肺癌高危人群和防治

1、,,腫瘤細胞生物學基礎肺癌的流行特征肺癌的危險因素和高危人群肺癌的預防肺癌早期診斷 ※ 肺癌的影像學檢查 ※ 細胞學與病理學檢查 ※ 分子生物學技術肺癌篩查小結,,內容提要,,癌癥是一組復雜的疾病，可累及全身各種不同的細胞和組織癌癥的特點:細胞不受控制的繁殖和生長癌細胞能擴散并侵襲身體它部位—轉移,,什么是癌癥？,,腫瘤細胞生物學,高發(fā)病率 男性 :

2、 第一 女性: 第二 1973～1990： 每年遞增11.9％ 高死亡率 男性 : 第一 女性: 第一 晚期 70%~80% 5年存活率： 10%~13% 早期

3、 10％ 5年生存率： 85％～90％,,肺癌流行特征,,1)肺癌是全球的常見的惡性腫瘤。2)是絕大多數(shù)國家因癌癥死亡的首要原因。3)是當今世界對人類健康與生命威脅最大的惡性腫瘤。4)多中心、大樣本、病例-對照研究或/和前瞻性研究證實，系統(tǒng)有效的篩查可以大大提高肺癌早診、早治率，提高治愈率，降低死亡率，改善患者預后和生活質量。,,肺癌流行特征,,Worldwide Incidence of lung

4、Cancer,5-year Survival Rates of Lung Cancer,中華流行病學雜志.2012, 33(4): 3-5,,總體肺癌發(fā)病率居所有惡性腫瘤之首。 男性發(fā)病率居男性所有惡性腫瘤之首。 女性發(fā)病率居女性所有惡性腫瘤之首，與乳腺癌基本持平。,,中國現(xiàn)狀：2008年發(fā)病情況,中華流行病學雜志.2012, 33(4): 3-5,,肺癌占所有惡性腫瘤5年患病數(shù)的第4位,,五年發(fā)病情況,。,中華流行病學雜志.201

5、2, 33(4): 3-5,男性肺癌5年患病數(shù)占所有惡性腫瘤5年患病數(shù)的15．1％，5年患病率為60．3／10萬，第二位。女性肺癌5年患病數(shù)占所有惡性腫瘤5年患病數(shù)的6．5％，5年患病率為30．2／10萬，第六位,,性別差異,占據(jù)腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位,中華流行病學雜志.2012, 33(4): 3-5,,未來20年內肺癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均將呈現(xiàn)上升趨勢，每5年發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)將各增加10萬人左右。 2015年發(fā)病數(shù)近65萬，死亡

6、數(shù)近56萬。 2030年發(fā)病數(shù)將超過95萬，死亡數(shù)將超過85萬。,,發(fā)病與死亡趨勢,肺癌的危險因素,吸煙是肺癌的主要危險因素,,既往在所有肺癌死亡中，85%-90%可歸因于吸煙。 與不吸煙者比較，吸煙者發(fā)生肺癌的危險性平均高9-10倍，重度吸煙者可達10-25倍。 吸煙量與肺癌直接存在著明顯的量效關系：開始吸煙年齡越小，吸煙時間越長，吸煙量越大，肺癌的發(fā)病率和死亡率越高。被動吸煙或環(huán)境吸煙與肺癌相關，被動吸煙患肺

7、癌的相關危險會增加。 長期吸煙可導致第二原發(fā)癌。,大氣污染、職業(yè)因素、飲食、遺傳、基因改變等。,男性60歲，不吸煙,女性58歲， 15支/日，吸煙20年,男性60歲 , 20支/日，吸煙40年,吸煙者肺部外觀對比,英國著名腫瘤學家Peto預測 如果中國吸煙和空氣污染得不到及時控制，到2025年我國每年肺癌發(fā)病人數(shù)將超過100萬，成為世界第一肺癌大國［1］。,Peto R.英國醫(yī)學雜志中文版，2000，3(4)∶169

8、.,識別高危人群,肺癌篩查風險因素評估（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡，NCCN）：吸煙史（現(xiàn)在和既往）、氡暴露史、職業(yè)史、患癌史、肺癌家族史、疾病史（慢阻肺、肺結核、矽肺）、煙霧接觸史（被動吸煙暴露）,,肺癌的高危人群,風險狀態(tài)高危組：年齡55-74歲，吸煙史≥30包年，戒煙史<15年；或年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，另外有被動吸煙除外的項危險因素。中危組：年齡≥50歲，吸煙史或被動吸煙接觸史≥20包年，無其它危險因素。

9、低危組：年齡小于50歲，吸煙史<20包年,識別高危人群,,肺癌的高危人群,,預防肺癌： 肺癌預防比治療更為重要,,戒煙： 有學者指出：如果禁止吸煙，就 能防止90%肺癌的發(fā)生，因此要 積極宣傳，動員戒煙。 戒煙可顯著降低患肺癌的風險， 戒煙5～10年后肺癌發(fā)病率開始下 降。,,保護環(huán)境，治理環(huán)境污染；遠離職業(yè)暴露；健康生活習慣：合理膳食，多吃富含葉紅素、維生素E蔬菜水果、粗

10、制谷類。少吃煙熏食品、不吃霉變食物；經常參加體育鍛煉，避免肥胖；積極生活態(tài)度：培養(yǎng)樂觀、豁達的個性和生活態(tài)度。,預防肺癌： 肺癌預防比治療更為重要,肺癌的早期診斷,肺癌早診的手段： ※ 肺癌的影像學檢查-低劑量CT ※ 細胞學與病理學檢查 ※ 分子生物學技術,肺癌早診的重要性： ※早期肺癌沒有明顯癥狀 ※出現(xiàn)臨床癥狀才確診的基本為中早期肺癌,5年生存率很低,肺癌的早期診斷-影像學,,胸部X 光照片,胸部X 光照片成為診

11、斷肺部疾病的重要方法胸腔X線檢查的敏感性大約是直徑1 cm 以上的結節(jié)性病變缺點：是組織結構互相重疊成像，對肺門區(qū)、縱隔旁，心臟后，近橫膈區(qū)等部位的病變難于顯示目前研究表明X 線胸片不能發(fā)現(xiàn)的隱蔽區(qū)的肺癌占8.1%~19.0%對提高早期肺癌篩出率，降低肺癌死亡率收效甚微,肺癌的早期診斷-影像學,,螺旋CT可發(fā)現(xiàn)0.1-0.5 cm的小結節(jié)能夠精確顯示肺內小結節(jié)的細微結構和邊緣特征Henschke (2001) 采用低劑量螺旋

12、CT對1000例60歲以上、吸煙指數(shù)大于200的志愿者進行普查 CT發(fā)現(xiàn)肺癌27例 (是胸片發(fā)現(xiàn)的4倍) 其中I期肺癌23例 (是胸片發(fā)現(xiàn)的6倍) CT發(fā)現(xiàn)的27例，26例(96%)能手術切除 極大地改善了肺癌患者的預后國際早期肺癌行動計劃 (2005) 采用低劑量螺旋CT對無癥狀高危人群篩查發(fā)現(xiàn)了458例肺癌 其中80％ 為I期

13、 行手術治療的肺癌患者8年生存率為95-98％,螺旋CT,肺癌的早期診斷-影像學,,PET (正電子發(fā)射斷層掃描) - CT,腫瘤細胞→葡萄糖代謝水平增加→ 對注入體內的放射性18F-脫氧葡萄糖 (18F-FDG)攝取率增加(呈正相關) PET有助于胸片或CT檢查發(fā)現(xiàn)病變的定性診斷，以及肺癌治療前后的療效判斷腫瘤的診斷的敏感性為95％ , 特異性為80％，縱隔分期準確性達90%由于PET高陰性預計值，對PET陰性病變

14、僅推薦放射學隨訪，而不需做活檢PET-CT融合CT提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的生化信息，提高了對病變性質和病變部位診斷的準確性,,Positive Electron Tomography (PET) -CT——或許是肺癌，甚至是全身實體腫瘤最好的早期診斷方法，但要用于篩查，還有待經濟的發(fā)展,,,熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）,對白光纖維支氣管鏡（WLB）不能觀察到的可疑部位進行定位活檢和局部處理，提高肺癌早期診斷的陽性率

15、光敏物質血卟啉衍生物(HgD)靜脈注入人體后，因HgD與癌細胞有較強的親和力，在給藥24～72 h熒光纖支鏡檢查400～440nm藍光照射下，正常組織→綠光，原位癌或早期浸潤癌→紅光機理：可能是腫瘤上皮細胞增厚、血流增 多,WLB,LIFB,熒光纖維支氣管鏡檢查（LIFE）,,Lam 用WLB和LIFB檢查233例肺癌高危人群者，顯示診斷的敏感性 中

16、重度不典型增生 原位癌 WLB 38.5% 40% LIFB 73.1% 91.4%,氣管內鏡超聲(EBUS),,EBUS對早期發(fā)現(xiàn)氣管腔外、縱隔內、氣管黏膜下生長的腫瘤有重要作用Herth通過131例患者研究發(fā)現(xiàn)

17、，對氣管外腫瘤診斷 EBUS CT 敏感性 89% 75% 特異性 100% 28 % 準確性 94%

18、 51 %,氣管內鏡超聲介導細針活檢（EBUS-FNA）,,對于中心部位的腫瘤的診斷、縱隔淋巴結的分析及檢測腫瘤的外侵，EUS-FNA是一種準確、安全、創(chuàng)傷極小的侵入性檢查手段Annema對32例纖維支氣管鏡檢查為陰性、位于中心部位的腔外型肺癌，用EUS-FNA，有31例確診為肺癌(97 %)，且檢查者無并發(fā)癥發(fā)生,支氣管內超聲可見一異?；芈晠^(qū),超聲引導下穿刺針刺入粘膜,超聲實時引導下穿刺針刺入病灶,涂

19、片可見癌細胞cancer cells found in the TBNA tissue samples,早期診斷—細胞學與病理學檢查,,常規(guī)痰脫落細胞學檢查,,具有簡便易行、安全無痛，可重復多次檢查，在臨床應用已80年可系統(tǒng)動態(tài)地觀察上皮細胞從不典型增生到癌前期病變直至發(fā)展為浸潤癌的連續(xù)漸變過程，能查到其他方法不易發(fā)現(xiàn)的隱性肺癌，是肺癌早期診斷的主要手段之一檢查是建立在形態(tài)學基礎上的判斷，往往因痰標本中腫瘤細胞過少且易變性、組織變

20、異和形態(tài)上的不典型增生而致 陽性檢出率低且不穩(wěn)定準確性還受到其它許多因素的影響，如：痰標本的留取和處理方法、涂片制作、染色技巧、讀片水平等該方法主要適應于中心型肺癌的診斷，對鱗癌和小細胞肺癌的檢出率高，大約為50% ，對周圍型肺癌較低痰細胞學早期肺癌的敏感性僅為20% ～30%，可靠性差距較大，為13% ～82%最大的局限性在于對于早期肺癌存在無法定位，進而無法治療的問題,早期診斷—細胞學與病理學檢查,痰薄層液基細胞學技術,,1

21、996 年美國FDA 批準薄層液基細胞學技術應用于痰檢目前有Thin-Prep 檢測系統(tǒng)和AutoCyte-Prep 檢測系統(tǒng)把痰標本經過離心、分層等技術將細胞團塊松散并與黏性碎片分開，細胞單個分布在樣本中單個細胞被均勻地轉移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成觀察清晰的薄層涂片F(xiàn)ischler 等對152 例經常規(guī)痰脫落細胞學檢查結果不明確者， 用痰液基細胞學技術重檢，145 例（95%）檢測結果與術后病理檢查一致Leun

22、g 等對230 份標本檢查顯示， 液基細胞學檢查的敏感性為97.6%， 特異性為92.9%，陽性預測值為93%液基細胞學技術對于診斷早期和疑似肺癌病例， 明顯優(yōu)于常規(guī)痰脫落細胞學技術,肺癌早期分子標志物檢測,,癌胚抗原 carcino-embryonic antigen (CEA)CEA是一種人類胚胎抗原決定簇的酸性糖蛋白，為非特異性腫瘤標志物有30％ ～70％ 的肺癌CEA水平升高CEA的水平與疾病預后及治療效果密切相關Pl

23、avec測定原發(fā)性肺癌患者胸水中CEA值，陽性率60％ ，特異性為90％ CEA對診斷肺腺癌的臨床價值較大CEA陰性不能排除肺癌，若CEA明顯陽性要高度懷疑肺癌,,早期診斷—分子生物學,肺癌早期分子標志物檢測,早期診斷—分子生物學,,端粒酶 （telomerase）一種特殊的反轉錄酶，能以自身RNA為模板，反轉錄合成具的重復DNA序列染色體末端的端粒DNA，以保持端粒的長度，從而使體細胞得以無限分裂研究表明，端粒酶陽性率：肺癌組

24、織（94%）、支氣管刷落細胞（91.3%）、BALF （86.7%）有研究發(fā)現(xiàn) 在肺癌的極早期，甚至在吸煙或有吸煙史的患者癌前期就可以檢測到端粒酶端粒酶作為新的肺癌標志物而應用于肺癌的早期診斷,肺癌早期分子標志物檢測,早期診斷—分子生物學,,核內不均一核糖蛋白(hnRNP)hnRNP是一種核內RNA 結合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中兩種主要的蛋白質它的異常表達可使DNA 的轉錄翻譯過程失去正?？刂疲瑢е掳┌Y的發(fā)生hnRNP

25、B1 過表達見于非常早期的人肺癌中， Sueoka (2001) 報道在Ⅰ期肺癌的組織樣本中抗hnRNP B1 抗體100%染色陽性，X 線檢查為隱匿性肺癌（鱗癌）中有58.1%染色呈陽性， 而支氣管發(fā)育異常組織有63.6%陽性反應hnRNP B1作為肺癌，尤其是鱗癌，的早期診斷的重要的標志物,肺癌早期分子標志物檢測,早期診斷—分子生物學,,p16 基因甲基化P16 基因系細胞周期依賴性激酶4（CDK4）抑制蛋白基因，P16 蛋白通

26、過抑制CDK4的催化活性，從而抑制細胞增殖P16基因甲基化失活，則CDK4活性增高，細胞的增殖不能受到有效的抑制而發(fā)生癌變Belinsky（1998）發(fā)現(xiàn)鱗癌病灶75％出現(xiàn)P16基因甲基化，而細胞過度增生（17％ ）、鱗狀化生（24％）、原位癌（50％）P16 甲基化在腫瘤組織及癌前病灶均有發(fā)生，提示檢測P 基因甲基化能早期診斷肺癌是肺癌早期診斷中重要的生物標志物,早期診斷—分子生物學,,,將分子生物學的知識和技術用于肺癌的早期

27、診斷，提高早期肺癌的檢出率是當今研究的熱點關鍵是確定對肺癌早期診斷較特異和敏感的標志物現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的肺癌標志物還有FHIT 基因缺失、Survivin基因異常表達、ERCC2/XPD多態(tài)性、K-ras基因突變、P53基因突變、DNA微衛(wèi)星標志等位基因丟失……這些篩檢肺癌的重要標志物的改變可能是肺癌的早期事件通過各種新的敏感的基因診斷技術，檢測痰液，支氣管肺泡灌洗液和外周血中基因表達的異常， 可為肺癌高危人群提供可能的早期診斷和篩選手

28、段,早期診斷—分子生物學,基因芯片技術,,基因芯片(gene chip)是指將許多特定的寡核苷酸片段或基因片段作為探針，通過激光共聚焦熒光檢測，迅速將某個或幾個基因與疾病聯(lián)系起來基因芯片技術的主要優(yōu)點是信息量大，目前一張基因芯片一次可對數(shù)千上萬個不同的已知或未知其意義的靶基因片段進行分析，獲得幾十幾百個差異表達的基因Goodwin（2001） 以正常組織作對照，用基因芯片對3例支氣管-肺泡癌基因表達進行了研究結果發(fā)現(xiàn)，共有18條基因

29、呈異常表達，其中12條高表達，大于或等于正常組織的兩倍；另6條為低表達，為正常組織的1/5或更少,肺癌的篩查,,國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）：訓練有素且由肺癌相關領域的多學科專家共同組成的團隊實施篩查項目是關鍵。團隊構成：具有豐富影像診斷學經驗的放射科、呼吸科、胸外科、腫瘤科、檢驗科、病理科等多學科醫(yī)生的密切合作。,團隊,肺癌篩查的衛(wèi)生學經濟效益問題……飽受爭議。合理、準確地選擇篩查對象，盡量降低“無效篩查”的比例---”高危人

30、群”,,X線檢查： 價廉、快速。難以發(fā)現(xiàn)隱蔽部位的病灶。,NCCN指南建議：高危組進行肺癌篩查不建議低、中危組進行篩查,低劑量CT掃描：價格略貴、快速。發(fā)現(xiàn)隱蔽部位的病灶。發(fā)現(xiàn)肺內細小病灶（2-3mm）。,肺癌的影像學檢查-低劑量CT的優(yōu)勢,2013年>——推薦低劑量CT篩查肺癌，可降低肺癌高危人群25%的肺癌死亡率。,早期肺癌的CT表現(xiàn),,實性結節(jié)單純毛玻璃影GGO（非實性結節(jié)）混雜性結節(jié)（亞實性結節(jié)）,,孤立

31、肺結節(jié)結節(jié)：1-3cm小結節(jié)：<1cm微結節(jié)：<5mm,,彌漫性肺結節(jié)結節(jié)：1-3cm小結節(jié)：<1cm微結節(jié)：<5mm,,實性結節(jié) solid nodules,,肺泡完全塌陷, 實質性結節(jié),,單純毛玻璃影 Pure GGO: AAH,癌細胞匍匐式生長,單純毛玻璃影,混雜性結節(jié)(亞實性)Mixed GGO,onset,2 yrs later,,低劑量螺旋CT（LDCT）,,第四代: 64 排ＣＴ放射劑

32、量 (50 mAs)掃描層厚 10 mm 掃描時間 12 sec 可檢測病灶 3 mm敏感性>90% ( 結節(jié) >10 mm: 95%),肺結節(jié)良惡性的判定-臨床因素,臨床因素年齡癥狀吸煙史肺癌家族史其它部位惡性腫瘤史肺部疾病史,提示惡性的臨床因素年齡>40歲吸煙>20-25年既往惡性腫瘤史肺癌家族史有局部癥狀：咳嗽、咯血有全身癥狀：消瘦、骨關節(jié)痛,提示良性的臨床因素年齡<

33、40歲無吸煙無惡性腫瘤史既往肺結核史或接觸史有類風濕性關節(jié)炎血管炎、免疫功能低下者,肺結節(jié)良惡性的判定-影像學因素,,部位：上葉其它部位,,,結節(jié)大小、倍增時間 結節(jié)越大，惡性可能越大倍增時間1-18月提示惡性可能,,,結節(jié)征的邊緣特征分葉征：深分葉與臍樣切跡提示惡性毛刺征：細毛刺毛刺間見過度含氣肺組織提示惡性胸膜凹陷征血管集束征：惡性征象,,,結節(jié)內部結構CT值與增強：增強后CT值升

34、高≥20提示惡性，<20提示良性空洞：后壁，內緣凹凸不平，偏心空洞提示惡性空泡征、細支氣管充氣征提示惡性鈣化：一般提示良性，但爆米花、偏心鈣化不排除惡性脂肪組織：結節(jié)內脂肪組織提示良性,肺結節(jié)良惡性的判定-梅奧模型,,,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評估直徑>8mm實性結節(jié),,評

35、估實性結節(jié)直徑>8mm（8-30mm）處理,,評估直徑≤8mm實性結節(jié),,評估直徑≤8mm實性結節(jié),,評估實性結節(jié)直徑≤8mm的管理,,評估非實性（純磨玻璃）結節(jié),,腺癌，12個月后,,12×8mm,,10×10mm,,10×14mm,,11×5mm,,評估非實性（純磨玻璃）結節(jié),,評估部分實性（＞50%磨玻璃）結節(jié),,,評估部分實性（＞50%磨玻璃）結節(jié),,亞實性結節(jié)隨訪策略,,,肺結節(jié)惡

36、性的判定-綜合評估,肺癌的治療,,手術治療是肺癌（非小細胞肺癌）的首選治療方法。 手術治療適應癥：①肺癌確定后只要病期在II 期以前，且無肯定禁忌者，均應考慮手術切除。②經各種檢查方法仍無法確定的胸部腫塊應爭取開胸探查。③對原來估計難以切除或有其它禁忌癥的患者，經過放療，或化學治療有縮小，以及心肺功能有明顯改善的患者，也應爭取手術機會。手術禁忌癥：己有較廣泛的胸內或遠處轉移者。,肺癌的治療,,化學治療 術前化療：控制和

37、縮小局部病灶,提高手術切除率和生存率。 術后化療：預防復發(fā)和轉移。 無法手術者的化療：無法手術，結合放療或單用化療。,肺癌的治療,,放射治療 根治性放射用于確診的I期，II期肺癌不適于手術或拒 絕手術治療者； 姑息性放療目的在于阻止腫瘤的發(fā)展，延遲腫瘤擴散和減輕癥狀，對III期肺癌的遠處轉移引起的癥狀，如劇烈的骨骼疼痛，上腔靜脈壓迫，侵犯臂從神經出現(xiàn)的癥狀，可能獲得緩解或減輕。,肺癌的治療—分子靶向治

38、療,,肺癌的基因檢測有EGFR、ALK等基因檢測；一般最大家所公認的和技術最成熟的是EGFR基因檢測。EGFR外顯子18、19或21發(fā)生突變，常用的EGFR-TKI是目前NSCLC患者最有效地靶向藥物，例如易瑞沙 ，特羅凱等。,其他治療方法,,中醫(yī)中藥治療；免疫治療；通過調節(jié)患者機體內環(huán)境和免疫力以達到控制腫瘤的目的。,小結,,盡管肺癌是惡性腫瘤，但是通過戒煙等一系列措施是可以積極預防的。科學認識肺癌，不要“談肺癌色變” ，爭取預