講題三他汀安全性解讀finish加審批號

1、他汀安全性解讀,XX教授XX醫(yī)院,2013年，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險指南,Neil J. Stone,ASCVD 第一次出現(xiàn)在指南的標(biāo)題,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 動脈粥樣硬化性心血管疾病,他汀類藥物的問世，為ASCVD的防治提供了解決之道,,1. Libby P.

2、 Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,,他汀,他汀治療獲益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA關(guān)于他汀類藥物風(fēng)險的增加意見,,他汀預(yù)防心血管事件的價值是明確的,,他汀治療的獲益毋庸置疑，但

3、我們需要關(guān)心和了解不良反應(yīng)的相關(guān)知識,http://www.fda.gov/,需重點關(guān)注他汀治療的五類安全性問題,,,,,,,,,,,他汀相關(guān)主要安全性問題,肝臟安全性,腎臟安全性,肌肉安全性,新發(fā)糖尿病,,亞裔人群的安全性,肝臟安全性,,他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;105:2341-2346.,PPP: the pro

4、spective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,* 大劑量他?。喊⑼蟹ニ?0mg或他汀+依折麥布,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估報告：諸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;

5、8(3 Suppl):S1-S81.,,,孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高 ≠ 肝臟損害,,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估報告： “肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細胞釋放，不是與肝功能有關(guān)的特定指標(biāo)。 更準(zhǔn)確的肝功能評估應(yīng)包括白蛋白、凝血酶原時間，也許包括接膽紅素。” “這個區(qū)別很重要，因為單獨的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷。”

6、,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮,包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-re

7、lease), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-rel

8、ease), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥后出現(xiàn)臨床指征時;2,強調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險增加20倍;,ht

9、tp://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肝臟安全性良好,,0.11%,,0.6%,10mg,80mg,阿托伐他汀組持續(xù)ALT/AST大于3ULN的發(fā)生率,對49項阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個月，對比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,AST: A

10、spartate transaminase （天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,肌肉安全性,,FDA不良事件報告系統(tǒng),由衛(wèi)生專業(yè)人士、消費者、藥廠自發(fā)提交FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)（AERS）,FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,2011 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與

11、肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注統(tǒng)計指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強相關(guān),Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例報告比，一種廣泛應(yīng)用的算法提取規(guī)則信號：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,2012FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：不同他汀的肌肉安全性,調(diào)查分析是在大型、異質(zhì)“真實世界”患者人群中進行的，分析自2005年7月

12、1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報告。在不良事件的不同類別中，以最高風(fēng)險的他汀作為風(fēng)險等級的參考值為100，其他他汀均與這個參考值進行比較調(diào)查收集了與所有他汀相關(guān)的每年的“主要懷疑”病例報告總數(shù)：①橫紋肌溶解，②肌痛肌病肌炎的復(fù)合事件，③非肌肉相關(guān)的不良事件，惡心癥狀,相對風(fēng)險,PLoS ONE 2012;7(8):e42866,2010FDA安全公告：高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風(fēng)險,,FDA2010年3月19日公告：

13、基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他?。?0mg）顯著增加肌肉損傷風(fēng)險,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm,薈萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好,對49項阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32

14、個月，對比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性,Am J Cardiol 2006;97:61–67,腎臟安全性,,2011 FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：不同他汀的腎臟安全性,四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關(guān)性處于臨界值未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號,Proportional reporting ratio (PRR),未檢測到,未檢測到,PLoS ONE 2011; 6(12

15、): e28124.,信號：藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件,CARDS亞組分析：阿托伐他汀對伴有蛋白尿的糖尿病患者腎臟安全性良好,CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風(fēng)險的影響,Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,在基線伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=

16、0.03）,Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.,TNT研究：阿托伐他汀80mg強化治療對DM+CHD患者的eGFR無不良影響,TNT研究入選10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿?。?431例有腎功能數(shù)據(jù)記錄）。 CKD定義為eGFR<60 mL/min/1.73 m2 (MDRD法）,,,PLANET研究：比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異,,高膽固醇血癥+中度蛋白尿無

17、糖尿病(N=237)空腹LDL-C ≥90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月,主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變,,高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C ≥90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月,PLANET研究

18、基金來自于阿斯利康公司,1. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,,,PLANETⅠ1,PLANET Ⅱ2,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧?，阿托伐他汀被證實腎臟安全性良好,,,,,

19、,,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,<5%,<5%,24.6%,<10%,<10%,P=0.003,,,PLANET I：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1,PLANET II：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2,尿蛋白/肌酐的改變(%),,,,P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,,,,,,,1. http://clini

20、caltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7,2. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 動脈粥樣硬化性心血管疾病,,eGFR改變 (mL/min),,-8,-6,-4,-

21、2,0,,,,,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1.2,P=NS,P?0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,,,,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,,,,,,,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧邪⑼蟹ニ”蛔C實腎臟安全性良好,PLANET I：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1,PLANET II：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2,1

22、. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,2014年最新薈萃分析：未顯示阿托伐他汀相關(guān)腎臟不良事件風(fēng)險增加,研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑，或高劑量對比低劑量對腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)

23、發(fā)生風(fēng)險的影響。主要終點為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中， 腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險無顯著差異 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Am J Cardiol. 2014 Apr 3.,,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,TreatmentEvents N,ControlEvents N,IDEAL,TN

24、T,PROVEIT TIMI/A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled placebo trails,4 10345 9 8945,OR(95% CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1.19),Favors trea

25、tment,Favors Controls,他汀類藥物在慢性腎病中的安全性,GFR，腎小球濾過率；NKF，美國腎臟基金會,Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, S30–S46,新發(fā)糖尿病,,JUPITER研究：瑞舒伐他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險,17802例無臨床診斷糖尿病的成年受試者，隨機分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組，平均隨訪1.9年,N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(2

26、1):2195-207.,新發(fā)糖尿病發(fā)生率（%）,P=0.01,2008年發(fā)表的JUPITER研究引發(fā)醫(yī)學(xué)界對他汀與新發(fā)糖尿病關(guān)系的關(guān)注,,2012年FDA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,在他汀說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴重性和可逆性認知方面的副作用（記憶力減退、思維混亂等），以及血糖和

27、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處大于這些小的風(fēng)險增加。,2010年薈萃分析顯示：他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險9%,入選13個大規(guī)模臨床研究、91140例受試者，他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險9%,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,,利于他汀 不利于他汀,2010年薈萃分析顯示： 在新發(fā)糖尿病風(fēng)險方面，不同他汀沒有差異,對不同他汀

28、進行分析，發(fā)現(xiàn)在新發(fā)糖尿病風(fēng)險方面，不同他汀沒有差異（試驗結(jié)果之間無異質(zhì)性，I 2=11.2%）,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,他汀引發(fā)的2型糖尿病似乎是一種藥物類效應(yīng)，絕大多數(shù)不與藥物效能或個別他汀類藥物相關(guān)，不受既往心血管病史的影響。,Eur J Intern Med. 2014 Jun;25(5):401-6.,他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險是類效應(yīng),2014年NLA他汀安全性評估報告：他汀

29、獲益>新發(fā)糖尿病風(fēng)險,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.,,考慮到他汀在有治療指征的患者中明確的心血管事件一級和二級預(yù)防獲益，臨床實踐推薦無需更改，僅對被認為有可能在他汀類初次治療前后增加糖尿病風(fēng)險的患者檢測糖化血紅蛋白及空腹血糖。,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在一級和二級預(yù)防中，使用他汀類藥物或強化他汀治療時每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。使用他汀類藥物會增加糖尿病風(fēng)險可

30、能僅限于具有糖尿病高危因素者。,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(NLA)他汀安全性評估報告：對無糖尿病患者起始他汀治療的推薦,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,種族差異,阿托伐他汀10-80mg在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性,回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性,Chan

31、J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 11–14, 2012; Beijing, China.立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年7月11日版,立普

32、妥®產(chǎn)品說明書提示，立普妥®偶可引起肌病。詳細不良反應(yīng)及處理請參考說明書,,2012年瑞舒伐他汀提交FDA說明書：應(yīng)充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異,在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒有足夠控制血脂時，應(yīng)該考慮系統(tǒng)暴露增加的風(fēng)險,,藥代動力學(xué)研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對比白種人約增加2倍,http://www.accessdata.fd

33、a.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist,EMA（歐盟藥品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014CRESTOR SmPC May 2013 available at http://www.medicines.org.uk/em

34、c/document.aspx?documentid=11976#,,2013 瑞舒伐他汀英文說明書 1,2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英國電子藥品摘要2,,,ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,,總 結(jié),,,2014年美國脂質(zhì)學(xué)會(NL

35、A)他汀安全性評估報告對他汀安全性做出小結(jié)：,他汀安全專家小組再次肯定他汀治療的安全性大多數(shù)患者需要他汀治療，他汀治療的獲益超過其潛在風(fēng)險,他汀治療的絕對獲益與患者的基礎(chǔ)風(fēng)險相關(guān)僅在那些基礎(chǔ)風(fēng)險非常低的患者，他汀治療的獲益可能不超過其不良事件的風(fēng)險,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,立普妥®簡明處方,立普妥®產(chǎn)品說明書. 2014年7月11日版.,謝謝