肝豆肝炎防治

1、肝豆狀核變性,,病因和發(fā)病機制,病因：常染色體隱性遺傳病 第13號染色體長臂基因缺陷發(fā)病機制：正常銅代謝：,攝入銅40％由腸道吸收,入血,肝內(nèi)合成銅蘭蛋白,再入血,為各種含銅酶提供Cu++,膽汁,從糞便中排出，尿銅甚微,,,,,正常血漿銅： 95％以銅蘭蛋白形式存在 5％與白蛋白呈疏松結(jié)合肝豆狀核變性：,病因和發(fā)病機制,肝合成銅蘭蛋白↓ →,血銅蘭蛋

2、白↓ →,膽汁排銅↓↓,肝銅↑,肝病,血中非銅蘭蛋白結(jié)合銅↑↑,Cu++沉積各組織,腦,腎,角膜,血細胞膜,骨關(guān)節(jié),,,,,,Cu++入血,臨床表現(xiàn),發(fā)病年齡：3歲～成年 (7～12歲最多見)起病 50％：以肝病表現(xiàn)開始 進展較急 20％：以神經(jīng)系統(tǒng)異常為首發(fā) 進展較緩 30％：肝病+神經(jīng)異常 進展緩慢 少數(shù)：溶血、骨關(guān)節(jié)癥狀或血尿等起病,臨床表現(xiàn),肝病癥狀：急、慢性肝炎

3、；肝硬化；重癥肝炎神經(jīng)精神癥狀：(10歲以后) 錐外系表現(xiàn)：肌張力改變 構(gòu)音障礙 咀嚼吞咽困難 肢體震顫 精神、行為改變 EEG ： 無特殊變化 頭顱CT： 基底節(jié)、豆狀核及尾核：低密度改變,臨床表現(xiàn),角膜環(huán)(kayser-Fleishe ring, K-F ring)：

4、 7歲以后可見，有重要診斷價值溶血：紅細胞膜病變（變性珠蛋白形成）腎臟癥狀：血尿，腎小管重吸收障礙，腎小管酸中毒骨關(guān)節(jié)病變：關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、骨骼畸形、自發(fā)性骨折 其他：皮膚黑、晦暗,診斷要點,血清銅藍蛋白↓（＜0.2g/L）角膜K-F環(huán)（確診價值）尿銅↑(＞100μg/24h，正常＜40μg/24h)驅(qū)銅試驗：先測24h基礎(chǔ)尿銅；再次收集24h尿液時，于0h和12h各服青霉胺0.5g，尿銅較用藥前明顯增加(

5、＞1250μg/24h)肝銅↑(＞250μg/g dry liver)基因分析,Hepatic Prognostic Index in Wilson’ Disease,總分8：2月內(nèi)死亡,治療,低銅飲食：忌堅果、貝殼類、蕈類、 動物內(nèi)臟和血、巧克力減少銅吸收：鋅劑(元素鋅50mg/d，餐間)促進銅排出——螯合劑：青霉胺：20mg/kg.d，分次餐前0.5h服二巰基丙磺酸鈉：20mg/kg.d，靜滴

6、＞6h三乙烯四胺： 25mg/kg.d，分次餐前0.5h服對癥治療肝移植,兒童乙型和丙型病毒性肝炎的預(yù)防和治療,華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院兒科學(xué)系方峰,丙型肝炎的病原學(xué)診斷,HCV RNA(RT-PCR):血清/肝組織,定性/定量。感染后1～2周內(nèi)血清內(nèi)病毒基因即可被檢出；是評估抗病毒療效的有效指標 血清抗HCV（結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)抗原抗體）：抗HCV IgG陽性表明已感染或正在感染HCV；抗HCV IgM可在IgG出現(xiàn)前/同時/后出

7、現(xiàn)，持續(xù)＞6月不消者常轉(zhuǎn)為慢性；慢性活動期常呈陽性 HCV抗原檢查：免疫PCR法，可檢出低水平表達 HCV抗原（血清、體液或肝組織）,丙型肝炎的預(yù)防,嚴格獻血員篩查和血制品管理；嚴格醫(yī)療器材的消毒管理；尚無主動和被動免疫措施,丙型肝炎的治療,干擾素α是首選藥物。 降低急性丙型肝炎的慢轉(zhuǎn)率； 使慢性肝炎ALT正常化， 改善肝組織病變，

8、 減少病毒復(fù)制或清除病毒血癥,適應(yīng)證,①急性丙肝ALT持續(xù)升高超過2個月； ②慢性丙肝血清HCV RNA陽性，ALT＞2倍，肝活檢示G2以上病變； ③活動性CHC/ RNA陰性, ALT反復(fù)↑或正常； ④活動性肝硬變代償期下列情況慎用： ①自身抗體陽性者療效差； ②HCV與HBV混合感染者，應(yīng)答率低。有報道可 致一種病毒清除而另一種病毒被激活,禁忌證,①失代償性肝硬變；②患自身免疫性疾?。虎塾兄匾K器疾病

9、；④免疫抑制病人如器官移植者；⑤嚴重神經(jīng)精神病,干擾素推薦方案,普通干擾素：3MU/m2，皮下或肌肉注射，隔日或每周3次， (3MU/ 5MU交替) PEG干擾素：派羅欣 104μg/m2 , qw 佩樂能 1.0-1.5μg/kg, qw與利巴韋林聯(lián)合治療：利巴韋林 10-20mg/kg.d (≤900mg/d) 聯(lián)用RBV較IFN單用的成功率高9.8倍。療程: 基因Ⅰ

10、型1-1.5年, 非基因Ⅰ型≥6月,副反應(yīng)及處理,常見發(fā)熱、肌痛等感冒樣綜合征，在晚間或睡眠前用藥可減輕不適反應(yīng)粒細胞和血小板減少常見，當WBC計數(shù)＜3.0×109/L或粒細胞＜0.75×109/L或血小板計數(shù)＜30×109/L時應(yīng)停藥，一般可自行恢復(fù)，恢復(fù)后可重新治療； 粒細胞明顯降低者可用G-CSF治療其他: 頭痛、體重下降、脫發(fā)、惡心嘔吐和暫時性肝酶增高RBV: 消化道反應(yīng)和一過性溶血——逐

11、漸加量,療效評估,兒童病例短期應(yīng)答率可達70%以上； 部分病人復(fù)發(fā)；長期應(yīng)答率（停藥后隨訪6～12個月） 一般為40%～50%,乙型肝炎的病原學(xué)診斷,血清學(xué)標志(主要是三大抗原抗體系統(tǒng))病毒標志：Dane顆粒 HBV DNA(分子雜交，PCR) HBV DNAP,HBV感染時抗體反應(yīng)和感染標志,慢性HBV感染的臨床診斷——中國慢性乙型肝

12、炎防治指南,有乙型肝炎或HBsAg＋病史>6個月現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA＋據(jù)血清學(xué)/病毒學(xué)/生化實驗/臨床和輔檢分類* 慢性乙型肝炎* 乙型肝炎肝硬化* 攜帶者* 隱匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg+/ HBeAg+/HBV DNA+/抗HBe－sALT持續(xù)或反復(fù)↑/肝活檢有肝炎病變HBeAg陰性慢性乙型肝炎HBsAg+/ HBV DNA+/ HBeAg－

13、/抗HBe+或－sALT持續(xù)或反復(fù)↑/肝活檢有肝炎病變分為輕度、中度和重度 (2000防治方案),(二)乙型肝炎肝硬化,肝組織有彌漫性纖維化+假小葉形成代償期肝硬化失代償期肝硬化可再分為活動期或靜止期 (2000年方案),(三)攜帶者,慢性HBV攜帶者血清HBsAg+/HBV DNA+, HBeAg或抗HBc+;1年內(nèi)隨訪3次以上sALT/sAST正常;肝組織檢查無明顯異常非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg +/

14、 HBeAg －, 抗HBe陽性或陰性, HBV DNA－; 1年內(nèi)隨訪3次以上sALT/sAST正常;肝組織檢查: HAI<4 (病變輕微),(四)隱匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg－血清和(或)肝組織HBV DNA+可伴血清抗HBs+/抗HBe+和(或)抗HBc+約20%僅有HBV DNA+/血清學(xué)標記全陰需排除其他病毒或非病毒因素性肝損害,兒童慢性乙型肝炎的隨訪管理,病情動態(tài)變化隨訪——監(jiān)測病毒復(fù)制變化和機體抗

15、病毒免疫的實時狀態(tài)，抓住抗病毒有利時機 抗病毒治療期間療效和副作用隨訪——治療中可能出現(xiàn)病毒變異、耐藥和藥物副反應(yīng)，必需定期隨訪，盡早發(fā)現(xiàn)相應(yīng)問題，達到抗病毒治療效果最大化,慢性乙型肝炎兒童管理推薦方案,2歲以上患兒每6個月檢測一次ALT；ALT正常患兒每年檢測一次HBeAg和抗HBe，監(jiān)測是否發(fā)生自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換；2歲以上患兒出現(xiàn)下列情況應(yīng)考慮肝活檢和抗病毒治療：ALT水平高于正常上限1.5～2倍以上，持續(xù)時間超過3個月，同時

16、沒有自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換的證據(jù)；定期體格檢查，以尋找慢性肝病的證據(jù)；與患兒密切接觸的家屬接種乙肝疫苗；所有乙型肝炎兒童接種甲肝疫苗；每年檢測一次血清甲胎蛋白和肝臟B超,乙型肝炎預(yù)防——一般預(yù)防,一般預(yù)防——切斷傳播途徑 安全注射（嚴格消毒針刺針具、牙科器械、內(nèi)鏡；刮臉、修腳、紋身用具等）嚴格篩查供血員和血制品(HBsAg－/抗HBc－)醫(yī)護人員接觸病人體液時實行標準預(yù)防措施家庭內(nèi)分食，食具消毒動態(tài)隔離HBV攜帶者HBsAg

17、＋孕婦避免羊膜腔穿刺、縮短分娩時間、保證胎盤完整性，減少暴露母血的機會,乙型肝炎的預(yù)防－主動免疫,主動免疫：一般人群疫苗預(yù)防 (酵母疫苗)基礎(chǔ)免疫：共3針劑量：5μg/次（CHO疫苗10 μg/次）推薦0-1-6方案注射部位：上臂三角肌注射最佳有效抗體保護水平：抗HBs≥10mIU/mL 加強和復(fù)種：免疫成功后抗HBs水平下降或消失者應(yīng)加強免疫，單劑接種即可,乙型肝炎的預(yù)防－被動免疫,被動免疫：HBIG預(yù)防高危新生兒：生后

18、6～12h內(nèi)注射200～400IU （與乙肝疫苗間隔或同時不同部位注射）急性單次接觸后：24～48h內(nèi)注射600IU 推薦2劑：單次接觸間隔30d（接觸7d后不用）,HBV高危足月新生兒預(yù)防,HBsAg＋母親所生新生兒——聯(lián)合免疫HBIG：200IU，生后6-12h內(nèi) (或0, 15d, 2次)乙肝重組酵母疫苗：10μg/次 (CHO 20μg/次) 生后12h內(nèi)、1個月和6個月注射，共3針

19、 (或1,2,7)母親乙肝標記不明酵母疫苗：10μg/次，生后12h內(nèi)注射，母親立即檢測；一旦確定為HBsAg+，應(yīng)盡快注射HBIG，最晚不能超過生后1周 生后9～15個月檢測血清HBsAg和抗HBs,早產(chǎn)兒的預(yù)防方案 ——美國兒科學(xué)會推薦,HBsAg－母親所生早產(chǎn)兒若體重>2000g時，在生后短期內(nèi)接種乙肝疫苗；若體重<2000g，延遲至生后30d或獲準出院時接種疫苗，后續(xù)方案同足月兒HBsAg

20、+母親所生早產(chǎn)兒無論體重多少，均在生后12h內(nèi)聯(lián)合接種乙肝疫苗和HBIG，并在生后1個月、2～3個月和6～7個月時分別接種第2、3、4劑乙肝疫苗若母親未檢測HBsAg先按HBsAg+狀況處理，同時盡快檢測母親HBsAg，根據(jù)其結(jié)果決定后續(xù)預(yù)防接種方案生后9～15個月時檢測血清HBsAg和抗HBs,阻斷宮內(nèi)HBV母嬰傳播,HBIG阻斷：國內(nèi)推薦HBV感染孕婦從孕7月(即孕28周)起每4周肌注HBIG 200IU或400IU（后者適

21、宜于HBsAg和HBeAg雙陽性，HBV DNA高載量孕婦）共4次；拉米夫定阻斷（從孕34周開始服用拉米夫定，一直用至分娩）——爭議較大,強調(diào)免疫效果監(jiān)測和隨訪,國內(nèi)研究表明，現(xiàn)行阻斷方案有效保護率低至80%，高達95%；免疫效果監(jiān)測和隨訪可及時發(fā)現(xiàn)免疫失敗者和無免疫保護者，對于后部分高危兒可及時采取補救性免疫接種；已建立特異性免疫的HBV高危兒，仍需長期定期隨訪，至少每年隨訪檢查1次，監(jiān)測保護性抗體水平，一旦發(fā)現(xiàn)保護性抗體水平不

22、足，及時免疫強化,高危嬰兒母乳喂養(yǎng)問題,HBV感染母親乳汁(初乳)中可檢測到乙肝病毒基因；國內(nèi)學(xué)者主張，若母親HBsAg＋/HBeAg－，新生兒生后采取了聯(lián)合免疫措施，可以哺乳；而對雙陽性或HBV DNA高載量母親，建議人工喂養(yǎng)；國外多數(shù)學(xué)者及國內(nèi)部分學(xué)者提出，新生兒聯(lián)合免疫阻斷接種后，無論母親感染狀態(tài)如何都可母乳喂養(yǎng)；理由：未見母乳喂養(yǎng)與嬰兒感染HBV有明顯關(guān)系報道；乳汁中HBV載量明顯低于血液，HBV經(jīng)消化道感染幾率相對很低；

23、HBV高危兒接受疫苗和HBIG聯(lián)合免疫預(yù)防后，可獲得足夠免疫保護，抵御因哺乳傳播HBV危險,乙型肝炎的治療,對癥和抗纖維化治療：控制病情調(diào)節(jié)免疫功能抗病毒治療：干擾素(普通α干擾素; PEG干擾素); 拉米夫定; 阿德福韋酯; 恩替卡韋; 新治療途徑：基因治療：antisense; ribozymes乙肝疫苗+HBIG——打破免疫耐受,治療目標,近期目標：抑制病毒增殖，改善癥狀和肝功能，減輕肝組織炎癥壞死和肝纖維化，延

24、緩和阻止疾病進展；遠期目標：清除病毒，防止肝硬變和肝細胞癌的發(fā)生，提高生存率和改善生存質(zhì)量,急性乙肝的抗病毒治療,爆發(fā)性乙肝和病情遷延的急性重型乙肝首選拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋肝移植者抗病毒治療持續(xù)至HBsAg陰轉(zhuǎn)急性乙肝禁用IFN-α(有肝炎惡化風險),兒童慢性乙肝抗病毒治療指征,年齡大于2歲；HBsAg(＋)持續(xù)6個月以上；有免疫活動證據(jù)（表現(xiàn)為ALT水平≥正常值上限2倍以上）持續(xù)3至6個月以上；有活動性HBV復(fù)制

25、（血清HBeAg＋或者HBV DNA>104copies/mL）；肝臟病理示慢性肝炎(≥G2),注意事項,抗病毒治療前動態(tài)監(jiān)測一段時間是必要的，因為ALT升高伴較低水平HBV DNA載量預(yù)示自發(fā)性血清轉(zhuǎn)換可能發(fā)生；HBeAg陰性和HBV DNA高載量提示病毒變異；抗病毒治療前肝活檢不是強制性檢查項目，但肝活檢可評估肝組織炎癥和纖維化嚴重程度，故推薦治療前施行,干擾素治療,IFN具有廣譜抗病毒作用，確切機制不明抑制病毒增殖：

26、指導(dǎo)靶細胞合成抗病毒蛋白AVP,蛋白激酶,寡腺苷酸合成酶和磷酸二酯酶蛋白激酶阻斷病毒蛋白合成的啟動；磷酸二酯酶能抑制病毒蛋白轉(zhuǎn)錄翻譯；寡腺苷酸合成酶能活化核酸酶F→降解病毒mRNA；抑制病毒穿入、脫衣殼和裝配免疫調(diào)節(jié)作用：激活B淋巴細胞、T細胞、NK細胞和巨噬細胞，利于清除病毒,,適應(yīng)證: 同前慎用：早期肝硬變及輕度失代償病人 肝硬變病人通常不能耐受正常劑量，開始宜為 1～2MU，每周3次，應(yīng)細心監(jiān)測藥物嚴

27、重副反應(yīng)如 細菌感染、精神并發(fā)癥、骨髓抑制和肝病惡化禁忌癥：失代償肝硬化；自身免疫性疾??；器官移 植受者；嚴重神經(jīng)精神病,普通干擾素推薦方案,劑量：3～6MU/m2 (Max:10MU), 皮下, 每周3次療程：HBeAg+6月；HBeAg－至少12月(至少1年)療效評估：①成人30～45%病情緩解；5～25%治愈;②兒童慢性HBV感染肝功正?；虿∏檩^輕者對 IFN-α常無應(yīng)答，主張醫(yī)學(xué)檢測；若發(fā)生HBV肝外表

28、現(xiàn)如乙肝腎，可行IFN-α治療；中重度慢性乙肝療效與成人相當,治療過程中監(jiān)測內(nèi)容,▼血常規(guī): 每1～2W→1m▼生化指標: 每月～每3月▼病毒學(xué)標記: 每3月▼甲狀腺功能、血糖、尿常規(guī)▼精神狀態(tài)評估,拉米夫定（Lamivudine,LAM）,機制：結(jié)合到新合成病毒DNA中，使DNA鏈延長終止；競爭性抑制病毒DNA聚合酶，最終抑制病毒DNA合成;適應(yīng)證：HBeAg和HBV DNA陽性、ALT↑、膽紅素＜50μmol/L的慢性乙肝

29、;自身免疫性和遺傳性肝病、骨髓抑制（WBC＜4×109/L，PLT＜80×109/L）、有重要臟器疾病者不宜使用;劑量：3mg/kg.d（≤0.1/d），療程暫定1年可致HBV變異，通常于用藥6～9個月后發(fā)生,阿德福韋酯(adefovir dipivoxil),批準用于＞12歲兒童(＜12歲的有效性和安全性研究正在進行中);用法:0.25-0.3mg/kg.d(＞30kg10mg/d);較少耐藥，與LAM無

30、交叉耐藥；用于LAM耐藥者的挽救治療； 日劑量超過30mg時有腎毒性; 停藥后病情惡化(發(fā)生率25 %),聯(lián)合抗病毒治療——中國實用兒科雜志, 2011, 25(1):900-902,聯(lián)合治療的優(yōu)勢 提高初治患者的療效 防止初治患者發(fā)生耐藥 是耐藥患者的挽救性治療策略,聯(lián)合治療方案,目的：降低耐藥發(fā)生風險，同時增加抗病毒治療應(yīng)答率；原則：作用機制不同，變異位點不同，耐藥途徑不同，效應(yīng)相加，無交叉耐藥；長期安全；方案*

31、 干擾素聯(lián)合核苷類似物；* 核苷類藥物聯(lián)合兒童唯一選擇：LAM+IFN-α 兒童挽救治療：阿德福韋酯+IFN-α或LAM策略：初始聯(lián)合；“加藥”聯(lián)合,聯(lián)合用藥適應(yīng)癥,核苷類似物發(fā)生耐藥突變;失代償性肝硬化患者;HBV合并HIV感染;肝移植患者;根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答而即時優(yōu)化治療方案 (分別在24、36、48周加用不同藥物) 預(yù)防耐藥方案,聯(lián)合治療的潛在不足和缺陷,增加費用;增加耐藥風險;增加不良反應(yīng)幾率優(yōu)化治療—