結(jié)核藥物的肝損害

1、抗結(jié)核病藥antituberculosis drugs,,,現(xiàn)在普遍認為，結(jié)核病灶中存在4種不同狀態(tài)的菌群，A群為持續(xù)生長繁殖菌，B群為間斷繁殖菌，C群為酸性環(huán)境中半休眠狀態(tài)菌，D群為完全休眠菌。 一線抗結(jié)核藥物并非對所有代謝狀態(tài)的細菌有效，例如鏈霉素對C群菌完全無效，只有吡嗪酰胺對此菌群作用最強。B、C群結(jié)核菌可保持在體內(nèi)很長時間，化療藥物應(yīng)使用足夠的療程才能殺滅。,,,國家基本藥物文本規(guī)定抗結(jié)核藥物（含復(fù)合劑）共11種。

2、 包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸鈉、乙胺丁醇、利福噴汀、鏈霉素、丙硫異煙胺以及異煙肼利福平吡嗪酰胺，異煙肼利福平和異煙肼對氨基水楊酸鈉復(fù)合制劑。,,,抗結(jié)核病藥分類,第一線抗結(jié)核藥： - 藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素。 - 特點：療效好，毒性低 - 應(yīng)用：能有效治療大部分結(jié)核病人。第二線抗結(jié)核藥： - 藥物：對氨水楊酸、乙硫異煙胺、卷曲霉素、利福定等。 - 特點：或療效較差、或毒性

3、較大 - 應(yīng)用：用于對一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生抗藥性或不能耐受的患者。,,異煙肼（INH，isoniazid，又稱雷米封 rimifon）,特點：高效、低毒、方便、價廉，僅對結(jié)核桿菌有效抗菌機制： 抑制結(jié)核桿菌DNA和細胞壁合成，并且抑制分枝菌酸的合成（分枝菌酸是結(jié)核桿菌細胞壁所特有的重要成分，其減少會使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡）體內(nèi)過程 - 口服、注射均易吸收； - 組織穿透力強，分布廣（對細胞內(nèi)外結(jié)

4、核桿菌均有效，可滲入干酪化組織及空洞中，在腦脊液、腹水、胸水中均有較高濃度） - 經(jīng)乙?；x失效：快代謝型/慢代謝型。,,常用劑量： 成人每日300mg（或每日4～8mg/kg），一次口服；小兒每日5-10mg/kg（每日不超過300mg）。臨床應(yīng)用 各種類型結(jié)核，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其它第一線藥合用。單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性（單用3個月后痰菌耐藥率可達70％），如與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用

5、，則能延緩耐藥性的發(fā)生，此藥能殺死細胞內(nèi)外生長代謝旺盛和幾乎靜止的結(jié)核菌，是一個全效殺菌劑。不良反應(yīng) - 本藥常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應(yīng)，加大劑量時偶見周圍神經(jīng)炎（與Vit B6缺乏有關(guān)）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒（興奮或抑制） - 肝損害血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高）：老人及慢代謝型者、嗜酒者多見。 - 其他：變態(tài)反應(yīng)、胃腸反應(yīng)。,,,利福平 (rifampicin，RFP),抗菌機制： 特異性地抑制細菌依賴于D

6、NA的RNA多聚酶，阻礙RNA合成 抗菌譜: 對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌可發(fā)揮殺菌作用?？菇Y(jié)核作用與異煙肼相近，而較鏈霉素強。廣譜（對G+、 G- 、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用）。體內(nèi)過程：口服吸收快而完全。分布廣，腦脊液可達有效濃度。穿透力強，能進入細胞，結(jié)核空洞在肝代謝，可誘導(dǎo)肝藥酶,,一般用量： 10～15mg/kg·日，清晨空腹一次口服，療程6～12個月。與異煙肼合用時，劑量宜偏小

7、，不超過10mg/kg·日。臨床應(yīng)用 主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病利福平對細胞內(nèi)、外代謝旺盛及偶爾繁殖的結(jié)核菌（A、B、C菌群）均有作用，常與異煙肼聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)胃腸道刺激癥狀；少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高。有肝病或與異煙冊合用時較易發(fā)生；個別人出現(xiàn)乏力、頭痛、頭暈、嗜睡、共濟失調(diào)、視力模糊.,,,乙胺丁醇（ethambutol）,特點：毒性小，耐藥性產(chǎn)生慢，安全性最好抗菌作用：

8、對繁殖期的結(jié)核桿菌作用較強、抑菌。應(yīng)用： 與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時，可延緩細菌對其他藥物產(chǎn)生耐藥性。對鏈霉素、 INH耐藥的結(jié)核桿菌仍有效。細胞內(nèi)/外均有抗菌作用。常用劑量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改為15mg/kg，療程6個月～1年。不良反應(yīng)： 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)－球后視神經(jīng)炎，一旦停藥多能恢復(fù)。治療期間應(yīng)定期查視野和視力。,,,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,在中性環(huán)境無活性,只在微酸性(pH值

9、5.0)環(huán)境可殺滅結(jié)核分枝桿菌。為半效殺菌劑?？诜杆傥?，分布于各組織與體液，經(jīng)肝代謝、尿排泄。劑量：每日1.5g，分3次口服，單用易產(chǎn)生耐藥性。偶見高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、胃腸不適及肝損害等不良反應(yīng)。用低劑量、短程療法，不良反應(yīng)明顯減少。,,,鏈霉素（streptomycin）,為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結(jié)核菌有殺菌作用，阻礙蛋白合成，能干擾結(jié)核菌的酶活性。對細胞內(nèi)的結(jié)核菌作用較少。劑量：成人每日肌肉注射1g（50歲以上

10、或腎功能減退者可用0.5～0.75g）。間歇療法為每周2次，每次肌注射1g.妊娠婦女慎用。為最早用于抗結(jié)核病的藥物，單用毒性較大且易產(chǎn)生耐藥性，但與其他藥物合用可減低用量從而使毒性反應(yīng)發(fā)生率降低，并且減低耐藥性的發(fā)生?，F(xiàn)仍作為一線藥應(yīng)用。,,,主要在聯(lián)合用藥中應(yīng)用（如四聯(lián)），治療各種嚴(yán)重的或危及生命的結(jié)核分枝桿菌感染，特別是結(jié)核性腦膜炎、粟粒性結(jié)核和重要器官的結(jié)核感染。 鏈霉素的主要不良反應(yīng)為第8對顱神經(jīng)損害，表現(xiàn)為眩暈、

11、耳鳴、耳聾、嚴(yán)重者應(yīng)及時停藥，腎功能嚴(yán)重減損者不宜使用。其他過敏反應(yīng)有皮疹、剝脫性皮炎、藥物熱等，過敏性休克較少見。其他氨基糖苷類抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等雖亦有抗結(jié)核作用，但效果均不及鏈霉素，不良反應(yīng)相仿。,,,對氨水楊酸（ PAS）,抗菌機制與磺胺類相似：其抗菌作用可能在結(jié)核菌葉酸的合成過程中與對氨苯甲酸（PABA）競爭，影響結(jié)核菌的代謝。僅有弱抑菌作用，無殺菌作用，只能抑制結(jié)核桿菌生長且抑菌能力低。單用價值不大；不易

12、產(chǎn)生耐藥性，主要與異煙肼或鏈霉素合并使用以延緩耐藥性的產(chǎn)生和增強療效。吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細胞內(nèi)；劑量為150～200mg/kg·日，每天總量不超過8g，分3～4次，飯后半小時服，療程一般為6個月。毒性小，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸反應(yīng)；腎損害；過敏；甲狀腺腫大。,,,抗結(jié)核病藥的用藥原則,早期用藥：盡早用藥，此時細菌生長繁殖旺盛，代謝活躍，對藥物敏感；病灶供血豐富，藥物也容易滲入發(fā)揮作用；同時患者身體抵

13、抗力也強，及早用藥病變易控制，有利于治愈。聯(lián)合用藥：一般使用2-4種藥，主要是為了增強抗菌效果、延緩細菌耐藥、減少不良反應(yīng)、交叉消滅耐藥菌株堅持全療程規(guī)律用藥：也就是適量、規(guī)律、全程用藥。用藥量大非但造成浪費，且易產(chǎn)生毒副反應(yīng)；用藥量不足，達不到抑菌、殺菌濃度，療效不好，還容易產(chǎn)生耐藥性。肺結(jié)核用藥分兩個時期，一是開始，選用強有力的藥物無間斷治療，使癥狀盡快消失，痰菌轉(zhuǎn)陰，病情明顯好轉(zhuǎn)，此期需3-6個月，也叫強化階段。二是根治，根據(jù)

14、病情聯(lián)合或單用一種藥作徹底治療，以鞏固療效，防止復(fù)發(fā)，此期約需6-18個月，也叫鞏固治療階段。,化療方案,,短期療法 (6—9個月) - 利福平和異煙肼聯(lián)合（R+H），用于單純性結(jié)核的初治。 - 病情嚴(yán)重應(yīng)采用三聯(lián)甚至四聯(lián)。（R+H+S+E）。長程療法或間歇療法 - 傳統(tǒng)的治療方案（S+H+PAS），18-24個月。 - 急性期每日用藥，鞏固期間歇用藥。,結(jié)核藥物的肝損害,,抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率排序為胃腸道反應(yīng)、肝

15、損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)少見。常規(guī)治療劑量時一般不發(fā)生嚴(yán)重肝損害。 以前對藥物性肝損的治療首先考慮停藥，有的學(xué)者建議，發(fā)現(xiàn)肝功能損害后立即停用所有的抗結(jié)核藥物，然后在密切監(jiān)視下一種一種地投予抗結(jié)核藥，根據(jù)病情和藥物反應(yīng)確定用藥方案。    現(xiàn)在認為，抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝功能損害大多數(shù)并不需要停藥。中

16、等程度的可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率約為15-30%，停用所有抗結(jié)核藥，會使10-20%患者的治療不必要地被中斷，并可能增加耐藥分支桿菌形成。,,,１．單項轉(zhuǎn)氨酶升高者一般為藥物的毒性反應(yīng)或肝臟對藥物的一時性不適應(yīng)，大多不需更改方案。單項轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高持續(xù)2周以上者可在使用護肝藥如護肝片、葡醛內(nèi)酯、水飛薊賓、雙環(huán)醇、還原型谷胱甘肽（泰特）的情況下繼續(xù)原方案治療，也可適當(dāng)減少用藥種類（包括非抗結(jié)核藥物）或減少某1到幾種藥物的劑量或延長用藥

17、間隔時間2．RFP中毒性肝損害引起凝血因子異常者，可以補充維生素K，促進Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纖維蛋白原含量低，只補充維生素K效果不明顯，可勺情使用新鮮全血或血漿，也可酌情應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物PPSB（健康人血漿精制而得的凍干制劑）。,,,3．重度轉(zhuǎn)氨酶升高或伴黃疸時應(yīng)慎重考慮。大多主張及時停用抗結(jié)核藥物。 ４．低蛋白血癥者及時適當(dāng)補充白蛋白。５．藥物過敏性肝損害的治療    &

18、#160;主要見于藥物引起的三型變態(tài)反應(yīng)，少數(shù)見于二型或四型變態(tài)反應(yīng)。通常需要停用所有在用的藥物，酌情使用糖皮質(zhì)激素，待過敏反應(yīng)表現(xiàn)過去后，在征得家屬和病人同意的前提下再逐個試用抗結(jié)核藥物。試用過程中必須做好隨時搶救的準(zhǔn)備。,,,總的來說，抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)不多見，一般不影響短化的推廣應(yīng)用，但應(yīng)引起注意，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)就要及時和醫(yī)生聯(lián)系，在醫(yī)生指導(dǎo)下采取相應(yīng)的措施，如減少抗結(jié)核藥物的劑量或加用相應(yīng)的輔助藥物，必要時可以暫時停用抗

19、結(jié)核藥物，但要有醫(yī)生的指導(dǎo)，以免結(jié)核病惡化。,,,耐藥結(jié)核,WHO推薦在正確管理下耐多藥結(jié)核病的治療方案：按藥物的種類分為一線抗結(jié)核藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）、注射用藥物（鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那）、喹諾酮類藥物（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）、二線抗結(jié)核藥（對氨水楊酸鈉、環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺/丙硫異煙胺），可同時在每一類藥物中選用某種藥物，治療18~24個月，其中注射用藥物療程6個月。,

20、常用抗結(jié)核藥物的名稱、英文全稱、縮寫及代表字母,,抗結(jié)核藥物名稱                         英文全稱                

21、60;    縮寫                代表字母異煙肼                            

22、            Isoniazid                        INH           &

23、#160;      H利福平                                         Rif

24、ampicin                      RFP                  R鏈霉素        &#

25、160;                              Streptomycin               &#

26、160;  SM                  S吡嗪酰胺                            

27、;         Pyrazinamide                  PZA                  Z乙胺丁醇 

28、                                   Ethambutol              &

29、#160;      EMB                  E對氨基水楊酸                       &#

30、160;  Paza-aminosalicylate       PAS                 P丙硫異煙胺(1321Th)               

31、;      Protionamide                  PTH              1321Th乙硫異煙胺(1314Th)   &#

32、160;                 Ethionamide                              &

33、#160;  1314Th卡那霉素                                      Kanamycin    

34、                KM                  K丁胺卡那霉素             

35、                Amikacin                      AMK         

36、60;      A卷曲霉素                                      Capreomycin  &#

37、160;               CPM                  C氨硫脲               

38、                          Thioacetazone                 Tb1  

39、0;               T利福噴丁                                 

40、0;    Rifapentine                     RFT                  Rt氧氟沙星  &#

41、160;                                   Ofloxacin            

42、           OFLX                O左氧氟沙星                     

43、             Levofloxacin                    LVFX               

44、 L帕司煙肼                                      Dipasic        

45、0;                  Dip                 D紫霉素             

46、                             Viomycin                   

47、60;  VM                  V環(huán)絲氨酸                            

48、;          Cycloserine                    CS                 &#

49、160;Cs利福布丁                                      Rifabutin