腸道激素在肥胖與糖尿病中的作用金

1、腸道在肥胖與糖尿病治療 中的作用,,上海長海醫(yī)院 鄒大進,,研 究 背 景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,應 用 前 景,,研究背景,,研究背景,Estimates of diabetes prevalence in world regions,14.217.523%,15.622.544%,26.532.924%,1.01.3 33%,9.414.150%,Wor

2、ld2000=151 million2010=221 millionIncrease: 46%,84.5132.357%,研究背景,研究背景,,研究背景,,研 究 背 景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,應 用 前 景,,二十世紀70年代——膽囊收縮素（CKK）1995年，Pories等——實施胃轉(zhuǎn)流手術（GBP）治療病態(tài)肥胖癥后，糖尿病的治愈率高達80%,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),P

3、ories,et al.Ann Surg,1995,222(3):339-352.,,“在糖代謝方面，胃腸道是重要調(diào)節(jié)器官”吸收葡萄糖入血分泌多種血糖調(diào)節(jié)激素 膽囊收縮素(cholecystokinin，CKK) 抑胃多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP) 胰高血糖素樣肽-1 (glucagons-like peptide-1，GLP-1) Ghrelin

4、 肽YY（PYY） 。。。,腸-胰島素軸,,,研 究 背 景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,應 用 前 景,GLP-1,由腸道L細胞分泌具有多重功效半衰期僅數(shù)分鐘，在體內(nèi)很快被二肽激肽酶（DPP-Ⅳ）降解而失活，并從腎臟清除,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌促進胰島素原合成促進胰島素基因表達促進胰島素釋放保護

5、胰島功能誘導新生胰島β細胞的生成抑制β細胞凋亡,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,GLP-1,改善胰島素敏感性增加肝細胞和骨骼肌的糖原合成增加脂肪合成抑制胰高血糖素分泌繼發(fā)性，可能通過激活α細胞上GLP-1受體減少食物攝入作用于CNS，激活弓狀核、下丘腦室旁核、孤束核及小腦后肢（postrema）區(qū)域神經(jīng)元，產(chǎn)生飽腹感抑制胃排空,GLP-1R+/+ 和GLP-1R -/-小鼠鹽水或STZ注射后 胰島細

6、胞凋亡、血糖、血胰島素變化,J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.,GLP-1受體激動劑能減少糖尿病小鼠的胰島細胞凋亡,J Biol Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8.,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,GIP,抑胃多肽、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽由十二指腸和空腸的K細胞分泌血液中GIP濃度與飲食成份密切相關 葡萄糖 脂肪

7、 氨基酸 高脂飲食會明顯增加GIP的分泌過剩營養(yǎng)導致肥胖的關鍵激素之一,,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,GIP,與其七次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體相結(jié)合調(diào)節(jié)脂肪細胞的分化成熟調(diào)控脂肪細胞的脂解及再酯化增加脂蛋白酯酶（LPL）的合成、分泌及活性，從而促進甘油三酯的貯存促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取 加速肥胖和胰島素抵抗的形成 產(chǎn)生高胰島素血癥,

8、,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,GIP,動物試驗GIP受體基因敲除鼠GIP受體拮抗劑減少小腸K細胞GIP分泌 有效抑制脂肪合成、 控制肥胖、減少體重增加,,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,由28個氨基酸組成，第三位絲氨酸殘基乙?；蟪蔀榛钚孕问?主要由胃底和近側(cè)小腸分泌目前惟一已知的具有外周活性的促食欲激素 ——“饑餓激素”,,作用于CNS產(chǎn)生飽

9、足感,,增加糖原、脂肪合成,Ghrelin,增進食欲增加下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）的表達，產(chǎn)生定時的饑餓感和進食欲望抑制胰島素分泌和其受體均在胰島細胞有表達，旁分泌機制拮抗胰島素介導的細胞內(nèi)糖代謝的信號機制，減少外周糖的利用抑制能量消耗和脂肪分解,Karra E Cell. Endocrinol. doi:10.1016/j.mce.2009.06.010.,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,PYY,由36個氨基酸

10、組成的多肽與GLP-1儲存在腸道L細胞內(nèi)，餐后分泌入血遠端腸道中PYY濃度比近端高,以結(jié)腸直腸中最高。存在PYY3-36和PYY1-36兩種形式目前大多數(shù)研究認為，在嚙齒類、靈長類和人類中PYY3-36有減少食欲的作用,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,PYY,一般認為PYY3-36通過Y2受體發(fā)揮厭食作用在Y2受體基因敲除小鼠中輸注PYY3-36不影響小鼠食欲大鼠中PYY3-36的厭食作用可被Y2受體拮抗劑所

11、阻斷生理劑量的PYY3-36介導餐后飽食感超生理劑量的血漿PYY3-36水平本身可以引起惡心及反胃等不適感覺,,作用于CNS產(chǎn)生飽足感,,增加糖原、脂肪合成,PYY,肥胖人群中PYY3-36水平降低，予PYY3-36后,患者攝食量明顯減少,提示肥胖患者并不存在PYY抵抗狀態(tài)長期外周給予PYY3-36治療，嚙齒類動物在攝食量和體重均有明顯下降,其他可調(diào)節(jié)攝食的激素,胰多肽（PP，pancreatic polypeptide）胰島

12、PP細胞生成,在進餐后釋放入血通過中樞作用減慢胃排空，減少攝食量靜注后24小時內(nèi)攝食量均有下降胃酸調(diào)節(jié)劑（Oxyntomodulin）與GLP-1相類似,也是胰升血糖素原基因的產(chǎn)物,進餐后釋放入血可能通過GLP-1受體發(fā)揮作用減少攝食，增加能量消耗,膽汁酸,膽汁酸,多功能信號分子, 它的多種受體★ G蛋白偶連膽汁酸受體（TGR5），★細胞核法尼酯衍生物x受體(FXR)， 孕烷X受體 (PXR)， 結(jié)

13、構(gòu)性雄烷受體(CAR) 在調(diào)節(jié)脂質(zhì)、糖代 謝平衡和能量消耗中發(fā)揮協(xié)同作用膽汁酸和受體及調(diào)控的信號途徑已經(jīng)成為肥胖、2型糖尿病治療的新靶點。,FXR,FXR主要表達于肝臟、小腸組織，在心臟和脂肪組織中也有一定表達活化的FXR通過調(diào)節(jié)不同轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄活性，從而在脂類代謝、肝糖異生、糖原合成、胰島素敏感性中發(fā)揮作用,,,,,增強胰島素合成和分泌：FXR-KLF11 (Kruppel like factors)信號途徑有重要作用,增

14、強肝和胰腺攝取葡萄糖：增加Akt的磷酸化作用和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT2易位到胞膜,,抑制糖異生基因,FXR的作用,,,,,調(diào)節(jié)脂肪細胞的分化和功能,FXR興奮PPARγ信號通路,,FXR抑制Wnt /β-catenin信號通路,FXR的作用,TGR-5,TGR5主要表達在棕色脂肪組織和骨骼肌中通過TGR5，膽汁酸能夠刺激小腸中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪組織和骨骼肌中的能量消耗,,,,,促進腸內(nèi)分泌細胞釋放GLP-1,與線粒體氧化磷

15、酸化和隨之ATP/ADP比值變化引起KATP/Cav通道開放和關閉有關,,G蛋白偶連受體中的GPR40，GPR119和GPR120與TGR5一起調(diào)節(jié)腸道GLP-1釋放,TGR-5的作用,,,,,促進棕色脂肪和肌肉中的能量消耗,依賴膽汁酸-TGR5-cAMP-2型脫碘酸酶（D2）的信號轉(zhuǎn)導通路,,膽汁酸成為聯(lián)系進食與能量代謝的重要信號,TGR-5的作用,腸道菌群失調(diào),腸道棲息著大約1014數(shù)量級的微生物，主要由細菌組成，菌株種類有4000

16、0種以上，其中大部分不可培養(yǎng)數(shù)量龐大的腸道菌群和宿主形成一個超級生物體，相互作用，生態(tài)共享，影響著人體的生理代謝，并為宿主提供不具備的酶和生化代謝通路腸道菌群失調(diào)與宿主消化、營養(yǎng)、代謝、免疫防御等方面密切相關,,研 究 背 景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,應 用 前 景,,,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,外科手術治療,Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11

17、):e7905.,外科手術治療,Ferchak等：前瞻性對照研究，合并肥胖癥的2型糖尿病患者進行胃轉(zhuǎn)流術后，不需要降糖藥物并能長期保持血糖正常的例數(shù)明顯高于非手術組，與糖尿病相關的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率大大降低Dixon等：隨機對照研究，手術組兩年后平均BMI下降程度和糖尿病緩解率均大于傳統(tǒng)治療組Lee等：隨訪腹腔鏡下胃轉(zhuǎn)流術者，合并2型糖尿病或空腹血糖受損者術后1年體重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢復正常，且平穩(wěn)保持5年

18、,外科手術治療,國內(nèi)最早于2004年展開此類課題研究2009年開展胃轉(zhuǎn)流手術對伴有肥胖的2型糖尿病的臨床治療目前全國已有萬余例患者實施手術，糖尿病治愈率達92.6% 以上,外科手術治療,前腸假說——Rubino等：由于消化路徑的改變，減少了食物對十二指腸和近端空腸上皮細胞的刺激，使得“胰島素抵抗因子”如GIP等的釋放減少，從而降低其刺激胰島細胞分泌過量胰島素的功能，減輕胰島素抵抗。后腸假說——Cummings等：未經(jīng)充分消化吸收的

19、食物提前到達末端回腸，刺激L細胞分泌GLP-1和PYY，從而抑制食欲、胃排空和胃腸蠕動，降低血糖,Efthimia Karra.Trends in Endocrinology and Metabolism,2010,21:337–344,GBP術后肥胖和T2DM緩解機制,,餐后GLP-1 水平均,OBES SURG （2009）19：217-229,內(nèi)科藥物治療,GLP-1類似物GLP-1受體激動劑DPP-Ⅳ抑制劑等,,研 究

20、 背 景,腸-胰島素軸的發(fā)現(xiàn),胃腸激素的種類和作用,基于腸道內(nèi)分泌學的治療,應 用 前 景,針對激素不同作用，開發(fā)新型藥物GLP-1 受體激動劑，DPP-IV抑制劑GIP：阻斷或削弱其生物活性，干擾GIP/GIPR信號 通路Ghrelin：抑制分泌，降低食欲PYY：增加劑量水平胰多肽：長效食欲抑制劑胃酸調(diào)節(jié)劑：減少攝食增加能耗，其多肽類似物可能在肥胖治療領域更有前景,應用前景,胃電刺激,胃

21、電刺激能有效地減少食物攝入和減輕體重，改善血糖長脈沖電刺激、短脈沖電刺激及串脈沖電刺激。長脈沖電刺激頻率接近胃慢波生理頻率，短脈沖電刺激頻率常數(shù)倍于胃慢波生理頻率研究已表明胃電刺激是治療肥胖、胃動力障礙性疾病的一種新的、有效的方法，但其臨床效果需要更多研究來證實。由于個體對電刺激的敏感性差異較大，電刺激參數(shù)的選擇必須個體化，因此，需要反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)用來確定最佳治療參數(shù),胃電刺激,2009年，歐洲一個前瞻性多中心開放性研究中，納入13個

22、口服抗糖尿病藥物但血糖控制不佳（HbA1c范圍7.3-9.5％）的肥胖性2型糖尿病患者（體重指數(shù)37.2kg/m2），腹腔鏡下植入胃刺激裝置系統(tǒng)。治療3個月后，HbA1c從8.0%降到6.9％，而空腹血糖從175mg/dL降到127mg/dl，體重從104.4kg降到99.7kg，腰圍從122.3cm降到117.0cm(上述P值均<0.01)研究結(jié)果表明，胃電刺激可以改善血糖水平并中等程度降低體重，體重減輕僅對HbA1c下降產(chǎn)生

23、小部分作用，胃電刺激裝置降糖作用主要不是由于體重減輕,,胃電刺激的作用,,,,長脈沖GES能夠改變胃慢波頻率、抑制胃竇收縮、延緩胃排空、降低胃張力從而減輕體重,海馬胃擴張反應性神經(jīng)元興奮,,海馬一氧化氮合酶(nNOS)免疫反應陽性神經(jīng)元表達減少,,海馬膽囊收縮素（CCK）表達增加,腸道菌群調(diào)節(jié),肥胖人群硬壁菌／擬桿菌比例經(jīng)過低熱量或者低碳水化合物的飲食療法后下降雙歧桿菌能減少血LPS濃度及炎癥因子的水平，增強粘膜屏障的作用，明顯地改善

24、高脂飲食大鼠的糖耐量異常、胰島素分泌。如果高脂飲食的小鼠同時服用抗生素，由于抗生素對腸道菌群的作用，減少了炎癥因子水平，避免了代謝性失調(diào)癥狀如脂肪組織發(fā)炎、巨噬細胞浸潤、氧化應激等支持腸道微生物處理的數(shù)據(jù)有限，我們目前針對腸道菌群進行的調(diào)整是外源性加入益生元、有益菌種、抗生素，但其長期應用是否能夠達到我們所預期的效果還需進一步的證實，而這種外源性干預對腸道原有菌群的影響以及對機體的影響還需要研究,針對激素生理特點，研制合適劑型 團