對比劑在介入診療中的應用

1、對比劑在介入 診療中的應用,山東大學齊魯醫(yī)院 李彩霞,對比劑 (造影劑contrast agent),介入診療中最常用的藥物之一，多經(jīng)腎臟排泄。作為理想的對比劑應具備如下特點：①含碘量高，對比度強，顯影清晰；②合成簡單、產(chǎn)量高，使用方便；③體內(nèi)外穩(wěn)定性好，便于儲存；④具有無限的水溶性，易于吸收和排泄；⑤粘稠度低、無毒性，刺激性小、滲透壓??；⑥無生物活性，理化性能穩(wěn)定。,一、對比

2、劑發(fā)展歷史二、對比劑分類及臨床常用對比劑三、對比劑的副反應表現(xiàn)、治療及預防,一、對比劑發(fā)展歷史,1895,Wilhelm Conrad Rö ntgen 發(fā)現(xiàn)X線,1896,石膏注入尸體進行造影實驗 . 瑞士人Haschex及Lindenthi用含鉍、鉛及鋇鹽混合液注入斷肢手的血管內(nèi)進行試驗，取得成功，這是人類第一次血管造影,硫酸鋇試用于胃腸道造影獲得成功,氣體用于胃腸道造影,1911、1918,1920’s,碘油用于脊髓

3、造影和支氣管造影。碘化鈉用于尿路造影和血管造影,1920’s,碘吡酮醋酸鈉Selectan(單碘), 碘吡啦啥diodone(雙碘)以及其它化合物用于尿路造影和血管造影,1895年: 世界上第一張X線圖像,1896年: 碳酸鈣行離體手動脈造影,20世紀40-50年代，為了提高對比劑的安全性，發(fā)明了離子對比劑泛影酸、碘他拉酸、甲泛影酸等，這是現(xiàn)代對比劑發(fā)展的第一個突破性進展。這些對比劑毒性低、濃度高，適合泌尿系造影,60-70年代初，出現(xiàn)

4、了非離子型單體對比劑甲泛葡胺，特點是滲透壓低，耐受性好，這是第一代非離子型對比劑，也是現(xiàn)代對比劑發(fā)展的第二個突破性進展,70-80年代，相繼研制開發(fā)了第二代與第三代二聚體新型非離子型對比劑，即碘帕醇、碘海醇、優(yōu)維顯、伊索顯等。這些對比劑具有毒性低、性能穩(wěn)定、等滲、耐受性好等優(yōu)點。這是現(xiàn)代對比劑發(fā)展的第三個突破性進展,二、對比劑分類(按結構),型別 結構 對比劑種類離子型

5、 單酸單體 泛影葡胺、碘他拉葡胺 單酸二聚體 碘克沙酸非離子型 單體 碘帕醇、碘海醇、碘普胺、 二聚體 碘美普爾

6、 碘曲侖、碘克沙醇,,,,,,,對比劑分類(按滲透壓 ),類別 滲透壓（mOsm/kg） 常見對比劑 高滲 約1500 離子型單體對比劑 ,如泛影葡胺等 低滲 500～700 非離子型對比劑及 離子型二聚體對比劑 , 如碘帕醇等 等

7、滲 約300 非離子型二聚體對比劑 ,如碘曲侖、 碘克沙醇,,,,,對比劑(CM)的演變,R,R,R,R,R,R,CH3CONH,R,R,R,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,I,

8、I,R,R,I,I,R,COO–Na+/Meg+,I,R,COO–Na+/Meg+,I,離子型單體泛影葡胺碘酞酸鹽,非離子型單體碘海醇（歐乃派克）碘普羅胺 (優(yōu)維顯）碘帕醇（典必樂）,離子型二聚體碘克酸（海賽顯）,非離子型二聚體碘克沙醇（威視派克）,舉例,分子結構,,,,,年代,1950s,1980s,1980s,1990s–,備注,高滲 血液滲透壓的5–8倍,低滲血液滲透壓的~2倍親水性改善,滲透壓為血液的~2倍

9、 (300 mg I/ml),滲透壓 = 血液粘度增加平衡的Na+/Ca2+,第一代,第二代,第三代,3/6/2024,10,碘克沙醇的分子結構,三、對比劑的副反應 及其發(fā)生機制,國外報道，使用離子型對比劑，不良反應發(fā)生率：輕、中度為3.7～13.4％，重度為0.26～0.45%；非離子型對比劑不良反應發(fā)生率：輕、中度為0.69～3.09%，重度為0.04％，與1986年來自日本的報道相同。

10、國內(nèi)大宗病例報道：不良反應的總發(fā)生率為5％左右，其中輕度反應3.0～3.9％，中度反應為1.0～1.6%，重度反應為0.01～0.06%，死亡率為0.0025～0.0074%，總得來說，離子型對比劑的不良反應發(fā)生率是非離子型對比劑4～6倍。,對比劑副反應的表現(xiàn)對比劑副反應的表現(xiàn)很多，如惡心嘔吐、熱感、皮膚潮紅、瘙癢、蕁麻疹、血管性疼痛、聲音嘶啞、打噴嚏、咳嗽、胸痛、腹痛、心悸、面部水腫、寒戰(zhàn)（或顫抖）、呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、

11、血壓下降、休克、驚厥、心跳停止、知覺喪失等。在注射對比劑后30分鐘內(nèi)出現(xiàn)稱為急性反應,臨床上8.7～27.1%使用非離子型對比劑患者在造影結束后30分鐘至7日（90％以上在2日內(nèi)），會出現(xiàn)頭痛、潮紅、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、頭暈、乏力、面部或四肢水腫、腹痛、咽喉不適、寒戰(zhàn)、胸部不適、心悸、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打噴嚏、顫抖、少尿等，稱之為對比劑遲發(fā)反應,1、輕度反應　面部潮紅、灼熱感、眼及鼻分泌物增加、聲音嘶啞、打噴嚏、惡心、頭暈

12、、頭痛、皮膚瘙癢、蕁麻疹等。,2、中度反應　胸悶、氣急、輕度呼吸困難、暫時性血壓下降、劇烈嘔吐、腹痛、腹瀉、大片皮疹、眼瞼結膜出血點。,3、重度反應　循環(huán)系統(tǒng)衰竭，出現(xiàn)血壓下降，脈搏細速，面色蒼白，口唇紫紺，意識模糊，知覺喪失甚至心跳驟停，呼吸系統(tǒng)衰竭，喉與支氣管痙攣，呼吸困難，氣喘，若并發(fā)肺水腫，則吐大量泡沫樣或粉紅色痰，血管神經(jīng)性水腫，面部、口腔、皮膚出現(xiàn)水腫，皮下及黏膜有出血等。過敏性休克，出現(xiàn)頭暈頭痛、煩躁不安、發(fā)冷寒戰(zhàn)等。,4

13、、遲發(fā)反應　在造影檢查后數(shù)小時或數(shù)日，出現(xiàn)頭痛、潮紅、瘙癢、惡心、頭暈、乏力、腹痛、咽喉不適、寒戰(zhàn)、胸部不適、嘔吐、蕁麻疹、心悸、腮腺痛、嗜睡、咳嗽、臂痛、腰背痛、打噴嚏、顫抖、少尿等癥狀。,具有高危因素患者的不良反應發(fā)生率，不論使用那一類型的對比劑，都將高出普通人群2～3倍高危因素人群使用非離子型對比劑不良反應的發(fā)生率比應用離子型的降低約3～8倍,高危人群包括： 過敏體質(zhì)，患有哮喘病、濕疹等過敏性疾病 糖尿病

14、 多發(fā)性骨髓瘤 失水和休克狀態(tài) 心臟病如心功能衰竭、嚴重的心律失常、冠心病、肺動脈高壓和紫紺型先天性心臟病 嚴重的支氣管疾病 腎功能衰竭 65歲以上患者,發(fā)生不良反應的原因,對比劑反應有兩種，一種是與劑量無關的特異質(zhì)反應，較少見；另一種是與劑量有關的，隨對比劑的濃度和劑量的增加而增加的物理-化學反應，較多見,1、特異質(zhì)反應　大量的研究表明，對比劑反應中的蕁麻疹、血管性水腫、喉頭水腫、支氣管痙攣

15、、嚴重血壓下降及突然死亡等表現(xiàn)均屬特異質(zhì)反應，注射1～2ml即可發(fā)生反應，甚至死亡。其發(fā)生的確切機制現(xiàn)仍未清楚，目前研究表明與下列因素有關：,（1）細胞釋放介質(zhì) 體內(nèi)、外研究均表明，無論屬離子型還是非離子型對比劑均能刺激肥大細胞釋放組胺。對比劑反應3周后與反應后即刻所測得的患者肥大細胞中組胺含量相比平均增加125％，而無對比劑反應者則前后組胺含量無明顯變化。通過測定尿液中組胺或其代謝物發(fā)現(xiàn)有對比劑反應患者組胺的含量明顯高于無對比劑反

16、應者。,（2）抗原抗體反應 對比劑本身是一種半抗原，其分子中的某些基團能與血清中的蛋白結合成為完整抗原。將反應組及對照組分別加入對比劑進行培養(yǎng)，并測定培養(yǎng)前后血清中的IgE，發(fā)現(xiàn)50％反應組培養(yǎng)后IgE下降，而對照組則無下降。將泛影酸與載體蛋白連接后免疫兔，可產(chǎn)生抗對比劑的抗體，并在抗原-抗體復合物中能測到碘。這些均證實對比劑反應中有部分抗原-抗體反應。,,（3）激肽和補體系統(tǒng)的激活 研究表明對比劑尤其是離子型高滲對比劑可導致血細胞

17、及內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能改變，并可導致組胺、5-羥色胺、緩激肽、血小板激活因子等介質(zhì)的釋放。這些介質(zhì)的釋放與C1酯酶抑制素降低有關，C1酯酶抑制素有調(diào)節(jié)機體的凝血系統(tǒng)、補體系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的功能，在有對比劑反應者其濃度明顯低于無反應者，嚴重反應者其血清濃度極低，使用大劑量類固醇可提高其濃度。,（4）膽堿能作用 Lasser等早在60年代就發(fā)現(xiàn)對比劑能通過抑制乙酰膽堿活性產(chǎn)生膽堿能作用，以后的研究進一步證實了這一點。用碘他拉酸（異泛

18、影酸）、碘克沙酸、碘帕及碘海醇4種對比劑進行不同碘濃度時的紅細胞乙酰膽堿酶活性抑制試驗、結果發(fā)現(xiàn)前兩者具有乙酰膽堿酯酶抑制能力，因此認為這主要是碘本身在起作用。,2、與劑量有關反應隨對比劑的濃度和劑量增加而增加的物理-化學反應，較多見,物理-化學反應的發(fā)生率及嚴重程度與所用對比劑的量有關，對比劑反應中常見的惡心、嘔吐、潮紅、發(fā)熱及局部疼痛等均由此所致，其有關因素如下,（1）滲透壓 滲透壓大小由溶液中溶解的顆粒數(shù)目多少而定，與顆粒大小

19、無關。離子型對比劑的滲透壓在1346mmol/L～1689mmol/L。非離子型單體對比劑的滲透壓290mmol/L ～800mmol/L，二聚體對比劑的滲透壓為270mmol/L ～320mmol/L，人血漿的滲透壓為300mmol/L,對比劑的滲透壓,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,血液,碘克沙醇,碘克酸,碘美普爾,碘佛醇,碘普胺,碘帕醇,碘噴托,

20、碘海醇,碘比醇,泛影葡胺,滲透壓 (mOsm/kg水),+,*,*,*,?,?,?,?,?,?,?,,滲透壓影響---細胞損害與水份轉移,血細胞和內(nèi)皮細胞：不同滲透壓對比劑中的表現(xiàn),Nash et. al.Am. J. Hematology ; 2001Lametschwandtner A et al, Data on file 1994, Nycomed Amersham,由于目前常用的對比劑滲透壓均明顯超過血液，是其2～5倍，

21、故很容易造成以下幾種損害血管內(nèi)皮細胞和血-腦屏障損害 細胞損害高血容量 腎毒性 肝損害 心臟毒性 肺功能不全 疼痛與血管擴張,歐洲泌尿生殖放射協(xié)會7.0版（ESUR-guidelines 2009）,對比劑腎病(CIN)的定義： 指排除其它原因的情況下，對比劑血管內(nèi)給藥后3天內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損害（血清肌酐值升高25％或44.2 μmol/L(0.5mg/dl)）,造影劑腎?。╟ontrast-induced nephr

22、opathy,CIN）,升高時間：接觸對比劑后 天,123,升高程度：,Scr,高發(fā)病率 CIN在藥物性急性腎衰竭中CIN高居第二位。 是院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的第三大原因。 CIN在造影人群中的發(fā)生率為1-6%，在高危人群中的發(fā)生率可達30-70%,CIN近些年有增加趨勢,檢查的發(fā)展趨勢是：時間更長、操作更復雜、用更多劑量的對比劑 高危患者越來越多 應用

23、不斷增多 高齡患者越來越多 糖尿病的患病率不斷增高 發(fā)生并發(fā)癥的可能性越來越大,,發(fā)生急性CIN的潛在危險因素,有慢性腎衰竭的基礎糖尿病容量不足充血性心衰造影劑的滲透壓造影劑的劑量紅細胞壓積低,CIN的短期危害,-- 非急診患者：院內(nèi)死亡率為20% -- 急性心肌梗死及原有腎功能不全的患者：院內(nèi)死亡率高達66%,Bartholomew BA et al. Am J Cardia 1200/4; 93: 1515-19

24、,CIN的長期危害短暫和持續(xù)的CIN都引起死亡率的增加,根據(jù)肌酐升高調(diào)整的8年死亡率,根據(jù)13110名行冠脈造影術的患者血清肌酐的增高水平評定,Brown JR et al. Circulation 2007; 116: Abs 1689.,Data adapted from Brown et al.,即使使用對比劑后發(fā)生輕度慢性腎病無需透析的患者，也會在出院后出現(xiàn)延續(xù)的風險并伴死亡率升高； 長期隨訪后發(fā)現(xiàn)短暫和持續(xù)的CIN都引起死

25、亡率的增加,（2）水溶性 碘離子具有高度疏水性．離子型對比劑由于是葡胺鹽，水溶性大，親水性好，較少發(fā)生異物反應，但可產(chǎn)生離子，增加滲透壓。非離子型對比劑碘位于分子核心,能減少它與生物大分子的結合，即可降低滲透壓，又可降低對比劑的生物活性，從而減少反應。非離子型二聚體對比劑卻具有更高的水溶性。,3/6/2024,40,碘克沙醇的分子結構,（3）電荷 離子型對比劑水解可產(chǎn)生帶正、負電茼的離子，可干擾正常機體的電離環(huán)境和電解質(zhì)平衡，影響正

26、常生理過程，對比劑本身的水溶性及疏水性起著決定性的作用，可增加對比劑與蛋白的結合。還可以和血液中的鈣離子結合，影響了鈣離子對心肌的作用，最后導致心肌收縮力下降。非離子型對比劑則無上述的影響。,（4）粘稠度 粘稠度高的對比劑與血液的混合物可使血流減慢，容易堵塞微小血管，造成或加重微循環(huán)障礙，但對提高造影顯影的清晰度卻有利。為此，盡管非離子型二聚體對比劑與單體類對比劑相比粘稠度較高，但綜合其顯影效果及反應而言，前者是后者所無法比擬的。,（

27、5）化學毒性 化學毒性是由對比劑分子中疏水區(qū)與生物大分子結合，影響其正常功能，即所謂的“疏水效應”。非離子型對比劑中親水基團能有效地遮蓋疏水區(qū)，因而毒性明顯降低。,四、對比劑副反應 的治療與預防,預防措施,1.碘過敏試驗 造影前應詢問有無過敏史，并做碘制劑的過敏試驗,2.病癥處理 有癲癇病史者，心、肺功能及肝、腎功能不全者，腦血管疾病及老年人，水電解質(zhì)平衡紊亂等應做相應的處理或充分準備。,3.

28、造影前服藥 為防止發(fā)生不良反應，造影前口服撲爾敏8mg/天，連服3天。造影前再用鹽酸苯海拉明25～50mg肌注，地塞米松10～20mg肌注或靜脈點滴。,4.選用新型對比劑 ，如非離予型對比劑，因其全身耐受性優(yōu)于離子型對比劑，與血液等滲，水溶性好，穩(wěn)定，副作用小，副反應發(fā)生率低。,5.正確操作 熟練掌握各種造影操作技術和注射方式，盡量減少對比劑用量。,CIN的預防策略,水化補液 停用腎毒性藥物對比劑的用量（體積）對比劑的選擇,,YE

29、S,預防性血透血液過濾,,NO,對比劑用量,72小時內(nèi)反復注射對比劑，則CIN的發(fā)生率升高 (McCullough et al. 1997; Morcos et al. 1999; Taliercio et al. 1986) 140ml是對比劑用量的分離點，對比劑用量<140ml則 CIN的發(fā)生率最低，用量高于這個范圍，則CIN發(fā)生率為15%-20% (Taliercio et al. 1986; McCullough

30、et al. 1997; Gruberg et al. 2000; Freeman et al. 2002; Briguori et al. 2002),“八字方針” 1. 分層：即對病人進行危險分層：這是發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒉扇》e極預防措施的前提；2. 水化：這是最有效的措施，也是唯一被證實有效的藥物；3. 限量：減少造影劑用量，這是預防造影劑腎病發(fā)生的很有效的方法；4. 等滲：即等滲造影劑。,預防對比劑腎病的 “八字方針”,對比劑

31、副反應的急救1.一般處理（1）平臥位，吸氧、保溫，就地搶救分秒必爭；（2）立即停止注射對比劑；（3）靜脈注射50%葡萄糖80～100ml加氟美松5mg，同時肌注0.1%腎上腺素0.5ml；（4）10%葡萄糖500m1加氫化可地松200mg靜滴，肌注異丙嗪50mg；（5）有紫紺、血壓不上升時，可加用升壓藥，如腎上腺素 針刺：人中、十宣、涌泉等穴，直至脫險為止；（6）如癥狀加重，除繼續(xù)重復用上述藥外，可用25%尼克剎米1

32、～3ml和苯甲酸鈉咖啡因0.5g，交替肌肉注射；（7）心臟停止跳動時，做體外心臟按摩，心臟注射三聯(lián)針；（8）嚴密觀察血壓、呼吸、脈搏等生命體征，認真記錄。,,2. 特殊處理（1）全身性蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫1）腎上腺素0.5mg皮下或皮內(nèi)注射；2）苯海拉明50mg肌內(nèi)注射；3）喉頭水腫者，加用異丙嗪25～50mg，肌內(nèi)注射；4）地塞米松10～20mg，靜脈注射；5）吸氧。,（2）喉頭支氣管痙攣1）腎上腺素0.5～1.0

33、mg，皮下或肌肉注射；2）地塞米松10～20mg，靜脈注射；3）氨茶堿0.5～1.5mg置于等滲氯化鈉溶液或葡萄糖溶液2000～4000ml中靜脈滴注；4）異丙嗪25mg，肌肉注射；5）給氧。,（3）休克（過敏性休克）1）腎上腺素0.5～1.0mg，皮下、肌內(nèi)或淺靜脈注射2）氫化可的松200～400mg，靜脈滴注；3）異丙嗪25～50mg，肌肉或靜脈注射，或應用其它抗組胺藥物；4）補充血容量；5）血壓降低為主者，靜脈注