薛玉文靶向治療沂南

1、EGFR-TKI靶向治療非小細胞肺癌研究進展,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院呼吸內(nèi)科 薛玉文,抗癌史上的里程碑,驅(qū)動基因劃時代的意義：引領(lǐng)晚期NSCLC治療進入基因分型的個體化時代,,,,EGFR信號傳導(dǎo)通路與EGFR- TKI,EGFR- TKI,表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）：療效明顯、不

2、良反應(yīng)低、生活質(zhì)量明顯提高一代：吉非替尼（Gefitinib , Iressa，易瑞沙） 、厄洛替尼（Erlotinib, Tarceva，特羅凱）二代：阿法替尼 (Afatinib)三代：AZD9291,敏感人群,ISEL試驗,28個國家的210個研究中心共入組了1692例患者,Thatcher et al 2005,Thatcher et al 2005,ISEL：總?cè)巳褐械纳嫫?時間(月),生存患者：,1692,

3、1347,877,485,252,104,31,生存率,中位隨訪： 7個月(范圍 3-15)；58% 死亡,,HR，風險比,Thatcher et al 2005,ISEL：根據(jù)吸煙史及種族分層,Cox 回歸分析,生存率,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,,,,,,,,,,16,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,0,2,4,6,8,10,12,14,,,,,,,,,,16,,時間 (月),從未吸煙

4、 (n=375),曾吸煙 (n=1317),HR 0.92; 95% CI 0.79, 1.06p=0.242,HR 0.67; 95% CI 0.49, 0.92 p=0.012,,,,,生存率,,,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,14,,16,0,2,4,6,8,10,12,14,,,,,,,,,16,,,,,,,,,亞裔 (n=342),非亞裔 (n=1350),HR

5、 0.92; 95% CI 0.80, 1.07 p=0.294,HR 0.66; 95% CI 0.48, 0.91p=0.010,交互檢驗 p=0.047,交互檢驗 p=0.043,Thatcher et al 2005; Chang et al 2006,優(yōu)勢人群,女性、亞裔、腺癌、非吸煙者,基因突變,敏感突變19外顯子缺失、21外顯子錯義突變,耐藥突變:20外顯子錯義突變,EGFR 酪氨酸激酶區(qū)突變,EGFR突變發(fā)生率

6、,亞裔,非亞裔,男性,女性,非吸煙者,吸煙者,腺癌,非腺癌,種族,性別,吸煙史,組織學(xué),Mitsudomi et al., Cancer science 2007,日本回顧性數(shù)據(jù) (N=2880),IPASS研究顯示：亞洲人、腺癌 、非吸煙或已戒煙的輕度吸煙者 總體 EGFR 突變率 = 59.7% (261 / 437)其中女性：63%，男性：49%,EGFR突變發(fā)生率,EGFR- TKI 抗腫瘤地位 從二線治療到一線

7、治療,,一線治療地位的確定,IPASS研究,,*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支;輕度的曽吸煙者： 戒煙 ?15 年 且吸煙量?10 年包; #最多 6 個周期吉非替尼治療進展后使用卡鉑/紫杉醇治療,入組條件未經(jīng)過化療年齡 ≥18 歲腺癌非吸煙*生存預(yù)期≥12 周,T. Mok 2009 NEJM,,,總?cè)巳海簾o進展生存期,含共變量的主要Cox分析HR <1提示吉非替尼致疾病進展的風險更低,Mok et al NEJ

8、M 361:947 2009,IPASS：EGFR基因突變與PFS,ITT人群含共變量的Cox分析,通過亞組進行治療的交互檢驗, p<0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001吉非替尼組事件數(shù), 97 (73.5%)C / P組事件數(shù), 111 (86.0%),,Mok et al NEJM 361:947 2009,IPASS： EGFR基因突變與ORR,吉非

9、替尼 卡鉑/紫杉醇EGFR M+ 優(yōu)勢比 (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- 優(yōu)勢比 (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,總緩解率 (%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),優(yōu)勢比>1提示吉非替尼使疾病緩解的機會更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突變陰性患者,突變陽性患者,Mok

10、 et al NEJM 361:947 2009,八項隨機研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang

11、 JC et al ASCO 2012,EGFR突變陽性患者，TKI緩解率及PFS顯著優(yōu)于化療,約70%,約30%,10-11個月,5-6個月,35.5,,TKI給突變患者的生存帶來質(zhì)的飛躍,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH,

12、et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594含鉑兩藥化療(N=1207)1,JMDB順鉑/培美曲塞(N=618)2,IPASS卡鉑/紫杉醇(N=608)

13、3,NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=114)4,WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突變患者(N=86)5,,,中位生存期 (月),8.0,11.8,17.4,27.7,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,非鱗癌患者,腺癌、不吸煙患者,NCCN 2014,NCCN 2014,KCSG,韓國癌癥研究協(xié)作組：多中心、隨機、開放、III期研究,二、三線治療,主要入組標準,肺腺癌，包括BA

14、C不吸煙 (總吸煙數(shù)?100支)IIIB期或IV期既往接受過含鉑化療,易瑞沙組較培美曲塞組顯著延長PFS，中位PFS是培美曲塞組的3.2倍,易瑞沙組客觀緩解率顯著高于培美曲塞組,易瑞沙組的疾病控制率高于培美曲塞組,結(jié)論,在經(jīng)臨床選擇的NSCLC患者中(韓國、腺癌、不吸煙)，易瑞沙二線治療顯著優(yōu)于培美曲塞，耐受性良好,INFORM,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,維持治療,INFO

15、RM：基線特征 (ITT),?分層分析因素,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (腺癌亞組),AstraZeneca Data On File.,,,NCCN 2014,NCCN 2014,NCCN 2014,與化療的聯(lián)合,*Chemo only, no

16、EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)?EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n

17、=25) and who were re-challenged (n=1)§EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),TKI與化療的聯(lián)合應(yīng)用能夠帶來更長的OS,OPT

18、IMAL研究OS分析,對于EGFR突變陽性患者，在TKI的基礎(chǔ)上加上化療能夠有更長的OS,聯(lián)合方式,插入、同步、序貫,EGFR-TKI耐藥后的治療策略,獲得性耐藥機制的分類,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,推薦在ＴＫＩ進展后的二次取樣檢測,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,EGFR-TK

19、I耐藥處理共識,新藥：第三代EGFR-TKI：選擇性突變,,,EGFR 基因檢測進展,檢測方法：ARMS 、測序、 變性高效液相色譜法檢測人群：腺癌；鱗癌（考慮，突變率10%）。檢測標本：腫瘤組織、胸水、血液。檢測項目：EGFR18、19、20、21 EML4-Alk k-ras,女性、64歲,病例一,,2014-05-26,2014-05-27,查到腺癌細胞,胸水脫落細胞學(xué)檢查,查到癌細胞,胸水細胞蠟塊400x,

20、2014-05-27,胸水細胞蠟塊 400x,2014-05-27,Exon19del 突變；20、21為野生型,,吉非替尼 250mg qd,2014-06-04,基因突變檢測,2014-06-04,用吉非替尼前,2014-7-9,用吉非替尼1個月后,病例二,女性、64歲,2013-5-28,用吉非替尼前,2013-7-1,用吉非替尼后,2013-8-26,2013-11-26,2014-02-26,2014-06-25,病例三,男性

21、、56歲,Exon19del 突變；20、21為野生型,用吉非替尼前,化療+吉非替尼序貫后,小 結(jié),EGFR-TKI是晚期NSCLC EGFR突變陽性患者的首選治療。EGFR-TKI可用于NSCLC的二、三線及維持治療。對于EGFR-TKI耐藥的患者需按不同臨床類型進行處理，對僅有影像學(xué)PD（無癥狀PD）的患者，可繼續(xù)應(yīng)用EGFR-TKI并從中獲益。T790M是EGFR-TKI耐藥的主要機制，三代EGFR-TKI可有效克服T7