duì)象在接受處理措施之前的基本情況，包括各組的人口學(xué)資料和臨床特征指標(biāo)?；€資料包括病人一般資料、病史詢問、體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。按照研究性質(zhì)與病種的不同要求，所測(cè)定的基線

19、資料數(shù)據(jù)不僅限于具體數(shù)值，也可按不同因素分類后的等級(jí)：如病情的輕、中、重，或按經(jīng)濟(jì)收入分成的經(jīng)濟(jì)等級(jí)，或是否暴露于非研究因素的危險(xiǎn)因素等級(jí)等。,基線均衡性,基線資料的均衡性原則是指除了處理因素不同外，其他對(duì)觀察結(jié)果有影響的因素應(yīng)盡量一致。組間基線資料的均衡性目的是保證反應(yīng)變量觀察結(jié)果的組間可比性，以便在相似的基線條件下考察處理因素對(duì)觀察結(jié)果的真實(shí)影響。,基線均衡性的保證措施,（1）制定研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)（2）制定統(tǒng)一的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（3）

20、制定統(tǒng)一的基線測(cè)量與開始試驗(yàn)的時(shí)間間隔（4）防止向均數(shù)回歸現(xiàn)象的影響（5）將重要的影響預(yù)后的因素進(jìn)行配對(duì)、配伍、分層隨機(jī)等處理,基線資料在統(tǒng)計(jì)學(xué)處理中的作用,（1）基線資料的比較基線資料的組間比較，主要根據(jù)資料的數(shù)據(jù)類型和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)類型（如配對(duì)、配伍、獨(dú)立），采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法。計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料如服從正態(tài)分布，采用t 檢驗(yàn)和方差分析（方差齊或者轉(zhuǎn)換后方差齊），如不服從正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)；有序等級(jí)資料的組

21、間比較采用秩和檢驗(yàn)。（2）協(xié)方差分析對(duì)于效應(yīng)指標(biāo)為計(jì)量資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用協(xié)方差分析。（3）多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）對(duì)于效應(yīng)指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料的研究，如果有重要的基線資料不均衡需要調(diào)整，可采用多維分類資料的卡方檢驗(yàn)（CMH）。,有條件收集效應(yīng)指標(biāo)的基線時(shí)，一定要收集。沒條件收集基線時(shí)（如獲取組織標(biāo)本），則要有其他的相關(guān)資料、作為基線均衡的判斷。若在規(guī)范嚴(yán)格的設(shè)計(jì)下，仍出現(xiàn)基線不均衡，則可

22、以進(jìn)行協(xié)方差分析，作為補(bǔ)救措施。,基線的臨床研究重要性：評(píng)價(jià)均衡性、實(shí)現(xiàn)均衡性、校正均衡性,重復(fù)原則,重復(fù)包括足夠的樣本含量和重復(fù)試驗(yàn)(或平行試驗(yàn))結(jié)果的可重現(xiàn)性兩個(gè)方面。重復(fù)的主要作用在于控制和估計(jì)實(shí)驗(yàn)(試驗(yàn))中的隨機(jī)誤差，使樣本的統(tǒng)計(jì)量更好地代表總體的參數(shù)。,軟件下載地址： http://www.ncss.com/pass.html,樣本量估算軟件,兩樣本均數(shù)比較,【例1】某醫(yī)院欲研究中藥治療某病的臨床療效，以血沉作為療效指標(biāo)，

23、臨床預(yù)試驗(yàn)該中藥可使病人血沉平均下降3.4 mm/h，標(biāo)準(zhǔn)差為1.2mm/h，西藥可使病人血沉平均下降4.8mm/h，標(biāo)準(zhǔn)差為2.5mm/h，為了進(jìn)一步觀察該中藥的療效，問：需要觀察多少病例數(shù)?,兩樣本率比較,【例2】某醫(yī)院用中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療兩種方法治療慢性氣管炎患者，經(jīng)初步觀察，用中醫(yī)治療組的近控率甲藥為 35 %，中西醫(yī)結(jié)合治療為 45 %?，F(xiàn)擬進(jìn)一步試驗(yàn),間每組需觀察多少例，才可能在 α= 0.05 的水準(zhǔn)上發(fā)現(xiàn)兩種療法近

24、控率有相差?,盲 法原則盲法指在臨床試驗(yàn)中研究者或受試者不知道試驗(yàn)對(duì)象分配所在組接受的是試驗(yàn)措施還是對(duì)照措施的試驗(yàn)方法。盲法的目的是克服可能來自研究者或受試對(duì)象的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚，但是在實(shí)施中通常存在一定程度的倫理問題，應(yīng)注意其可行性。,1.單盲是指受試對(duì)象處于盲態(tài)。在實(shí)施一個(gè)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于受試對(duì)象的分組或所施加的研究因素(如選用藥物)，只有研究者知道，而受試對(duì)象不知道，這樣可以避免來自受試者主觀因素所致的偏倚。,2.雙盲指研

25、究者和受試對(duì)象均處于盲態(tài)，目的在于減小來自兩者主觀因素所致的偏倚。,3.雙盲雙模擬是在臨床試驗(yàn)中，當(dāng)兩種處理(如藥物的劑型、給藥方法等)不能做到相同時(shí)，使試驗(yàn)保持雙盲的一種技術(shù)。試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，試驗(yàn)藥的安慰劑與試驗(yàn)藥外觀相同，對(duì)照藥的安慰劑與對(duì)照藥外觀相同。試驗(yàn)組的受試者服用試驗(yàn)藥加對(duì)照組的安慰劑；對(duì)照組的受試者則服用對(duì)照藥加試驗(yàn)藥的安慰劑。各藥和其安慰劑服用方法相同。因此從整個(gè)用藥情況來看，每個(gè)受試者所服用的藥物

26、、每日次數(shù)、每次片數(shù)在外觀上或形式上都是一樣的，這就保證了雙盲法的實(shí)施。,雙盲法和雙盲雙模擬技術(shù)示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬技巧,A藥,B藥,,,,,A藥試驗(yàn)藥 1,B藥對(duì)照藥 2,A藥安慰劑3,B藥安慰劑4,,,服A藥組：,,,,,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 2＋3),,,,盲法實(shí)施,編制隨機(jī)分組表根據(jù)不同組別將藥物編號(hào)分成兩部分貼藥物標(biāo)簽混合,編制隨機(jī)分組表,根據(jù)不同組別將藥物

27、編號(hào)分成兩部分,貼藥物標(biāo)簽（A）,貼藥物標(biāo)簽（B）,將A、B組的兩種藥分別放置于不同房間。將A組的藥分別貼上A組的藥物編號(hào)，將B組的藥分別貼上B組的藥物編號(hào)。完成后，將兩個(gè)不同的房間的藥物混合起來，就形成了具有連續(xù)編號(hào)的藥物系列。,第一次揭盲,第二次揭盲,緊急破盲,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三要素的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的其它類型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素

28、,研究對(duì)象處理因素效應(yīng)指標(biāo),研究對(duì)象,處理因素,效應(yīng)指標(biāo),,,解釋專業(yè)問題,,作為研究對(duì)象必須滿足以下條件：①對(duì)處理因素敏感。②對(duì)處理因素有比較穩(wěn)定的反應(yīng)性。③可行性等。,受試對(duì)象的選擇應(yīng)有一定的標(biāo)準(zhǔn)：受試對(duì)象為患者時(shí)，應(yīng)包括診斷標(biāo)準(zhǔn)(西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn))、納人與排除的標(biāo)準(zhǔn)；,1.研究對(duì)象的設(shè)計(jì),研究對(duì)象的三大標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)：是指能夠正確診斷一個(gè)疾病或證候的現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，是研究對(duì)象納入的基本前提

29、，又是保證研究質(zhì)量與真實(shí)性的基礎(chǔ)。分為西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：是指研究者根據(jù)研究目的制定符合其臨床研究的對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：是指不應(yīng)該被納入研究的受試者條件。其目的在于排除對(duì)治療方案（干預(yù)措施）的療效和安全性評(píng)估等研究結(jié)論有影響的因素。三大標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證研究對(duì)象具有同質(zhì)性。,2.處理因素（干預(yù)措施）的設(shè)計(jì)亦稱實(shí)驗(yàn)因素或研究因素，是根據(jù)不同的研究目的欲施加給受試對(duì)象的某種或某些因素，是研究者

30、希望通過研究能夠科學(xué)地考察其作用大小的因素。處理因素的強(qiáng)度稱為水平，如以藥物、毒物作為處理因素，劑量、濃度、作用時(shí)間等就是水平。在臨床研究的全過程中，要抓住主要處理因素，區(qū)分處理與非處理因素。,處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化。處理因素要始終保持不變，按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是藥物，那么藥物的成分、劑型、含量、出廠批號(hào)、給藥時(shí)間、給藥途徑等必須保持不變，按一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。如果實(shí)驗(yàn)的處理因素是手術(shù)，那么就不能開始時(shí)不熟練，而應(yīng)該

31、在實(shí)驗(yàn)之前使熟練程度穩(wěn)定一致。,3. 效應(yīng)指標(biāo)的設(shè)計(jì)是處理因素作用于受試對(duì)象所引起的反應(yīng)強(qiáng)弱，它通過具體的效應(yīng)指標(biāo)來表達(dá)。效應(yīng)指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)研究目的，結(jié)合專業(yè)知識(shí)，在儀器和試劑允許的條件下，選擇對(duì)說明實(shí)驗(yàn)結(jié)論最有意義的客觀指標(biāo)。,效應(yīng)指標(biāo)選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn):①關(guān)聯(lián)性：效應(yīng)指標(biāo)與研究目的有本質(zhì)聯(lián)系。②客觀性：盡量選用客觀性強(qiáng)的指標(biāo)。③靈敏性：盡量選用靈敏度高的指標(biāo)。④精確性：包括準(zhǔn)確度與精密度。,研究效應(yīng)指標(biāo)的分類,主要指標(biāo)和

32、次要指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo)安全性指標(biāo)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)軟指標(biāo),主要指標(biāo)和次要指標(biāo),主要指標(biāo)是能夠?yàn)榕R床研究目的提供可信證據(jù)的指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究如果能夠用結(jié)局指標(biāo)作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的論證強(qiáng)度。主要指標(biāo)是樣本量估算的依據(jù)。次要指標(biāo)是指與研究主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與研究次要目的有關(guān)的指標(biāo)。,結(jié)局指標(biāo)和替代指標(biāo),結(jié)局指標(biāo)是指對(duì)病人影響最大

33、、最直接、病人最關(guān)心、最想避免的臨床事件，包括疾病終點(diǎn)（如死亡、殘疾、功能喪失）和某些重要的臨床事件（如糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變引起失明等）。結(jié)局的測(cè)量指標(biāo)往往可以用率來表示，如病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率和生存率等。替代指標(biāo)是指一種能夠代替重要的臨床結(jié)局的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)、臨床癥狀或體征，經(jīng)過干預(yù)可使其變化。在結(jié)局指標(biāo)不可行（如需要很長(zhǎng)時(shí)間）的情況下，就需要采用替代指標(biāo)來評(píng)估干預(yù)措施的效果。一個(gè)合格的替代指標(biāo)必須滿足兩個(gè)條件：①可

34、以完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)；②該指標(biāo)與真正的結(jié)局指標(biāo)有因果關(guān)系，可以預(yù)測(cè)疾病結(jié)局。,安全性指標(biāo),往往容易忽視安全性指標(biāo)的觀察與報(bào)告。安全性指標(biāo)包括：研究過程中出現(xiàn)的不良事件、與安全性相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和理化檢查、與預(yù)期不良反應(yīng)相關(guān)的檢測(cè)指標(biāo)。,衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo),衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是建立在肯定診療方案或方法有效性和安全性的基礎(chǔ)上的。如果療效不好，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)再好也沒有臨床意義。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)包括最小成本分析（CMA）

35、、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在臨床研究中應(yīng)用最多。成本效果分析是評(píng)價(jià)臨床治療方案或方法經(jīng)濟(jì)效果的一種方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果為某種治療措施產(chǎn)生的具體結(jié)果，如避免發(fā)病、傷殘或死亡的具體數(shù)字，也可以是中間結(jié)果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。,軟指標(biāo),軟指標(biāo)是指基于患者主觀感覺的指標(biāo)，如焦慮、疲乏、食欲不振、記憶減退等難以量化，而需由經(jīng)過系統(tǒng)訓(xùn)練的醫(yī)護(hù)人員根據(jù)

36、一定的法則，運(yùn)用一定的方法和技術(shù)所構(gòu)建的特定工具，諸如問卷、量表等進(jìn)行測(cè)量，并根據(jù)測(cè)量結(jié)果推測(cè)患者或被訪者的健康相關(guān)狀況。軟指標(biāo)的測(cè)量方法主要有觀察法、訪談法、量表法和問卷法。觀察法和訪談法屬于定性研究范疇。量表法在中醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用廣泛，中醫(yī)計(jì)量診斷、中醫(yī)證候規(guī)范化研究都使用量表進(jìn)行中醫(yī)軟指標(biāo)的測(cè)量。,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三要素的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的

37、其它類型,RCT均為前瞻性研究，存在失訪是必然的。不同的失訪率對(duì)研究結(jié)果的影響不同，目前被廣泛應(yīng)用的估計(jì)失訪影響大小的方法是治療意愿性分析。全分析集（FAS）符合方案集（PPS）安全分析集（SAS）,1、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集,全分析集( full analysis set ，F(xiàn)AS )是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集，該數(shù)據(jù)集由所有隨機(jī)化的受試者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。意向性分析原則是指將所有隨機(jī)化的受試病

38、人作為所分到處理組的病人進(jìn)行隨訪、評(píng)價(jià)和分析，而不管其是否依從計(jì)劃的治療過程。這種保持初始隨機(jī)化的做法對(duì)于防止偏性是有益的，并且它為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)提供了可靠的基礎(chǔ)。但是，實(shí)際操作中往往難以達(dá)到，所以常采用全分析集進(jìn)行分析。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。,符合方案集（per protocol set，PPS)亦稱為“合格病例”或“可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)

39、方案具有較好的依從性(例如，至少接受 2/3 以上療程的治療，用藥量為規(guī)定的 80%~120%，主要觀察指標(biāo)不缺失，基本沒有違背試驗(yàn)方案等)。不同臨床試驗(yàn)中，依從性的要求不同。,安全性評(píng)價(jià)集(safety set，SS )是指所有受試者隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者集，用于安全性評(píng)價(jià)。在很多的臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)AS是保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用 PPS可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。權(quán)衡兩

40、者利弊，同時(shí)用FAS和PPS進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析為宜。,2、缺失值的處理方法,（1）基于完整觀測(cè)的方法①完整案例分析（Complete Case Analysis） 指把那些有缺失值的受試者全部排除，只分析有完整數(shù)據(jù)的受試者。完整案例分析的缺點(diǎn)：它是對(duì)意向性治療（Intention-To-Treat, ITT）原則的違背，并由此可能造成偏倚，它可能造成很大的信息丟失。受試者只是因?yàn)楹苌俚娜笔е当阋懦诜治鲋?，必然?huì)損失這些受試者可獲得的

41、其他數(shù)據(jù)信息。會(huì)造成納入分析的樣本量大大減少，從而降低了統(tǒng)計(jì)把握度。②有效案例分析（Available Case Analysis） 即根據(jù)觀察到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，只是刪掉那些需要統(tǒng)計(jì)分析的變量缺失的受試者。因此其分析的樣本量會(huì)隨著不同的變量而變化。,（2）填補(bǔ)法指對(duì)缺失值用受試者某個(gè)可能出現(xiàn)的特定假設(shè)值來填補(bǔ)代替，主要分為單一填補(bǔ)和多重填補(bǔ)兩大類。單一填補(bǔ)（single imputation）是給每一個(gè)缺失值構(gòu)造一個(gè)替代值，再對(duì)填

42、補(bǔ)后的完整數(shù)據(jù)集用相應(yīng)分析方法分析。其目的是為了盡量利用所有最初被調(diào)查的對(duì)象進(jìn)行分析，減少樣本量的丟失。單一填補(bǔ)由于填補(bǔ)的數(shù)據(jù)是唯一的，沒有體現(xiàn)出缺失數(shù)據(jù)的不確定性，因而往往會(huì)造成一定的偏差。,①均值填補(bǔ)法 即用同一個(gè)變量的其他受試者的均值來填補(bǔ)缺失值。采用這種方法，保持了各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有受試者的總體均數(shù)，但是在重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的臨床研究中，它沒有考慮到受試者的缺失值與其他時(shí)間點(diǎn)測(cè)量之間的關(guān)系，也就是稀釋了各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量之間的聯(lián)系。在隨機(jī)

43、對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于基線指標(biāo)，原則上不允許缺失，否則剔除全分析集（FAS）人群；對(duì)于治療后指標(biāo)，在分析FAS時(shí)，對(duì)主要療效指標(biāo)的缺失通常采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)、基線觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)以及最差觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)等方法進(jìn)行填補(bǔ)。,② 末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（Last observation carried forward, LOCF），即采用缺失值之前最近一次的觀察數(shù)據(jù)來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。這種方法簡(jiǎn)單、容易理解、易于操作，但是它的應(yīng)用是建立在兩個(gè)假設(shè)基礎(chǔ)上的：所有缺失的數(shù)據(jù)都是

44、完全隨機(jī)缺失（MCAR）的；病人最后一次觀察值到試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的終點(diǎn)值是保持不變的。這兩個(gè)假設(shè)在臨床試驗(yàn)實(shí)際中是很難達(dá)到的，由此帶來的后果是偏倚。LOCF是一種權(quán)宜之計(jì)。,③ 基線觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（Baseline observation carried forward, BOCF），即用基線水平值來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。常見于一些慢性疼痛試驗(yàn)中，若病人退出試驗(yàn)，則可以假設(shè)他的疼痛會(huì)恢復(fù)到基線的水平，因此就用基線值來替代缺失值。BOCF是一種比較保守的分析

45、方法。④ 最差觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（Worst observation carried forward, WOCF），即用最差的觀察值來結(jié)轉(zhuǎn)缺失值。WOCF相對(duì)于BOCF更為保守，做法比較極端，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的估計(jì)一般都會(huì)產(chǎn)生偏倚。,3、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容,1.研究人群情況：包括研究人群在各中心的分布、入組、脫落，各分析集的人數(shù)情況等。2.人口學(xué)及基線資料的可比性分析：計(jì)數(shù)資料的描述采用（n，%），組間比較采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料的描述采用均數(shù)&#

46、177;標(biāo)準(zhǔn)差，組間比較符合正態(tài)分布時(shí)采用t檢驗(yàn)或方差分析，不符合正態(tài)分布時(shí)采用秩和檢驗(yàn)。3.有效性評(píng)價(jià)：主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、替代指標(biāo)、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)等分析。4.安全性評(píng)價(jià)：不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查異常等分析。5.協(xié)變量分析：理論上隨機(jī)化能保證所有協(xié)變量在治療組與對(duì)照組之間的平衡，但在實(shí)際試驗(yàn)中僅用隨機(jī)化很難保證有些協(xié)變量的平衡，如有時(shí)會(huì)出現(xiàn)個(gè)別基線指標(biāo)的不均衡、研究中心間的不均衡等。,4、資料的統(tǒng)計(jì)分析方法,計(jì)數(shù)

47、指標(biāo)的比較分析中，主要的指標(biāo)包括治愈率、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率、病殘率等。組間比較：卡方檢驗(yàn)等級(jí)指標(biāo)：秩和檢驗(yàn)考慮多種因素對(duì)結(jié)果的影響：Logistic 回歸分析、CMH法,定量指標(biāo)的比較分析中，主要指標(biāo)為均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)、四分位間距等兩組間的比較：t檢驗(yàn)多組間的比較：方差分析,88,如果不滿足t檢驗(yàn)和方差分析的條件：秩和檢驗(yàn)當(dāng)考慮某一治療性措施與結(jié)果的關(guān)系時(shí)：可以做相關(guān)性分析多因素分析的方法：

48、如多元線性回歸，獲得研究因素及其他因素對(duì)結(jié)果的貢獻(xiàn),例：研究人群情況,例：研究人群情況,,例：研究人群情況,例：研究人群情況,例：人口學(xué)及基線資料的可比性分析,例：人口學(xué)及基線資料的可比性分析,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本概念隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三要素的設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的其它類型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的其它類型,歷史性對(duì)照試驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)成組序貫試驗(yàn)前后對(duì)照N of 1 設(shè)計(jì)單

49、組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì),歷史性對(duì)照試驗(yàn),歷史性對(duì)照試驗(yàn)是將現(xiàn)在患某病的患者作為試驗(yàn)組，對(duì)之采用新的干預(yù)措施。對(duì)照組不是在同時(shí)期確立的，而是將過去某一時(shí)期患同種病的病例作為對(duì)照組，這些患者患病時(shí)接受過傳統(tǒng)療法或某種干預(yù)措施，然后比較兩組的結(jié)果以判斷新的干預(yù)措施的療效。,97,,,98,歷史性對(duì)照試驗(yàn)的條件和資料來源1.以文獻(xiàn)資料作對(duì)照2.以不同時(shí)期與試驗(yàn)組疾病診斷相同的患者作為對(duì)照歷史性對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)、缺

50、點(diǎn) 1．優(yōu)點(diǎn) 提高患者依從性；節(jié)省研究經(jīng)費(fèi)和時(shí)間 2．缺點(diǎn) 方案實(shí)施過程中存在較大的偏倚影響,99,,,,,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NRCT）,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是指未按隨機(jī)化原則將研究對(duì)象分組，而是由臨床醫(yī)師確定研究對(duì)象的分組或按不同地點(diǎn)加以分組，一組作為試驗(yàn)組，另一組作為對(duì)照組。經(jīng)過一段時(shí)間觀察后比較兩組的療效。,101,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與不足 1．優(yōu)點(diǎn) 臨床醫(yī)師和患者均容易接受，研究工作容易進(jìn)行。 2．缺點(diǎn)

51、 兩組基本的臨床特點(diǎn)和主要預(yù)后因素可能分布不均衡，缺乏嚴(yán)格的可比性，使兩組的結(jié)果產(chǎn)生偏差,102,成組序貫試驗(yàn),group sequential design相對(duì)于固定樣本的試驗(yàn)而言，成組序貫設(shè)計(jì)是每一批受試對(duì)象試驗(yàn)后，及時(shí)對(duì)主要指標(biāo)(包括有效性和安全性)進(jìn)行分析，一旦可以作出結(jié)論(無論是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義還是無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)即停止試驗(yàn)。因此既可避免盲目加大樣本而造成浪費(fèi)，又不致于因樣本過小而得不到應(yīng)有的結(jié)論。,103,一般試驗(yàn)的基本思想,N

52、個(gè)患者接受治療,104,成組序貫試驗(yàn)的基本思想,n個(gè)患者,n個(gè)患者,n個(gè)患者,,105,成組序貫試驗(yàn)注意事項(xiàng),成組序貫設(shè)計(jì)是期中分析的擴(kuò)展，常用于大型的觀察期較長(zhǎng)的，或事先不能確定樣本含量的臨床試驗(yàn)。成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。每一批受試對(duì)象中試驗(yàn)組與對(duì)照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的信息損耗。由于多次重復(fù)運(yùn)用假設(shè)檢驗(yàn)，故需要對(duì)每次檢驗(yàn)的(名義)水準(zhǔn) ?? 進(jìn)行調(diào)整，以控

53、制總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為?=0.05。,106,序貫試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與不足 1.優(yōu)點(diǎn) 省時(shí)、 省力、 省樣本 2.缺點(diǎn) 僅適用于單指標(biāo)的試驗(yàn),107,前后對(duì)照試驗(yàn),前后對(duì)照試驗(yàn)（before-after Trials，BAT）是RCT的一種特殊類型。它是將同一受試對(duì)象在應(yīng)用處理措施或者對(duì)照措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比研究。試驗(yàn)過程分為試驗(yàn)前、后相等的兩個(gè)階段。第一階段使

54、用對(duì)照措施，第二階段應(yīng)用試驗(yàn)性措施。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將前后兩階段的觀察效果進(jìn)行比較。,108,前后對(duì)照研究的設(shè)計(jì)模式,109,前后對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用及注意問題多用于慢性疾病、病程較長(zhǎng)或是慢性復(fù)發(fā)性疾病的研究；必須有至少兩種的處理措施；實(shí)驗(yàn)前后兩個(gè)階段觀察期或用藥期必須相等；洗脫期要有明確的規(guī)定。,110,前后對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)、缺點(diǎn)1.優(yōu)點(diǎn) 消除個(gè)體差異的影響 所需樣本量小，統(tǒng)計(jì)效率高 2.缺點(diǎn) 如前后兩階段相

55、隔太久，影響可比性。研究病種范圍受限。,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(N of 1 RCTs),單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是指應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原理，以單個(gè)病例自身作為對(duì)照，評(píng)價(jià)多種藥物的有效性及安全性，以篩選出最適宜的藥物。,112,113,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)模式,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)用條件： 非自限性疾病，病情較穩(wěn)定且需較長(zhǎng)時(shí)間服藥的慢性疾病，也適用于一些少見病、特殊病的治療試驗(yàn)。,114,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)1．優(yōu)點(diǎn) 結(jié)果

56、有直接價(jià)值；短時(shí)間內(nèi)從多種干預(yù)中選出最有效的方案；患者依從性高；可作為新藥開發(fā)的前期試驗(yàn)。2．缺點(diǎn) 基線不可比；外推性受限制。,115,單病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的注意問題其隨機(jī)分組的對(duì)象是藥物或干預(yù)措施，而不是患者。雙盲是不可缺少的環(huán)節(jié)。洗脫期的確定應(yīng)合適。試驗(yàn)所用藥物應(yīng)有起效快、停藥后藥效消失快的特點(diǎn)。注意結(jié)論的外推性。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法，是類實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一種，系指在事先指定某種結(jié)局指標(biāo)臨床目標(biāo)值的前提下，通

57、過無同期對(duì)照的單組臨床試驗(yàn)考察相應(yīng)指標(biāo)結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，以此來推斷某種干預(yù)措施的有效性和安全性的一類方法。該方法在某些醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用已得到美國(guó)FDA的認(rèn)可，并將其作為隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)不適合時(shí)的替代方法之一。臨床研究的某些領(lǐng)域，因?qū)嵤╇S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的困難，也可以嘗試采用單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的基本原理,單組試驗(yàn)是類實(shí)驗(yàn)研究的一種，是缺少實(shí)驗(yàn)研究某項(xiàng)特征（如隨機(jī)、對(duì)照）時(shí)的一類設(shè)計(jì)，由RCT演變而來。由

58、于在研究設(shè)計(jì)中缺少平行對(duì)照組，因此很難對(duì)試驗(yàn)效應(yīng)做出正確的、無偏的評(píng)價(jià)。為了彌補(bǔ)單組試驗(yàn)缺少對(duì)照這一重大設(shè)計(jì)缺陷，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中引入目標(biāo)值這一具有總體特征的參數(shù)作為對(duì)照，以增加試驗(yàn)效應(yīng)評(píng)價(jià)的可靠性。所謂目標(biāo)值法，就是根據(jù)前期研究或行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的診治某類疾病所能獲得的最好效應(yīng)指標(biāo)值，制定本次研究的試驗(yàn)效應(yīng)所預(yù)期取得的效應(yīng)指標(biāo)值大小，作為本次研究在不設(shè)立對(duì)照組情況下，試驗(yàn)組所至少應(yīng)取得的試驗(yàn)效應(yīng)的目標(biāo)。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的步驟,（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)

59、確定。根據(jù)專業(yè)知識(shí)確定本研究方案的有效性和（或）安全性指標(biāo)，這些指標(biāo)可充分反映其有效性和安全性。（2）目標(biāo)值確定。根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定這些指標(biāo)的目標(biāo)值。（3）樣本量估算。根據(jù)目標(biāo)值確定該臨床試驗(yàn)所需受試者人數(shù)。（4）療效觀察。將所有受試者均接受該診療方案，觀察其有效性和安全性指標(biāo)。（5）最后，估計(jì)出點(diǎn)估計(jì)值及95%可信區(qū)間，然后與目標(biāo)值進(jìn)行比較，得出結(jié)論。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。①療效評(píng)

60、價(jià)指標(biāo)的選擇。中醫(yī)臨床研究療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇必須滿足代表性、客觀性和可參考性3個(gè)特征。代表性是指評(píng)價(jià)指標(biāo)最能代表該干預(yù)措施干預(yù)效果的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，為業(yè)界公認(rèn)的指標(biāo)?？陀^性是指評(píng)價(jià)指標(biāo)不能是中醫(yī)量表一類的主觀指標(biāo)，必須是實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、死亡終點(diǎn)指標(biāo)等，不受主觀因素干擾的評(píng)價(jià)指標(biāo)?？蓞⒖夹允侵冈撛u(píng)價(jià)指標(biāo)已經(jīng)被作為同類研究的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，有可供參考的文獻(xiàn)。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其目標(biāo)值、靶值的設(shè)定。②

61、目標(biāo)值的設(shè)定：美國(guó)FDA對(duì)目標(biāo)值的定義為：“從大量歷史數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)中得到的一系列可被廣泛認(rèn)可的性能標(biāo)準(zhǔn)”。單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值的確定需要通過多個(gè)在同一條件下的研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的整體情況來確定，一般需要循證醫(yī)學(xué)的Mata分析來支持。如果沒有已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持，則需要在研究設(shè)計(jì)前期做一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，將系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果作為目標(biāo)值的依據(jù)。目標(biāo)值可以理解為目前行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的診治該類疾病的療效水平。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（1）評(píng)價(jià)指標(biāo)及其目標(biāo)值、

62、靶值的設(shè)定③靶值的確定。單組試驗(yàn)的靶值是指所要研究的干預(yù)措施療效評(píng)價(jià)指標(biāo)預(yù)計(jì)可以達(dá)到的水平，是體現(xiàn)所要研究的干預(yù)措施優(yōu)于目前行業(yè)內(nèi)公認(rèn)療效水平的優(yōu)效性。靶值要求優(yōu)于目標(biāo)值，靶值確定的關(guān)鍵在于確定臨床優(yōu)效界值。具有臨床意義的優(yōu)效界值，即本次研究的療效水平要比目標(biāo)值高多少才被認(rèn)為具有臨床意義，需要由專業(yè)內(nèi)的專家集體決定。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（2）病例標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定病例標(biāo)準(zhǔn)包括納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)必須與確定

63、目標(biāo)值時(shí)所參考的原始研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)一致，否則不同標(biāo)準(zhǔn)下的研究不具有可比性。,單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（3）統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果表達(dá)采用點(diǎn)估計(jì)與區(qū)間估計(jì)相結(jié)合的方式，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論包括兩個(gè)部分：一是療效評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于目標(biāo)值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）或者療效評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于靶值（P<0.05），而不能是療效評(píng)價(jià)指標(biāo)劣于靶值（P<0.05）。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論的兩個(gè)部分同時(shí)滿足，才可被認(rèn)為是具有臨床價(jià)值。,單

64、組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法的注意事項(xiàng),（4）研究結(jié)果的解釋由于單組試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)值法不是嚴(yán)格的RCT，在方法學(xué)上屬于類實(shí)驗(yàn)范疇，所以研究的證據(jù)級(jí)別要低一些，其外推性受到一定的限制，研究結(jié)果的解釋必須限定在一定的范圍內(nèi)。這個(gè)限定范圍主要是指嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)范圍以內(nèi)。,整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),是對(duì)人群水平的干預(yù)措施、效應(yīng)估計(jì)偏倚及對(duì)照組的污染等問題的一個(gè)解決辦法。例如同一家庭醫(yī)生的所有患者或是同一班級(jí)的學(xué)生被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M進(jìn)行干預(yù)。

65、,是指每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理(試驗(yàn)藥或?qū)φ账?。這是一種將自身對(duì)照和成組設(shè)計(jì)相結(jié)合的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，可以控制個(gè)體間的差異，同時(shí)減少受試者人數(shù)。,交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn),127,時(shí)間方向,,,,,,,,組1,組2,洗脫期,試驗(yàn)組,試驗(yàn)組,對(duì)照組,對(duì)照組,交叉對(duì)照示意圖,準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理A (was

66、h out) 處理B準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) (wash out) 處理A 處理B,2×2交叉設(shè)計(jì)示意,129,交叉設(shè)計(jì)流程圖,130,篩選研究對(duì)象,剔除不合格者,合格的研究對(duì)象,隨機(jī)分組,第一階段,第二階段,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(1),2序列，2階段 (

67、two-sequence, two-period) 第一階段 第二階段 序列1 R T序列2 T R,131,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(2),2序列，3階段 (the two-sequence dual design) 第一階段 第二階段 第三階

68、段序列1 R T T序列2 T R R,132,兩個(gè)處理的交叉試驗(yàn)(3),2序列，4階段(two-sequence, four-period) 一階段 二階段 三階段 四階段 序列1 R T T R序列2 T