原發(fā)性膽汁性肝硬化pbc

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis （PBC）,,發(fā)現(xiàn)史,1826年，Rayer發(fā)表了第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章，在1851Ad dison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營養(yǎng)肝硬化和慢性搔氧之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的膽汁郁積是搔癢的原因。,What

2、is Primary Biliary Cirrhosis （PBC）？,Etiology unknownChronic nonsuppurative destructive cholangitis exclusively intrahepatic bile ducts,病原學(xué),PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變6、白三烯做為致病因素7、肝

3、細(xì)胞膜抗體,流行病學(xué),亞洲人、白種人、猶太人、黑人和東方人都容易被感染 有家庭聚集性 第二代較早期出現(xiàn) 母女發(fā)病率最高 病人親屬的線粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素,臨 床 表 現(xiàn),概述一,90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲起病隱襲瘙癢與黃疸,概述二、瘙癢與黃疸,病人最初可能因瘙癢到皮膚科就診 多數(shù)：瘙癢開始后6個(gè)月到兩年出現(xiàn)黃疸 約1/

4、4的病人，瘙癢與黃疸同時(shí)開始先黃后癢者極少見只黃不癢更為罕見瘙癢可發(fā)生于妊娠期間，易與妊娠膽汁淤積癥混淆,概述三,其他癥狀慢性右上腹疼痛常見（17％），可持續(xù)或緩解，需進(jìn)行ERCP才能診斷常出現(xiàn)乏力,有癥狀患者中年女性皮膚瘙癢伴慢性進(jìn)行性黃疸可觸及肝臟肝功： -血清膽紅素 2?ULM - ALP-4?ULM -AST-2?ULM

5、 -白蛋白正常血清線粒體抗體1：40肝臟組織學(xué)表現(xiàn)支持ERCP（如果診斷可疑）：正常的肝內(nèi)膽管,無癥狀患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查ALP升高血清抗線粒體抗體陽性調(diào)查其他疾病，特別是膠原病或甲狀腺疾病肝腫大,PBC: Clinical manifestation,Fatigue（乏力） 70％Pruritus （瘙癢）

6、 69％Jaundice（黃疸） 30％Pigmentation （色素沉著） 55％Hepatomegaly（肝腫大） 50％Splenomegaly（脾腫大） 30％Xanthoma（黃

7、瘤） 20％Asymptomatic（無癥狀 ） 30％,,臨床表現(xiàn),Schaffner和Popper劃分PBC為5個(gè)期,1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無黃疸期4、黃疸期5、后期,1、前驅(qū)期,無特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢 ）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁郁積和抗線粒體抗體升高，就可

8、以做出早期診斷,2、少癥狀期,頻繁加重的瘙癢 輕度心理改變?nèi)タ淳窨品α?，可能發(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%） ，多無脾大，食管靜脈曲張出血少見,3、有癥狀無黃疸期,瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺異常 可見肝掌，蜘蛛痣，偶見手指桿狀變。,3、有癥狀無黃疸期（續(xù)）,肝大（70-80% ) 脾大 (20%)病人對(duì)藥物的敏感性增加，這些因素誘發(fā)或激化了膽汁郁積和臨床癥狀 孕期黃疸

9、，產(chǎn)后仍持續(xù)存在通常提示PBC 膽汁中膽固醇分泌增加---膽石,分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象,4、黃疸期,瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過5mg% 脂溶性維生素吸收障礙（VA、 VD、 VK）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅? 尿銅排出?,5、后期,肝硬化完整征象 黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底靜脈曲張出血 膿毒病或肝昏迷最終引致死亡 肝細(xì)胞癌發(fā)生 （33%的男性和5%的女性病人）,,PBC患者面部的黃斑瘤,,相關(guān)疾

10、病,幾乎與所有的自身免疫性疾病有關(guān),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎皮肌炎混合性結(jié)締組織病系統(tǒng)性紅斑狼瘡 其他 Sj干燥綜合征 硬皮病,,輔助檢查,Clincal biochemistry,ALT/AST?~ ? ?AKP/rGT ? ? ?Bilirubin ? ?(in late stages)Cholesterol ? in early cases, ? in late stagesBile acid ?~ ? ?,Immunol

11、ogical abnormality,Autoantibody Positive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific a

12、ntibody 41％ANA 23%anti-DNA Ab 22％(IgM ? 80%),Histology,組織學(xué)上分四期：1期 ，鮮紅色膽管病變2期，小膽管增生3期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）4期，肝硬化 唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損,這種分期

13、具有局限性，因?yàn)楦闻K的變化是局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。,膽管炎期： 基底膜破碎，上皮細(xì)胞不規(guī)則，單 核細(xì)胞侵潤入界板 （ × 660）,,病理組化：肉芽腫 （ × 330）,,病理組化：PBC病人的馬洛里小體 （ × 820）,,病理組化： PBC病人的膽汁郁積 （ × 1600）,,,,病理組化： 四期PBC病人的肝硬化

14、改變 （×125）,診斷及鑒別診斷,ALT?, rGT ?： US, CT, MRI(－)AMA/AMA-M2 +，OR histologyAMA/AMA-M2 +，with normal biochemistry and histology- followup!,PBC: Diagnosis,PBC: Differential diagnosis,PBCfemale +++pruritus+++ALT/ASLA

15、KP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren,AIHyoung and middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP －SLE/RA,PSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC,,,,,,,,,,,,,治 療,PBC: therapeutic agents,藥物(medicin

16、e)皮質(zhì)激素（corticosteroids)硫唑嘌呤(azothioprine)環(huán)孢素(cyclosporine A)D-青霉胺（penicillamine)甲氨喋呤(Methotrexate)秋水仙素 (cochicine)馬洛替脂 （malotilate)沙利度胺（Thalidomide）熊去氧膽酸(UDCA),efficacyprobaleminimalnono in trialminimalno

17、nodefinite,side effect＋?＋＋＋＋＋00＋＋0,,,,,,Ursodeoxycholic Acid,UDCA,The goal of UDCA in PBC,癥狀改善( relieving symptoms)生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests)組織學(xué)改善( halting histological progression)生存改善( improving

18、survival)肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT),,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28:,Promote bile secretion?Ca++ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulatio

19、n ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhibit production of IL-2, IL-4, IFNg byPBMCcorticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28Gastroenter

20、ol and Hepatol 1998; 13:659-64.,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330:1332-7.,UDCA Prolongs OLT-free Survival in PBC Patients,Probability of survival %,Poupan RE, et al. Gastroen

21、terology 1997; 113:884,PBC- 10 year’s UDCA,Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.,PBC:symptomatic treatment,瘙癢(pruritus)膽酪胺(choletyramine) 4g早餐前后（～16g/d)利福平(rifampicin) 150 mg, bid其它試驗(yàn)性藥物那絡(luò)酮(naloxone)、那曲酮(naltr

22、exone)肝移植(Orthotopic Liver Transplantation, OLT),骨質(zhì)疏松(osteopenia)Ca 1.5g /d, Vit D 1000 IU/d (絕經(jīng)后婦女? HRT)二膦酸鹽(biphosphonates),脂溶性維生素( fat soluble vitamins)Vit K 10 mg, im/iv, 每月一次(Vit E 100 mg, bid)Vit D(Vit A 2.5

23、~5萬IU, biw~tiW) Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-13,OLT improves survivals,1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7. (400 cases)2yr 79% vs 55

24、%7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases),預(yù) 后,PBC 預(yù)后,改進(jìn)的診斷使疾病早期被發(fā)現(xiàn)，估計(jì)壽命接近8-15年 一些PBC病例在一些相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上得以診斷，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，硬皮病或甲狀腺炎，以及少見的食管靜脈曲張出血,PBC 預(yù)后（續(xù)）,Thus Ito等報(bào)道有癥狀病人5年存活率是31%，而無癥狀者為100%