新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎方成志

1、概念,新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）臨床以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血為主要表現(xiàn)，腹部X線平片以腸壁囊樣積氣為特征，病理以回腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸近端壞死為特點(diǎn)。是新生兒尤其是早產(chǎn)兒，胃腸道的 一種嚴(yán)重、需要急救治療的疾病。病死率為10%~50%,危 險(xiǎn) 因 素,早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動(dòng)靜脈插管術(shù)低溫休克缺氧,先天心臟病 （如PDA等）紅細(xì)胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形,14.喂養(yǎng)過多、增加過快鼻—空腸喂養(yǎng)高滲

2、配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,病因尚未完全明了，當(dāng)諸多有害因素單獨(dú)或聯(lián)合作用，其損傷性超過機(jī)體可能耐受的某一閾值足以引發(fā)腸道壞死時(shí)，就形成了新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎。發(fā)病與下列因素有關(guān),發(fā)病機(jī)制,感染：菌群失調(diào),腸功能異常：早產(chǎn)兒,缺氧缺血損傷,炎癥因子風(fēng)暴,喂養(yǎng),,,,,,,,,一、病因和發(fā)病機(jī)制：傳統(tǒng)觀點(diǎn),1. 各種原因使腸壁缺氧缺血被認(rèn)為是發(fā)病的直接因素,缺氧缺血一向認(rèn)為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺氧缺血

3、是發(fā)病的重要原因因?yàn)樾律鷥褐舷r(shí)，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺氧缺血，腸粘膜受損害，最終導(dǎo)致NEC有人持不同意見，他們認(rèn)為腸壁缺氧缺血可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細(xì)菌與內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細(xì)血管及其內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導(dǎo)致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,有研究證明在窒息缺氧時(shí)，腸壁血流可減少到正常的35%~40%，回腸

4、末端及升結(jié)腸血灌流量可減少到正常的10%~30%，因而使腸壁缺血，腸粘膜屏障損害此外在應(yīng)激狀態(tài)下，血管運(yùn)動(dòng)腸多肽、腎上腺素等使腸粘膜及粘膜下層血流減慢，毛細(xì)血管阻力增加，發(fā)生動(dòng)靜脈短路，更可促成腸粘膜缺血,血管內(nèi)皮細(xì)胞,血管平滑肌細(xì)胞,L-精氨酸 NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,,,可溶性鳥苷環(huán)化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,,,,,,,Ca++,,血管舒張,NO擴(kuò)張血管平滑肌的

5、機(jī)制,NO的作用,NO小量時(shí)有保護(hù)作用 NO松弛胃平滑肌，拮抗細(xì)胞因子的血管收縮作用 NO調(diào)節(jié)PAF活性，減少中性粒細(xì)胞粘附 然而，大量時(shí)，NO損傷腸上皮細(xì)胞，破壞腸粘膜屏障功能,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，肺動(dòng)脈高壓等時(shí)的血液左向右分流，影響體循環(huán)量，致內(nèi)臟灌流量減少。,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,臍動(dòng)脈插管可引起血管痙攣或血栓形成新生兒溶血病，換血速度過快時(shí)可因中斷門靜脈回流，產(chǎn)生血栓，造成腸壁粘膜損傷,一、病因和發(fā)病機(jī)制

6、：,新生兒紅細(xì)胞壓積較高，早產(chǎn)兒、低體重兒更易發(fā)生血液濃縮，血粘稠度增高致心排出量減少，使腸粘膜微循環(huán)障礙，造成腸粘膜損傷新生兒紅細(xì)胞增多癥時(shí)也可因血粘稠度增高而致腸粘膜損傷,喂養(yǎng)過度 大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒 加奶過快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加 奶液配制過濃，滲透壓過高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L

7、可損傷腸粘膜致壞死 高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進(jìn)入胃腸道可能損傷腸粘膜,發(fā)病機(jī)制內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機(jī)理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細(xì)胞三烯（LT）釋放，引起局部動(dòng)脈收縮致缺血克雷白氏桿菌等細(xì)菌在糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣部分持不同意見學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血

8、缺氧損傷的繼發(fā)感染,再灌注損傷 新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍血管插管、快速交換輸血、紅細(xì)胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機(jī)體或某一器官缺氧缺血，恢復(fù)后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,3.早產(chǎn) NEC多發(fā)生在1500g以下的極低體重兒，主要因?yàn)?：,早產(chǎn)兒的腸道特點(diǎn),腸道動(dòng)力減少 滲透性增加 – 細(xì)菌、病毒和毒素容易透過腸粘膜 細(xì)菌清除率下降，細(xì)菌過

9、度生長(zhǎng) 腸道免疫功能不成熟 B淋巴細(xì)胞數(shù)量較少 產(chǎn)生分泌性IgA的能力下降胃泌素、胃酸和粘液的產(chǎn)生減少,一、病因和發(fā)病機(jī)制：,綜上所述，發(fā)病機(jī)制中許多因素是互相關(guān)連，構(gòu)成了形成NEC的必不可少的環(huán)節(jié)?？梢哉J(rèn)為新生兒NEC是尚不成熟的胃腸道對(duì)多種有害因素所產(chǎn)生的最后相同反應(yīng),新進(jìn)展,最近國(guó)外研究NEC的發(fā)病機(jī)制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用 PAF的生物學(xué)特征： PAF是一種具有廣泛生物

10、活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié) PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙酰基水解為羥基，完全失去活性。,Caplan, M. S. et al. Neoreviews 2001;2:e103-e109,NEC 病理機(jī)制示意圖,PAF的生物效應(yīng)：促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞聚集釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物促使血管擴(kuò)張和通透性增加參予血栓形成、低血壓、肺動(dòng)脈高壓，胃腸粘膜損害等

11、疾病的炎癥反應(yīng)過程,PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細(xì)胞膜表面PAF-R結(jié)合后，通過磷脂酰肌醇降解途徑，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞死，而PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%,PAF引起腸壞死的作用機(jī)制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄,粘附分子

12、 在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細(xì)胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附為特征的急性炎 癥反應(yīng)，而粘附分子白細(xì)胞β2整合素在炎癥反應(yīng)中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用活性氧 PAF可通過蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧 ，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用,白三烯、兒茶酚胺、補(bǔ)體和磷酯酶A2（PLA2） PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導(dǎo)產(chǎn)生白三烯和去

13、甲腎上腺素，而導(dǎo)致血管收縮，引起腸 損傷 PAF激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成 PLA2參與多種炎癥反應(yīng)，并調(diào)節(jié)PAF合成TNF-α表達(dá)與NF-kB轉(zhuǎn)錄 在PAF和TNF-α介導(dǎo)下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng),小 結(jié),早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細(xì)菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過激活其他炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，在NEC連鎖反應(yīng)中起重要

14、作用。因此，開發(fā)和應(yīng)用選擇性強(qiáng)、效價(jià)高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預(yù)防和治療NEC的最有效途徑,二、病理,腸道病變的范圍可局限也可能較廣泛，甚至可影響到全消化道。最常受侵犯的是升結(jié)腸近端和回腸末端。腸腔極度充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可見不同程度積氣,腸道滲液腸穿孔,腸壞死,二、病理,鏡下見粘膜呈凝固性壞死，粘膜下層有彌漫性出血或壞死。肌肉層也有斷續(xù)的壞死區(qū)。嚴(yán)重者整個(gè)腸壁全層壞死，常伴腸穿孔。臨床上發(fā)生DIC者，在

15、腸粘膜血管內(nèi)可見微血栓，尸解時(shí)還可同時(shí)發(fā)現(xiàn)肺膨脹不全、肺透明膜病變、肺出血和顱內(nèi)出血等病變，提示有圍產(chǎn)期缺氧,三、臨床表現(xiàn),本癥無明顯的季節(jié)性，多見于早產(chǎn)兒、足月小于胎齡兒，男嬰較女嬰多見。于生后2~3周內(nèi)發(fā)病，大多發(fā)生于生后2~12天。有報(bào)道于生后24小時(shí)內(nèi)發(fā)病者。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃儲(chǔ)留，重者如敗血癥伴中毒性腸麻痹。本癥有三個(gè)主要表現(xiàn),三、臨床表現(xiàn),1.腹脹 ： 常為首發(fā)癥狀，先有胃排空延遲、胃儲(chǔ)留，而后全腹脹。腸

16、鳴音減弱或消失,三、臨床表現(xiàn),2.嘔吐： 嘔吐物帶膽汁或咖啡樣物。無嘔吐的患兒?？勺晕钢谐槌龊懼蚩Х仍鼧游竷?nèi)容物,三、臨床表現(xiàn),3.腹瀉、血便 ： 一般先有腹瀉，排水樣便，一日5~6次至10次左右。起病1~2日或數(shù)日后可排血便，可為鮮血、果醬樣或黑便或僅于大便中帶血絲。偶有表現(xiàn)為便秘者,三、臨床表現(xiàn),4.大多數(shù)病例病情發(fā)展快 感染中毒表現(xiàn)嚴(yán)重，精神萎靡、反應(yīng)差，可有體溫不升、青紫、

17、黃疸、休克、酸中毒。嚴(yán)重者可有DIC表現(xiàn)，四肢厥冷、蒼白甚至面色青灰。早產(chǎn)兒易有呼吸暫停、心動(dòng)過緩,三、臨床表現(xiàn),5.其他 并發(fā)敗血癥者，全身中毒癥狀更重。并發(fā)腹膜炎時(shí)，腹脹嚴(yán)重，患兒情況更差，腹壁發(fā)紅、發(fā)硬或發(fā)亮、浮腫，早期可有壓痛。腹腔可有液體。如發(fā)生腸穿孔則有氣腹,四、X線檢查,X線腹部平片檢查對(duì)本癥的診斷價(jià)值極大，如一次腹部平片無陽性發(fā)現(xiàn)時(shí)，應(yīng)多次攝片連續(xù)觀察其動(dòng)態(tài)改變,四、X線檢查,1. 早期 1）小腸輕

18、中度脹氣為主，結(jié)腸少氣或無氣或小腸結(jié)腸普遍脹氣2）部分脹氣的腸管可演變?yōu)橥庑谓┯?、分?jié)、管腔不規(guī)則或狹窄變細(xì)3）腸粘膜及腸間隙增厚、模糊4）胃泡多中度脹氣部分有儲(chǔ)留液上述各異常影像的病理基礎(chǔ)是粘膜及粘膜下層充血、水腫、出血、壞死,四、X線檢查,2.進(jìn)展期 呈現(xiàn)典型NEC的X線征1）腸管中度擴(kuò)張，腸腔內(nèi)可見多個(gè)細(xì)小液平面，呈階梯狀改變，提示病變累及肌層2）粘膜下層可見腸壁囊樣積氣影像，表現(xiàn)為小囊泡或串珠狀積氣在粘膜下

19、及漿膜下合并存在3）門靜脈積氣影4)腹膜外積氣或胃壁積氣影像5）腹腔積液或氣腹影：腸穿孔常有氣腹，腹膜炎時(shí)腹腔內(nèi)有積液，可見下腹部密度較深,腹立位片，胃泡擴(kuò)大腸管脹氣,腸管脹氣，腸壁積氣，門靜脈積氣,液氣腹、胃壁積氣,腸壁積氣,腸穿孔 “FOOTBALL” SIGN,NEC 合并腸穿孔,氣腹心包積氣,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,1 糞便檢查 潛血試驗(yàn)多陽性 ，糞便培養(yǎng)細(xì)菌多陽性。以大腸埃細(xì)菌、克雷白菌等多見。糞便鏡檢

20、可見多量的紅細(xì)胞、白細(xì)胞,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,2 血象 白細(xì)胞增高，有核左移現(xiàn)象，血小板多降低,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,3 血培養(yǎng) 如陽性大多為革蘭氏陰性桿菌，與糞便培養(yǎng)可得一致細(xì)菌,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,4 腹腔穿刺 穿刺液涂片及培養(yǎng)大多為桿菌。,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,5 腹部B超 有時(shí)可見肝實(shí)質(zhì)及門脈內(nèi)間歇出現(xiàn)氣體栓塞，還有助于發(fā)現(xiàn)腹水和炎性團(tuán)快,五、實(shí)驗(yàn)室檢查：,6 超聲心動(dòng)圖

21、 有時(shí)可見下腔靜脈內(nèi)有微小氣泡進(jìn)入右心室,NEC的分期,Ⅰ期： 全身癥狀和體征：體溫不穩(wěn)定，呼吸暫停，神萎。 腸道癥狀和體征：胃殘留奶增加，中腹部膨脹，嘔咖啡樣物，大便潛血陽性。 腹部X線平片：腸充氣或正常，腸功能性梗阻（輕）,NEC分期,Ⅱ期全身癥狀和體征:同上，輕度代酸和輕度血小板減低。腸道癥狀和體征：同上，腸鳴音消失，腹部可有壓痛，無/有腹壁紅腫，糞帶血或黑色。腹部X

22、線平片：腸脹氣，腸功能性梗阻，腸壁囊樣積氣，無/有腹水。,NEC分期,Ⅲ期 全身癥狀和體征: 同上，低血壓，重度呼吸暫停，重度呼酸和代酸，無/有DIC。 腸道癥狀和體征：同上，腹膜炎體征，壓痛明顯，腹脹明顯，無/有腸穿孔糞黑色或鮮血。 腹部X線平片：同上，可出現(xiàn)腹水，無/有氣腹。,【 NEC的分期】,Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見表）。,NEC的Bell分期標(biāo)準(zhǔn),六、診斷和鑒別診斷,凡新生兒特

23、別是早產(chǎn)兒、足月小于胎齡兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因者應(yīng)密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹，輕度腹瀉時(shí)立即攝腹部X線片并做大便潛血試驗(yàn)對(duì)早期診斷有助，一次腹部X線片未見陽性表現(xiàn)者，應(yīng)連續(xù)做X線片的動(dòng)態(tài)觀察，往往在第2次、第3次腹片即可見NEC的X線表現(xiàn)。,鑒別診斷,1 中毒性腸麻痹 ： 無便血，X線片上無腸壁積氣,鑒別診斷,2 機(jī)械性小腸梗阻 ： 腹部X線片上液面的跨度較大，腸壁較薄，無腸間隙增寬模糊，無腸壁

24、積氣，再結(jié)合臨床易區(qū)別,鑒別診斷,3 先天性巨結(jié)腸： 以腹脹、排便困難為主，無血便,鑒別診斷,4 新生兒出血癥 ： 腹部不脹，腹部X線片無腸腔充氣和腸積氣，維生素K治療有效,鑒別診斷,5 胎糞性腹膜炎 ： 個(gè)別病例的腹部X線片偶可見散在小囊泡樣腸壁積氣，但可有典型的異常鈣化影，再結(jié)合臨床不難鑒別,鑒別診斷,6 腸扭轉(zhuǎn)： 腸扭轉(zhuǎn)時(shí)機(jī)械性腸梗阻癥狀重，嘔吐頻繁，腹部X線片示十二

25、指腸梗阻影像，腹部密度均勻增深，并存在不規(guī)則多形氣體影，無明顯充氣擴(kuò)張的腸曲,鑒別診斷,7 自發(fā)性胃穿孔 ： 發(fā)病突然，奶后突然腹脹、呼吸窘迫、發(fā)紺。腹部X線片僅見氣腹無腸壁積氣或腸管脹氣,極低出生體重兒的NEC發(fā)病率 荷 蘭 6% ( 4%疑診、 2%確診) 美 國(guó) 27% (17%疑診、10%確診) 加拿大 10% (

26、確診) 澳大利亞 13% (17%疑診、10%確診)據(jù)報(bào)道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4% （1~6%）,NEC國(guó)外概況,NEC國(guó)外概況,早期診斷新技術(shù)： 1. FABP測(cè)定（腸道上皮損害指標(biāo)） 2. 血清及唾液表皮生長(zhǎng)因子 EGF 3. MRI磁共振成像及使用介體等,NEC國(guó)外概況,可是這些新診斷技術(shù)，準(zhǔn)確及信賴程度有待更多臨床報(bào)告去確定。而且費(fèi)用昂貴，難以在發(fā)展中國(guó)家使