那彥群前列腺癌廖會

1、前列腺癌內(nèi)分泌治療有爭議的幾個問題,北京大學(xué)泌尿外科研究所 那彥群,,,輔助治療,,間斷性內(nèi)分泌治療,,雄激素最大限度阻斷,根治術(shù)前新輔助治療,康士得150mg單劑治療,,雄激素最大限度阻斷,MAB療法的理論基礎(chǔ),睪丸和腎上腺都可以產(chǎn)生雄激素藥物和手術(shù)去勢方法都只能斷絕雄激素的一個來源，即來自睪丸的雄激素，腎上腺仍能向血液循環(huán)中分泌雄激素藥物或手術(shù)去勢再加上抗雄激素藥物治療（即雄激素全阻斷，MAB）則能同時

2、抑制來自睪丸和腎上腺的雄激素的作用已經(jīng)對MAB療法進行了大量研究，但這種方法仍然有很多爭議,MAB的理論基礎(chǔ),腎上腺雄激素,外周細(xì)胞,脂肪肌肉,血液循環(huán),腎上腺,LH,ACTH,LHRH,CRH,睪丸間質(zhì)細(xì)胞,下丘腦,腦垂體,反饋調(diào)控,,,,,,,,DAPROCA 86: 研究設(shè)計,晚期前列腺癌(M0, M1),隨機分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=129),雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=133),Iver

3、sen et al 1993,DAPROCA 86: 總生存率,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,p=0.49,時間 (月),生存病例%,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=133),睪丸切除術(shù) (n=129),,Iversen et al 1993,,,,,,,,EORTC 30853 試驗: 研究設(shè)計,已轉(zhuǎn)移 (M1) 前列

4、腺癌,隨機分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg +氟他胺 (n=155),雙側(cè)睪丸切除術(shù)(n=155),Denis et al 1998,EORTC 30853: 總生存率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,0,20,40,60,80,100,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n=155),睪丸切除術(shù) (n=155),,時間 (年),生存病例%,Denis et al 1

5、998,,,70,50,30,10,90,,,,,,,,IPCSG: 研究設(shè)計,晚期前列腺癌 (M0, M1)(n=586),隨機分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),‘諾雷德’ (戈舍瑞林)3.6 mg +氟他胺 (n=293),Tyrrell et al 2000,IPCSG: 總生存率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg + 氟他胺 (n

6、=293),‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg (n=293),,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,0,20,40,60,80,100,時間 (年),生存病例%,p=0.172,Tyrrell et al 2000,,30,50,70,90,10,MAB和單純?nèi)葜委煹纳媛仕C萃分析,,風(fēng)險比和 95%可信限,0.5,1.0,2.0,MAB好,去勢療法好,,Bennett: 氟他胺 (n=4128),Debruyn

7、e: 尼魯米特 (n=1191),Klotz: NSAA (n=5015),Caubet: NSAA (n=2357),Caubet: NSAA (n=1978),Caubet: NSAA PCTCG (n=3732),PCTCG: CPA (n=1661),PCTCG: 尼魯米特 + 氟他胺 (n=6554),PCTCG: 氟他胺 (n=4803),PCTCG: 尼魯米特 (n=1751),PCTCG: 總體 (n=8215),,,,

8、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,**,**,*,*,*,*,*,*,*,Klotz et al, submitted,,*2p<0.05; **2p<0.001,,,PCTCG 薈萃分析,最新的薈萃分析包括27項臨床試驗 (n=8275)總的趨勢證明MAB有提高生存率的效果MAB亞組分析說明， 提高生存率的結(jié)果與所選用的抗雄激素藥物有關(guān):合用非類

9、固醇抗雄激素藥, 氟他胺 (2p=0.02) 和尼魯米特, 死亡危險降低8%合用類固醇抗雄激素藥 CPA 治療，病人的死亡危險升高13% (2p=0.04),PCTCG 2000,MAB 結(jié)論,5年生存率提高2-3% 文獻(xiàn)報告均為T3以上患者 早期患者是否需要？？？,激素新輔助治療的作用,理論基礎(chǔ),縮小腫瘤，改善腫瘤分期：放射治療前應(yīng)用 根治性前列腺切除術(shù)前應(yīng)用 增加治愈的幾率,根治性前列腺切除術(shù)前的LHRHa新輔助治療

10、 : 研究摘要,研究:Witjes et al 1998Fourcade et al 1993Montironi et al 1999 Bono et al 2000PROSITMeyer et al 1999Aso et al 1997Aus et al 1998Glodenberg et al 1996 Klotz et al 1997Labrie et al 1994, 1997Vallaincourt

11、 1996Soloway et al 1995, 1997,結(jié)果:PSA進展率無差別腫瘤臨床分期改善，腫瘤縮小臨床分期改善，切緣陽性明顯減少陽性切緣明顯減少，PSA失敗危險性降低腫瘤縮小, 被膜外浸瑞減輕， 切緣陽性率降低切緣陽性率顯著降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽性率降低腫瘤縮小，被膜外浸瑞減少，切緣陽性率降低,,Labrie et al, Urol

12、ogy 1994; Urology 44:29–37Labrie et al, Urology 1997; Urology 49:56–64,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療 (NHT) 可改善疾病的分期 (聯(lián)合治療組 54%病人的腫瘤分期改善) 161例男性在根治性前列腺切除術(shù)前用 NHT治療 3個月，或者單純手術(shù)手術(shù)切緣陽性率從33.8%降低到7.8%發(fā)病率和病死率均降低需要長期隨訪觀察對生存率的影響,根

13、治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,Witjes et al, Mol Urol 1998;2:181–185,,,,(psa) 無進展累計,1.0,0,單純前列腺切除,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,10,20,30,40,50,60,70,(psa) 術(shù)后出現(xiàn)進展的時間 (月),,,前列腺切除+激素新輔助治療,,Montironi et al, Pathol Res Pract 1999;195:201,根治性前列腺切

14、除術(shù)的激素新輔助治療 意大利PROSIT研究,259 例接受根治性前列腺切除術(shù)的前列腺癌患者手術(shù)前分別用激素新輔助治療(NHT) 3 個月和6個月 ，并與不用 NHT 治療的病人相比較NHT治療3個月與不用 NHT治療相比：無進展的病例較多 (57% vs 36%)手術(shù)切緣陰性的比例較高 (69% vs 42%) NHT治療6個月的病人，上述兩個指標(biāo) 均高于NHT治療3個月的 病人，無進展病例分別為67% 和 36%，手術(shù)切

15、緣陰性率分別為92%和42%,Vaillancourt et al, Am J Surg Pathol 1996;20:86–93,根治性前列腺切除術(shù)的激素新輔助治療,激素新輔助治療可有顯著的病理學(xué)改變 :非惡性組織增多原位腫瘤減少包膜浸瑞減少手術(shù)切緣陽性率降低腫瘤體積縮小 40%包膜浸瑞和手術(shù)切緣陽性病例都明顯減少,放射治療前的LHRHa 新輔助治療: 研究摘要,研究:Pilepich et al 1995 RTOG 8

16、6-10Shearer et al 1992Laverdiere et al 1997Porter et al 1997,結(jié)果:顯著提高無病生存率腫瘤縮小活檢陽性率顯著降低無病生存率升高,,激素新輔助治療: 結(jié)論,放射治療前 提高無病生存率腫瘤縮小活檢陽性數(shù)減少無總生存率資料根治性前列腺切除術(shù)前 腫瘤縮小 腫瘤分期改善手術(shù)切緣陽性數(shù)減少無生存率資料需要進一步研究,新輔助治療存在的問題,增加手術(shù)難

17、度，特別是腹腔鏡手術(shù)隨著術(shù)后輔助治療的開展，新輔助治療意義受到到挑戰(zhàn),輔助治療的作用,輔助治療的理論基礎(chǔ),激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。,前列腺,膀胱,盆腔淋巴結(jié),激素輔助治療,前列腺腫瘤,局部晚期前列腺癌的激素輔助治療: 隨機研究摘要,研究:放射治療的輔助治療Bolla et al 1997, 1999EORTC 22863P

18、ilepich et al 1997Lawton et al 1999RTOG 85-31Hanks et al 2000RTOG 92-02Granfors et al 1998根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療Wirth et al 1997Messing et al 1999ECOG 7887Prayer Galetti et al 2000,總生存率和無病生存率顯著提高 5年無病生存率顯著提

19、高 (Gleason評分8-10的病人，其總生存率顯著提高)無病生存率顯著提高 淋巴結(jié)陽性病人的總生存率和無病生存率顯著提高,,,,,結(jié)果:,無病生存率顯著提高總生存率和無病生存率顯著提高無病生存率顯著提高,Wirth et al: 研究設(shè)計,,根治性前列腺切除術(shù),,,,,隨機分組,,,無治療(n=144),氟他胺 250 mg (每日3次)(n=139),Wirth et al 1997,Wirth et al:

20、 4年時的無進展生存率中期分析,無進展病例%,*,*p=0.0029,Wirth & Froehner 1999,,,,,,,,ECOG 7887試驗: 研究設(shè)計,根治性前列腺切除術(shù)+ 淋巴結(jié)清除(n=98),隨機分組,立即采用激素治療(70% ‘諾雷德’ [戈舍瑞林],30% 雙側(cè) 睪丸切除術(shù))(n=47),Messing et al 1999,病情觀察到復(fù)發(fā)(n=51),ECOG 7887: 總生存率,HR 3

21、.0; 95% CI 1.2, 7.3; p=0.02,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,時間 (月),生存病例%,立即采用激素治療 (n=47)[70% ‘諾雷德’ (戈舍瑞林): 30% 睪丸切除術(shù)]延遲用激素治療 (n=51),,,,,Messing et al 1999,90,70,50,3

22、0,10,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,平均隨訪 7.1年時的結(jié)果,死亡7183.0 (1.2-7.3)0.02死于前列腺癌3166.2 (1.8-21.5) <0.01死于其他原因42復(fù)發(fā)74212.2 (5.1-29.1)<0.001包括 PSA水平復(fù)發(fā)存活4033無復(fù)發(fā)3699.7 (4.5-21.0

23、) <0.001復(fù)發(fā)424復(fù)發(fā)的治療436治療后存活119治療后死亡317,,ECOG 7887: 隨訪的結(jié)果,,,結(jié)果,觀察組(N=51),立即用激素組(N=47),風(fēng)險比,P 值,,Messing et al, N Engl J Med 1999;341:1781,HR 3.0; 95% CI 1.2, 7.3; P=0.02,7年后，觀察組的病死率明顯高于立即用激素治療組 (死亡病例分別

24、為18/51和 7/47, p=0.02).,ECOG 7887: 總生存率,,,,,,,Prayer-Galetti et al: 研究設(shè)計,局部晚期前列腺癌 (T3) + 根治性前列腺切除術(shù)(n=201),隨機分組,‘諾雷德’ (戈舍瑞林) 3.6 mg,無治療,Prayer-Galetti et al 2000,LHRHa 治療組的無病生存率顯著提高，比對照組增加25.4%Gleason評分高 (8–10) 和精囊侵犯的病

25、人亞組中，這種優(yōu)點被削弱 (35% 比 22%),Prayer Galetti et al, Eur Urol 2000;38:504 (Abstr 48),Prayer Galetti et al: 結(jié)果,Hanks et al, Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:327a,RTOG 92-02: 結(jié)果,長期激素輔助治療可顯著改善下列指標(biāo)：無病生存率 (54% vs 34%, p=0.0001)病變局部

26、進展 (6% vs 13%, p=0.0001)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (11% vs 17%, p=0.001)生化指標(biāo)失敗 (21% vs 46%, p=0.0001)預(yù)后不良的病人中，總生存率提高 (80% vs 69%, p=0.02),輔助治療結(jié)論,對較晚期患者有意義。 早期患者是否需要？,前列腺癌的激素治療，間歇用藥還是持續(xù)用藥?,間歇治療的理論基礎(chǔ),持續(xù)去除雄激素的治療模式已經(jīng)廣為接受用激素持續(xù)治療模式治療的病人中發(fā)現(xiàn)

27、了激素不敏感的病例因此提出用激素間歇治療作為延緩激素不敏感性的一種方法間歇治療還可以減少持續(xù)去勢治療的副作用有支持激素間歇療法的證據(jù)嗎?,Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:203–209 Theyer & Hamilton, Urology 1998;52:353 –359,,,,,,,,激素間歇療法: 兩種假設(shè)的模式,Theyer &

28、 Hamilton, Urology 1998;52:353 –359,,1. 選擇理論,2. 適應(yīng)理論,雄激素間歇抑制,A,D,C,B,,雄激素抑制,,,,雄激素抑制期,進展到雄激素不敏感,,持續(xù)雄激素抑制,,停止治療,雄激素依賴性腫瘤細(xì)胞,雄激素非依賴性腫瘤細(xì)胞,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Modi

29、fied from Bruchovsky et al, Endocrine-Related Cancer 1997;4(2)159,,LNCaP腫瘤模型中雄激素間歇治療與持續(xù)治療對血清PSA抑制作用的比較,,,,PSAmRNA,300,200,100,0,0,2,4,6,8,進展,,,持續(xù)間歇,去勢后的時間 (周),10,12,14,16,18,20,,,,,,,,,,,,,,,,,雄激素治療,間歇,持續(xù),,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常,N1,P1,N3,P3,P5,N5,進展,進展,進展,,,血清 PSA(µg/L),N1,P1,N3,P3,P5,N5,間歇性雄激素抑制 : 臨床研究,研究病例 (n)治療停止治療療程數(shù)(月)(月) (月),Klotz et al 1986202-707-244Akakura et al 199376-92-114Goldenberg

31、 et al 1995576-1182Higano et al 1996229-1263Tunn 199620992Oliver et al 1997203-489-422Theyer et al 199723971Grossfield et al 199847885Crook et al 199854895Horwich et al 199816682Br

32、uchovsky et al 19985111104Bruchovsky et al 1998*110991+Bracarda et al 199855763,* 前瞻性研究Bruchovsky et al, Renal Bladder Prostate Cancer 1999;23:205,,,間歇治療方案有關(guān)的問題,治療過程中用藥與停藥的最佳持續(xù)時間重新給予激素治療的時機問題停止整個治療的時機問題

33、重新給予激素治療應(yīng)當(dāng)考慮哪些誘發(fā)因素:PSA?睪酮水平?沒有隨機研究停藥后疾病可能反跳，引起嚴(yán)重的并發(fā)癥恢復(fù)性能力,,,康士得150mg單劑量用于前列腺癌的內(nèi)分泌治療,治療 M0 和 M1期前列腺癌,治療早期前列腺癌（EPC）,,,,,,,,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg (306/307): 核心研究設(shè)計,研究 306/307T3-4, Nx, M0 or M1,研究資料匯總 306/307,M0 病例數(shù) (n

34、=480)中位隨訪時間: 6.3 歲,M1 病例數(shù) (n=805)中位隨訪時間: 1.9 年,M0病人的總生存率: 中位隨訪時間6.3年,,,,,,,,生存病例的 %,0,20,40,60,80,100,,時間 (天),0,200,400,600,800,1000,1200,1400,1600,1800,2000,2200,2400,2600,,,HR 1.05; 95% CI 0.81, 1.31; p=0.70,,Ivers

35、en et al 2000,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg,,,,去勢,2800,M0 病人中的306/307 研究: 結(jié)論,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg: 下列指標(biāo)與去勢治療組無顯著差異： 總生存率疾病進展時間 與去勢療法相比，下列生活質(zhì)量指標(biāo)有顯著差異 性欲 體能耐受性好，很少停藥片劑，每日口服1次，用藥方便,‘康士得’ (比卡魯胺) 150 mg治療早期前列腺癌（EPC）計劃世界最大的前列腺

36、癌項目計劃 三個實驗組(0023, 0024, 0025) 的全面分析,總共8113 例病例，多中心，前瞻性，雙盲，安慰劑對照，三個平行組的臨床實驗: 0023, 0024 and 0025患者隨機接受比卡魯胺 150 mg/日 (n=4052) 或安慰劑 (n=4061), 輔助標(biāo)準(zhǔn)治療方案(前列腺癌根治術(shù), 放射治療或觀察等待)全部病例接受隨訪，觀察病情進展及死亡情況,EPC 項目計劃: 設(shè)計方案,EPC 項目計劃: 患者,

37、局限或局部進展期疾病分期 T1b 到 T4淋巴結(jié)情況 N0, N+ 或 Nx無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,EPC 項目計劃: 結(jié) 果,比卡魯胺150 mg 與安慰劑比較顯著降低疾病進展率為42% (p<<0.0001)觀察時間內(nèi)疾病進展情況總共 922 例患者疾病進展比卡魯胺150 mg中 363 例患者進展安慰劑組中559 例患者進展比卡魯胺150 mg 與安慰劑比較顯著降低PSA 進展的風(fēng)險 (p<<0.0