癌痛治療時機及合理用藥分析解析

1、,早期干預 充分鎮(zhèn)痛,2014-10-27,內 容,,,癌痛的治療現(xiàn)狀,,,總結,,,癌痛藥物選擇 重拳猛擊選良藥,癌痛治療時機 早期干預 患者多獲益,,,,癌痛控制目標 動態(tài)評估 充分鎮(zhèn)痛,全球范圍內癌痛發(fā)生率高且危害嚴重,52項癌癥研究的薈萃分析(2007)1——癌痛發(fā)生率約50%，其中約三分之一為中重度疼痛歐洲癌痛調查研究(EPIC)2——癌癥患者的疼痛發(fā)作頻繁且通常為長期性疼痛：73%的癌癥患者忍受疼痛，與其癌癥類型有關我國

2、——癌痛發(fā)生率為61.6%3,,全球超過50%的癌癥患者正在飽受疼痛的煎熬,van den Beuken-van Everdingen MH, et al. Ann Oncol. 2007; 18(9): 1437-1449. 2. European pain in cancer survey, 2013. Available at: http://www.paineurope.com/fileadmin/user_upload

3、/Issues/EPIC_Survey/EPIC_Report_Final.pdf 3. Liu Z, et al. Chin Med Sci J. 2001; 16(3): 175-178.,國內外癌痛治療現(xiàn)狀不容樂觀,EPIC調查結果：23%中重度患者未得到治療(n=2874)64%患者未能有效控制疼痛(n=441)2/3的爆發(fā)痛患者沒有得到治療(n=279),EPIC：歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性調查研究,EPIC Surve

4、y,華北、東北7808 例癌癥患者疼痛情況調查,,,第七屆全國癌癥康復與姑息醫(yī)學大會大會論文集和專題講座，2011年.,美國與中國麻醉藥品消耗量的差異（2007-2011）,美國麻醉藥品消耗量,中國麻醉藥品消耗量,羥考酮,杜冷丁,中國衛(wèi)生部調查結果：我國約占世界人口20%，而2007年醫(yī)用嗎啡消耗量只占1.6%我國人均嗎啡消耗量為0.41mg，而美國為57.85mg2007年，我國麻醉藥品人均消耗在世界排名第92位,中國阿片處方

5、量不足與癌痛治療觀念落后與重視度不足有關,王雅杰. 藥學服務與研究. 2009; 9(2): 81-83.,,,患者及家屬阿片類藥物成癮問題的顧慮各種原因不愿意向醫(yī)生表達疼痛癌痛治療方案的依從性等問題,醫(yī)護醫(yī)務人員對癌痛問題重視不足醫(yī)務人員癌痛診療知識儲備不足醫(yī)務人員對癌痛診療的一些認識誤區(qū),社會與政策阿片類藥物的可獲得性（處方限制以及藥品覆蓋）醫(yī)務人員癌痛診療知識的教育和培訓問題,癌痛很普遍 控制欠滿意,內 容,,

6、,癌痛的治療現(xiàn)狀,,,總結,,,癌痛藥物選擇 重拳猛擊選良藥,癌痛治療時機 早期干預 患者多獲益,,,,癌痛控制目標 動態(tài)評估 充分鎮(zhèn)痛,癌痛治療時機—早期干預,,疼痛是一個延續(xù)的過程，急性疼痛可以發(fā)展為慢性疼痛,,疼痛控制不足引起中樞敏化，易發(fā)展為難治性疼痛,,癌痛治療需要早期干預,急性疼痛 vs 慢性疼痛,急性疼痛一系列的刺激性事件經(jīng)由外周和中樞忠實地傳遞出疼痛信號慢性疼痛（外周神經(jīng)敏化、中樞神經(jīng)敏化）在許多層面上改變了的神經(jīng)

7、生理和化學底物改變了的疼痛程度和傷害性刺激之間的關系感受野擴大痛覺過敏異常性疼痛,Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 587,,慢性

8、疼痛是一種疾病，不是一種癥狀。慢性疼痛最初被定義為：持續(xù)時間超過3到6個月的疼痛1。也有些學者認為急慢性疼痛的轉換時間是12個月。2還有的定義是30天以內為急性痛，6個月以上為慢性痛，持續(xù)1到6個月的為亞急性痛。3最新的觀點并沒有定義疼痛的具體時長，而是定義為：超過疾病康復期后持續(xù)存在的疼痛。4,1: Debono DJ, et al. J Am Osteopath Assoc. 2013;113(8):620-7.2. Ma

9、in, C.J.; Spanswick, C.C. (2001). Pain management: an interdisciplinary approach. Elsevier. p. 933. Thienhaus, O.; Cole, B.E. (2002). "Classification of pain". In Weiner, R.S. Pain management: A practical guid

10、e for clinicians (6 ed.). American Academy of Pain Management.4. Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations. Pain: current understanding of assessment, management, and treatments [online] 2001. Access

11、ed 3 October 2006. URL: http://www.npcnow.org/resources/PDFs/painmonograph.pdf.,關于慢性疼痛-定義不清,慢性疼痛的機制,疼痛敏化的表現(xiàn)為——痛覺過敏：對傷害性刺激敏感性增強和反應閾值降低 觸誘發(fā)痛：對非傷害性刺激引發(fā)傷害性反應2,刺激強度,疼痛強度,觸誘發(fā)痛,正常疼痛反應,,傷

12、害,,,痛覺過敏,,長期持續(xù)的疼痛刺激可導致神經(jīng)系統(tǒng)的中樞敏化，產(chǎn)生“wind-up”效應，即增加阿片劑量也無法控制疼痛，疼痛發(fā)展為難治性疼痛，成為姑息治療中的一大難題1,中樞敏化可以放大來自外周的輸入信號易發(fā)展為難治性疼痛,1. Care Management Guidelines: Pain Management. 2. KAZUE MIZUMURA. Nagoya J. Med. Sci. 1997; 60: 69-87.

13、,癌痛不僅僅是 “痛”,身體負擔 - 厭食 - 失眠 - 認知能力下降 - 喪失行為能力 - 疲勞,心理負擔 - 生活質量下降 - 社會交往減少 - 心理困擾 - 有關存在的苦惱 - 應對和調整能力受影響,Cherny N. Pain assessment and cancer pain syndromes (2010). Oxford Textbook of Pall

14、iative Medicine, 4th Edition, 10.1.2, 599Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 588,Jennif

15、er S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,“癌痛早期干預”研究,2010年新英格蘭雜志發(fā)表文章：,研究對象：麻省總院151名初診晚期非小細胞肺癌患者 研究方法：1:1隨機分為標準腫瘤治療組和早期姑息治療+標準腫瘤治療組 主要研究終點：12周生活質量，包括3個指標： - 肺癌治療評價指數(shù)(FACT-L) - 肺癌量表(LCS) - 實驗結

16、局指數(shù)(TOI)：生活狀態(tài)、功能狀況和附加家庭關注度、社會支持度,早期姑息治療顯著改善晚期非小細胞肺癌患者生活質量,,標準腫瘤治療組 n=47,,早期姑息治療組 n=60,Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,早期姑息治療顯著改善癌癥患者的心境,治療12周，早期姑息治療組出現(xiàn)抑郁癥狀的患者比例更低,,標準腫瘤治療組 n=47,,早期姑息治療組 n=60,Jennif

17、er S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,早期姑息治療顯著延長患者生存期,早期姑息(疼痛)治療聯(lián)合標準抗腫瘤治療，患者中位生存期長達11.6個月,Jennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,其他“癌痛早期干預”研究,,針對轉移癌患者早期姑息治療的整群隨機試驗,研究結論對于轉移性腫瘤患者，早期姑息治療干預可以改善治

18、療滿意度，繼而改善患者生活質量和癥狀控制,Cluster-randomized trial of early palliative care for patients with metastatic cancer1,Effect of early palliative care on health care costs in patients with metastatic NSCLC2,轉移性非小細胞肺癌患者早期姑息治療醫(yī)療費用研究

19、,,研究結論早期姑息治療轉移性非小細胞肺癌患者，不僅可提高患者治療效果，亦可降低醫(yī)療費用和成本，節(jié)約醫(yī)療資源,1. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9003). 2. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 6004).,姑息治療的主要癥狀,癥狀 發(fā)病率 疼痛 82%焦慮

20、 28%呼吸困難 20%抑郁 20% 嘔吐 12%認知障礙，精神錯亂 11%便秘 9%,Rad bruch L, Nauck F etal. Support Care Ca

21、ncer.2003;1:442-451,WHO從20世紀80年代后期將姑息治療列入解決癌癥問題的四個重點工作之一，并將癌癥疼痛的控制作為推動姑息治療的切入點.,,早 期干預癌痛，減少慢性疼痛，避免難治性疼痛，患者多獲益！,內 容,,,癌痛的治療現(xiàn)狀,,,總結,,,癌痛藥物選擇 重拳猛擊 優(yōu)選良藥,癌痛治療時機 早期干預 患者多獲益,,,,癌痛控制目標 動態(tài)評估 充分鎮(zhèn)痛,選擇恰當?shù)逆?zhèn)痛藥處方恰當?shù)乃幬飫┝窟x擇恰當?shù)慕o藥途徑安排

22、恰當?shù)慕o藥間隔預防持續(xù)性疼痛和治療爆發(fā)痛積極的藥物劑量滴定預防、預知和處理藥物不良反應,Bonica’s Management of Pain 4th Edition 2010 p586,癌痛藥物選擇遵循的原則,口服首選按時給藥按階梯給藥個體化注意細節(jié),World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Ge

23、neva, Switzerland 1996,“三階梯”止痛原則的演化,對疼痛評估的深化；第二階梯的淡化；代表性藥物(阿司匹林、可待因)的邊緣化；二、三階梯阿片類藥物選擇的多樣化（羥考酮緩釋片、氫嗎啡酮、美沙酮,二線芬太尼透皮貼劑）；使用強阿片類藥物止痛有條件的全程化（用于各個階梯）；輔助性藥物的專業(yè)化； 具體用藥似乎“物是人非”，不變的是其核心：人性化尊重患者感受，選擇最適宜的止痛劑——金標準,Eisenberg E.

24、 et al. Pain Clinical Updates Vol XIII No 5, 2005,輕度疼痛，應起始應用非阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療。如果疼痛不能充分控制，應根據(jù)患者的個體需要，加用低劑量的強阿片藥物并進行滴定中度疼痛，應起始應用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療并滴定，加用或不加用非阿片類藥物重度疼痛，治療需要立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物當有指征時，在任何階段都可以使用輔助藥物(非典型的鎮(zhèn)痛藥/抗精神病藥

25、物),阿片類藥物可用于癌痛全過程,Ripamonti et al. Annals of Oncology 23 (suppl 7) 2012,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,使用強阿片類藥物治療晚期癌痛：一項隨機試驗,強阿片類藥物治療vs. WHO階梯治療,早期控制癌痛，患者的生活質量得到改善,早期強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，患者疼痛控制更佳，平均V

26、AS評分降低2.61分,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage. 2004;27(5):409-16,36,100例輕中度癌痛患者，分為常規(guī)WHO階段治療組和立刻服用強效阿片類藥物治療組，比較兩組患者的滿意度等治療情況,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,100例輕中度癌痛患者，分為常規(guī)WHO階段治療組

27、和立刻服用強效阿片類藥物治療組，比較兩組患者的滿意度等治療情況,強效阿片類藥物治療患者滿意度更高，更少治療更換,疼痛強度,總體狀況,VAS評分,WHO階梯治療組,強效阿片類藥物治療組,,之前一周,隨后的一周,Marinangeli F, et al. J Pain Symptom Manage 2004; 27:409-416.,強效阿片類藥物治療鎮(zhèn)痛效果及患者總體狀況更佳,6420,,,,,,,,,WHO階梯治療組,強效阿片

28、類藥物治療組,,*#,*#,*,*與之前一周相比，p=0.0001；# 與WHO階梯治療組相比，p=0.0001,多個指南建議癌痛患者強阿片類藥物的早期應用,2013年NCCN成人癌痛臨床實踐指南2012年ESMO癌痛管理臨床實踐指南2012年EAPC阿片類藥物癌痛治療指南,2012年歐洲姑息治療學會(EAPC)阿片類藥物癌痛治療指南,Lancet Oncol 2012; 13: e58–68,1、第二階梯藥物,…作為替代治療，可

29、以選擇低劑量的3階梯阿片類藥物(如嗎啡或羥考酮)，而非選擇可待因或曲馬多,指南推薦用于中度癌痛初始阿片治療的WHO第二階梯藥物,,2012年歐洲腫瘤內科協(xié)會(ESMO）癌痛管理臨床實踐指南,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,新增,輕度疼痛(1-3)項移除NSAIDs或對乙酰氨基酚選項，僅保留短效阿片類藥物的滴定選項將NS

30、AIDs或對乙酰氨基酚使用放在任何程度的疼痛（All levels of pain）,,,,未使用過阿片類藥物患者的疼痛管理：,NCCN成人癌痛臨床實踐指南未使用過阿片類藥物患者的疼痛管理,,,,癌痛的治療原則：進一步嘗試,,改良的WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則,NCCN指南：合理選擇阿片類藥物,NCCN 成人癌痛指南(2012). Availablle at. http://www.nccn.org/professionals/physici

31、an_gls/f_guidelines.asp#supportive,,,,????,氨酚羥考酮氨酚待因I氨酚待因II氨酚曲馬多,對乙酰氨基酚 325mg + 羥考酮5mg/片對乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片對乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg對乙酰氨基酚325mg + 曲馬多37.5mg,NSAIDs和對乙酰氨基酚多以復方制劑存在,非甾體類復方制劑共同特點：1、復方制劑

32、，調整劑量不方便2、每4-6小時給藥，夜間影響患者睡眠3、有劑量封頂，不能長期使用4、此類藥物為白處方管理，易造成藥物濫用,,,,,,,,,NCCN指南（PAIN-K）指出：對復方制劑使用需非常小心,? 考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復,方制劑使用需非常小心或根本不要使用,? 進一步明確對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能患者? 根據(jù)FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/ 天

33、或更低劑量,,阿片類藥物定位1：,不推薦長期使用即釋嗎啡,? NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用,控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛,? 緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便不良反應更,低，睡眠質量改善更明顯,? 即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎用藥劑量,,,,影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響

34、NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放,? 不作為首選? 只能用于阿片耐受患者(二線）? 不能口服者可作為首選(一線）?起效緩慢,阿片類藥物定位2：不推薦首選使用芬太尼貼劑,,,from overdoses of the narcotic fentanyl in patients,using the,fentanyl transderma

35、l skin patches for pain,control. Directions for,using the fentanyl skin patch must,be followed exactly to prevent,death or other severe side,effects that can happen from using too,much (overdosi

36、ng) fentanyl.1. 芬太尼透皮貼劑英文說明書 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,阿片類藥物定位2：芬太尼貼劑不適合滴定，僅被推薦用于阿片類耐受患者且不能口服給藥的患者? 芬太尼貼劑說明書的自我定位? 芬太尼貼劑只能用于“阿片類藥物耐受”的情況，對不能口服者可作為首選? 阿片類藥物耐受的定義：口

37、服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當?shù)陌⑵愃幬?，至少一周或更長時間? FDA is looking into reports of death and other serious side effects,全球部分強阿片類藥物消耗量Kg,我國部分強阿片類藥物消耗量Kg,46,為什么口服羥考酮被EAPC指南推薦作為中重度癌痛的一線藥物之一,奧施康定®

38、治療癌痛的優(yōu)勢,奧施康定®中文說明書, 2011. 2. NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive 3. Carac

39、eni A, et al. Lancet Oncol. 2012; 13(2): e58-68. 4. Wang YM, et al. Exp Ther Med. 2012; 4(2): 249-254.,奧施康定®說明書的適應癥：用于緩解持續(xù)的中度至重度疼痛強效不用中途換藥，可以從中度疼痛開始，自始至終與阿片類藥物復合制劑（阿片藥加上解熱鎮(zhèn)痛藥/NSAIDs)相比控釋制劑適合慢性疼痛治療，在鎮(zhèn)痛治療的同時，改善睡

40、眠，提高生活質量，病人順應性好單一阿片制劑，不會產(chǎn)生肝、腎，造血系統(tǒng)等器官器質性損害，不影響重要臟器功能，不影響癌癥患者繼續(xù)相應的放化療治療,奧施康定®從中度疼痛即可起始應用,*羥考酮：可以作用于κ阿片受體；嗎啡：主要作用于μ阿片受體羥考酮：呼吸抑制、便秘、成癮等副作用小于嗎啡,阿片受體分類及效應,嗎啡,羥考酮,具有內臟痛特點時要用羥考酮,彌散牽涉痛：是內臟痛的獨特表現(xiàn)，為中樞痛覺加工使疼痛范圍擴展的結果，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏

41、化的一個重要臨床指標； 鈍痛或絞痛：周圍臟器腫瘤浸潤或空腔臟器擴張引起內臟傷害性疼痛部位不確切，性質難描述：部分患者（老人、兒童等特殊群體）對疼痛與不適區(qū)分困難受情感及植物神經(jīng)功能障礙的影響加重因素：內臟炎癥加重患處及鄰近組織的疼痛反應,奧施康定®較其他強阿片更少發(fā)生惡心和便秘,羥考酮治療癌痛，惡心和便秘發(fā)生顯著少于其他強阿片類藥物(嗎啡、芬太尼等),對Cochrane library，Pubmed，Emb

42、ase和CBM進行檢索，最后納入7項隨機、對照試驗的613位中重度疼痛癌癥患者，進行薈萃分析,Wang YM, et al. Exp Ther Med. 2012; 4(2): 249-254.,癌痛治療的藥物選擇—重拳猛擊 優(yōu)選良藥,早期使用強阿片類藥物有益于疼痛的滿意控制。,內 容,,,癌痛的治療現(xiàn)狀,,,總結,,,癌痛藥物選擇 重拳猛擊 優(yōu)選良藥,癌痛治療時機 早期干預 患者多獲益,,,,癌痛控制目標 動態(tài)評估 充分鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)痛效果

43、再確認—充分鎮(zhèn)痛,動態(tài)評估不到位；爆發(fā)痛處理不充分；患者及家屬的宣教；……,‘我不知道你痛了’--動態(tài)評估不到位,癌痛評估遵循“常規(guī)、量化、全面、動態(tài)”的原則；動態(tài)評估對于藥物止痛劑量滴定尤為重要；癌痛動態(tài)評估是指持續(xù)、動態(tài)評估癌痛患者的疼痛變化情況，包括評估疼痛程度、性質變化情況，爆發(fā)性疼痛發(fā)作情況，疼痛減輕及加重因素，以及止痛治療的不良反應等；居家癌痛患者的定期隨訪是實現(xiàn)動態(tài)評估的基礎。,劑量末期疼痛(end-of-do

44、se failure pain):疼痛反復發(fā)生在按時阿片類藥物方案的劑量間期末端,,未控制的持續(xù)疼痛（uncontrolled persistent pain）：疼痛總是不能被按時阿片類藥物方案控制,突發(fā)痛（incident pain）：也稱誘發(fā)痛，疼痛由特殊活動或事件引發(fā),,,,2013年NCCN：不同類型爆發(fā)痛治療,事先給予短效阿片類藥物,增加按時給藥阿片劑量或頻率,調整按時阿片類藥物劑量,患者持續(xù)需要阿片藥物按需給藥，或按時給藥不

45、能在藥物峰效應或劑量間期末端時減輕患者疼痛，可增加緩釋藥片類藥物劑量。,‘我不知道你痛了’----爆發(fā)痛的處理不到位,北京市癌痛控制20年進步與挑戰(zhàn),第八屆全國癌癥康復與姑息醫(yī)學大會論文匯編，2012年.,,,患者方面存在很多的錯誤認識,患者對疼痛或者止痛藥的態(tài)度，例數(shù)（%,‘不告訴你我痛了’----患者及家屬的宣教,癌痛早期干預 充分鎮(zhèn)痛的益處,降低疼痛相關軀體和心理負擔 -厭食 - 失眠 - 認知能力下降 -

46、喪失行為能力 - 疲勞 - 生活質量下降 - 社會交往減少 - 心理困擾 - 有關存在的苦惱 - 應對和調整能力受影響中樞敏化風險降低,提高生活質量: QOL，ADL（日常生活活動），情緒，社會心理 離床活動改善快速康復肺炎風險降低血栓栓子并發(fā)癥減少住院時間縮短衛(wèi)生保健費用下降更好的患者滿意度減少醫(yī)護工作強度,Cherny N. Pain assessment and cance

47、r pain syndromes (2010). Oxford Textbook of Palliative Medicine, 4th Edition, 10.1.2, 599Gordon-Williams RM, Dickenson AH. Pathophysiology of pain in cancer and other terminal illnesses (2010). Oxford Textbook of Pal

48、liative Medicine, 4th Edition, 10.1.1, 588,,Eisenach et al. Anesthesiology. 1988;68:444-448; Harrison et al. Anesthesiology 1988;68:454-457; Miaskowski et al. Pain. 1999;80:23-29; Finley et al. Pain. 1984;2:s397.,總結：控制癌