【膽知識(shí)】原發(fā)性膽汁性肝硬化指南解讀

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化 Primary Biliary Cirrhosis （PBC） ——指南與進(jìn)展,2019.1.26,1,,概述,一種原因不明的慢性炎性膽汁淤積性肝病一種原因不明的主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的慢性肝內(nèi)微膽管破壞性炎癥一種小葉間和葉間隔肝內(nèi)膽管的慢性炎癥性病變自身免疫有關(guān)小葉間破壞呈不可逆進(jìn)行性進(jìn)展80%-90%為女性84%伴有肝外自身免疫性綜合征,2,,發(fā)現(xiàn)史,1826年，Rayer發(fā)表了

2、第一篇有關(guān)黃瘤發(fā)生在中年婦女身上的文章。1851年，Addison和Gall觀察到了皮膚的結(jié)節(jié)性黃瘤和肝臟病理的相關(guān)性。Virchon是第一位描述這些皮膚損害和膽汁郁積和肝硬化的相關(guān)性。在1876年，Hanot描述了高營(yíng)養(yǎng)肝硬化和慢性瘙癢之間的關(guān)系，這闡明了由于肝實(shí)質(zhì)損害所致的膽汁郁積是瘙癢的原因。,3,,病因?qū)W,PBC 發(fā)病原因不清楚，有以下因素：1、遺傳因素2、環(huán)境因素3、免疫學(xué)的因素4、細(xì)菌學(xué)的因素5、淋巴細(xì)胞改變

3、6、白三烯作為致病因素7、肝細(xì)胞膜抗體,4,,遺傳因素,自身免疫性疾病、可能存在某些易感基因單卵雙生雙胞胎、一級(jí)親屬、家庭成員遺傳易感性，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)基因致病PBC及其它自身免疫性疾病女性患者X染色單體增加導(dǎo)致特定的X連鎖基因單倍體不足PBC患者膽管細(xì)胞表達(dá)雌激素受體雌激素受體基因多態(tài)性與PBC病存在聯(lián)系雌激素信號(hào)可維持膽管細(xì)胞正常形態(tài),5,,環(huán)境因素,環(huán)境中各種毒素、感染性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)引起自身連續(xù)性免疫反應(yīng)

4、PBC最常發(fā)生于工業(yè)和煤炭開(kāi)采地區(qū)（英國(guó)）大量有毒物質(zhì)包繞的聯(lián)邦廢棄物處置地（紐約）硫辛酸及同類(lèi)化合物（6-溴己酸） 可以和抗線(xiàn)粒體抗體發(fā)生交叉反應(yīng) 可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中誘導(dǎo)產(chǎn)生AMA微生物 細(xì)菌含有丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC） 可與哺乳動(dòng)物發(fā)生完全交叉免疫反應(yīng)PBC患者肝組織引流區(qū)淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)人類(lèi)反轉(zhuǎn)錄病毒,6,,免疫因素,AMA靶抗原是2-酮酸脫氫酶復(fù)合物成員PDCPBC患者T細(xì)胞自身免疫應(yīng)答可能會(huì)導(dǎo)

5、致膽管損傷CD4、CD8自身反應(yīng)性T細(xì)胞靶抗原為PDC-E2膽管損傷程度與與T細(xì)胞對(duì)自身PDC攻擊程度一致CD4 T細(xì)胞亞群分泌IL-17,7,,,抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）線(xiàn)粒體內(nèi)膜的酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDC）表達(dá)高度特異見(jiàn)于90%-95%患者（ vs 1%）,8,,原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）,總膽管,Duodenum,小膽管的破壞,9,,流行病學(xué),女性65/100 000，男性12/100 000有家庭聚集性 病

6、人親屬的線(xiàn)粒體抗體檢出率升高環(huán)境因素 90%的PBC患者為女性年齡多為40~60歲，也有小至20歲或大至80歲,10,,自然史,一般人群AMA陽(yáng)性率0.5%從AMA陽(yáng)性到持續(xù)肝功能異常6年（1-19年）AMA陽(yáng)性發(fā)展為PBC 不到10%無(wú)癥狀患者10年生存率 50%-70%無(wú)癥狀患者平均生存期 16年有癥狀患者平均生存期 5-8年組織學(xué)分期進(jìn)展1期 1.5年54%的無(wú)癥狀PBC患者死于其它疾病,11,,,英國(guó)770例

7、PBC患者，5年肝衰竭 15%歐洲236例PBC患者，5年肝衰竭25%256例PBC患者（28%肝硬化），隨訪5.6年， 食管靜脈曲張 31%， 食管靜脈曲張患者3年生存率59%， 第1次出血后3年生存率46%。,12,,診斷,符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)膽汁淤積的生化學(xué)證據(jù)：ALP升高； （ALP＞2ULN，或γGT ＞5ULN）；AMA陽(yáng)性；肝活檢：非化膿性破

8、壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學(xué)證據(jù)。,13,,生化檢測(cè),ALP——肝內(nèi)膽管缺失、炎癥嚴(yán)重度；ALT/AST——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；IgG升高——匯管區(qū)、小葉壞死和炎癥程度；膽紅素——肝內(nèi)膽管缺失、膽管碎片樣壞死程度自發(fā)性消退的黃疸——可除外PBCALT、AST升高4倍——可能存在其它疾病,14,,Immunological abnormality,Autoantibody P

9、ositive rateAMA/AMA-M2 96%RF 70%SMA 66%Thyroid specific antibody 41%ANA

10、 23%anti-DNA Ab 22%IgM ? 80%,,,,15,,Histology,組織學(xué)上分四期：Ⅰ期 ，鮮紅色膽管病變（匯管區(qū)炎癥膽管損傷）Ⅱ期，小膽管增生Ⅲ期，疤痕（間隔纖維化和橋接形成）Ⅳ期，肝硬化 唯一有診斷意義的病變是間隔或小葉間膽管受損,這種分期具有局限性，因?yàn)楦闻K的變化是

11、局灶性的，所以不同部分以不同速度進(jìn)展，各期可重疊。,16,,,每期大約歷經(jīng)2年肝活檢并非診斷PBC所必需PBC活檢取樣誤差很常見(jiàn)年齡超過(guò)70歲或有其它嚴(yán)重并發(fā)癥，PBC不改變預(yù)期壽命，不需要肝活檢,17,,組化：PBC病人的Mallory （馬洛里）小體 （ × 820）,18,,,病理組化：PBC病人的膽汁淤積 （ × 1600）,19,,臨床表現(xiàn),疲乏瘙癢干燥綜合征(Sjogren syndrom

12、e，SS) 門(mén)脈高壓骨質(zhì)疏松高脂血癥維生素缺乏,20,,膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn),膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高,肝外表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松,21,,PBC: Clinical manifestation,Fatigue（乏力）

13、 70％Pruritus （瘙癢） 69％Jaundice（黃疸） 30％Pigmentation （色素沉著） 55％Hepatomegaly（肝腫大）

14、 50％Splenomegaly（脾腫大） 30％Xanthoma（黃瘤） 20％Asymptomatic（無(wú)癥狀 ） 30％,,22,,PBC5期,Schaffner和Popper劃分PBC為5個(gè)期1、前驅(qū)期2、少癥狀期3、有癥狀無(wú)黃疸期4、黃疸期5、后期,23,,1

15、、前驅(qū)期,無(wú)特征性癥狀（如乏力、虛脫、短暫的輕度瘙癢 ）輕度肝腫大（30%），不伴脾腫大若酶學(xué)提示膽汁淤積和抗線(xiàn)粒體抗體升高，就可以做出早期診斷,24,,2、少癥狀期,頻繁加重的瘙癢 輕度心理改變?nèi)タ淳窨品αΓ赡馨l(fā)生關(guān)節(jié)痛肝腫大（50%），多無(wú)脾大，食管靜脈曲張出血少見(jiàn),25,,3、有癥狀無(wú)黃疸期,瘙癢---瘙痕遍布背部、四肢乏力減輕瞼黃瘤和黃瘤不常觀察到可導(dǎo)致肢體感覺(jué)異常 可見(jiàn)肝掌，蜘蛛痣，偶見(jiàn)手指杵狀變。,26

16、,,分別出現(xiàn)什么現(xiàn)象,4、黃疸期,瘙癢、黃疸血清膽紅素通常超過(guò)5mg/dL脂溶性維生素吸收障礙（VitA、D、E 、K）少數(shù)病人出現(xiàn)血銅? 尿銅排出?,27,,5、后期,肝硬化完整征象 黃疸可伴隨皮膚黑色素沉著，瞼黃瘤、黃瘤以及肝掌增多 腹水，食管胃底靜脈曲張出血 膿毒癥或肝昏迷最終引致死亡 肝細(xì)胞癌發(fā)生 （33%的男性和5%的女性病人）,28,,,29,,PBC: Differential diagnosis,PBCf

17、emale +++pruritus+++ALT/ASLAKP/rGTAMA-M2ERCP－Sjogren,AIHyoung /middle age femlepruritus+ALT/ASTAKP/rGTANA/SMA/LKM1/SLAERCP －SLE/RA,PSCmale++pruritus++ALT/ASLAKP/rGTANCAERCP＋UC,,,,,,,,,,,,,30,,特殊情況,AMA

18、陰性PBC與AMA陽(yáng)性PBC臨床表現(xiàn)、肝臟組織學(xué)及自然史基本一致?？购丝贵w（ANA）/抗平滑肌抗體（SMA）陽(yáng)性。診斷需肝臟活檢證實(shí)。MRCP/ERCP排除原發(fā)性硬化性膽管炎/膽道梗阻。瘙癢少見(jiàn)、肝外自身免疫性疾?。ㄈ鏡A、硬皮?。┒嘁?jiàn)；IgM水平低對(duì)UDCA生化反應(yīng)無(wú)區(qū)別,31,,,PBC-AIH重疊綜合征AMA陽(yáng)性PBC+AIH先有PBC，后出現(xiàn)AIH，多見(jiàn)先有AIH后有PBC，少見(jiàn)確診為PBC者，應(yīng)考慮是否存在

19、PBC-AIH重疊,32,,,診斷：1.國(guó)際自身免疫性肝炎組（IAIH-G）評(píng)分或2.ALT＞5ULN； IgG≥2ULN和或ASMA陽(yáng)性； 肝活檢：中重度匯管區(qū)周?chē)?。?/3 ）,33,,,PBC/AIH重疊較PBC預(yù)后差289例PBC長(zhǎng)期隨訪，4.3%出現(xiàn)AIH1400例PBC隨訪，5例出現(xiàn)AIH對(duì)UDCA治療反應(yīng)與單獨(dú)PBC無(wú)區(qū)別。,34,,,AMA陽(yáng)性的AIH 166例AIH，5例AM

20、A陽(yáng)性，組織學(xué)無(wú)膽管變化，長(zhǎng)期隨訪，未發(fā)展為PBC。,35,,治療,癥狀治療（乏力、瘙癢、干燥綜合征）預(yù)防性治療（骨質(zhì)疏松、食管靜脈曲張、肝癌、高膽固醇血癥）疾病改善治療,36,,治療目標(biāo),癥狀改善( relieving symptoms)生化指標(biāo)改善(improving biochemical tests)組織學(xué)改善( halting histological progression)生存改善( improving surv

21、ival)肝移植的需求減少( decreasing the need of OLT),37,,,UDCA （Ursodeoxycholic Acid） 13-15mg/kg/d， FDA批準(zhǔn)用于PBC 治療的唯一藥物。,38,,,1981年，Leuschner首次發(fā)現(xiàn)UDCA能改善肝臟指標(biāo)，但其確切機(jī)制尚不清楚。,,39,,,親水性膽汁酸降低潴留的內(nèi)源性疏水性膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞膜的損害減少膽汁酸在回場(chǎng)末端吸收上調(diào)小管

22、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Mrp2,40,,Promote bile secretion?Ca++ influx, PKC, MAPK：Erk-1, 2Anti-apoptosisoppose cytotoxicity of hydrophobic bile acidsImmune regulation ?inhibit HLA-I, II expression in hepatocytes, bile duct epitheliuminhi

23、bit production of IL-2, IL-4, IFNg by PBMCcorticosteriod-like action?,UDCA: mechanism of action,Beuers U, et al. Hepatology 1998; 28(6):1449-53.Makino I, et al. J Gastroenterol and Hepatol 1998; 13:659-64.,41,,Beuers

24、U, et al. Hepatology 1998; 28; 28(6):1449-53.,42,,,組織學(xué)分期早反應(yīng)好13-15mg/kg優(yōu)于5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不確定時(shí)間的持續(xù)應(yīng)用肝腎病時(shí)不需調(diào)整劑量消膽胺、膽汁酸多價(jià)螯合劑干擾UDCA吸收,43,,,6-9個(gè)月 90% 肝功能改善 2年后 20%恢復(fù) 5年后 35%恢復(fù)改善 LDH-C、靜脈曲

25、張風(fēng)險(xiǎn)、組織學(xué)不改善 疲乏/乏力、瘙癢、骨病、自身免疫特征其它藥物 合用不能進(jìn)一步改善肝臟疾病，不優(yōu)于單獨(dú)UDCA治療。,44,,,16個(gè)RCT薈萃分析UDCA治療2年生存率無(wú)改變治療4年或更長(zhǎng)時(shí)間可延緩進(jìn)展到肝移植的時(shí)間未能減輕肝組織纖維化，但能減緩其發(fā)展過(guò)程,45,,UDCA improves survial of PBC patients,Poupan RE, et al. N Engl J Med 1994; 330

26、:1332-7.,46,,PBC- 10 year’s UDCA,Poupan RE, et al. Hepatology 1999;29;1668-71.,47,,UDCA應(yīng)答欠佳患者的治療,UDCA治療無(wú)應(yīng)答： 在UDCA治療的情況下PBC仍進(jìn)展為肝硬化和門(mén)靜脈高壓。原因：UDCA劑量不足不服從治療合并AIH的重疊綜合征同時(shí)存在動(dòng)脈-門(mén)靜脈簍等其他肝病甲狀腺疾病口炎性腹瀉。,48,,,UDCA應(yīng)答欠佳患者的特點(diǎn)

27、,49,,,對(duì)UDCA生化學(xué)應(yīng)答欠佳的無(wú)肝硬化（1~3期）患者，可考慮UDCA聯(lián)合布地奈德6-9mg/d治療。聯(lián)合苯扎貝特聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合舒林酸聯(lián)合秋水仙堿聯(lián)合甲氨蝶呤,50,,,PBC-AIH重疊綜合征UDCA+糖皮質(zhì)激素單獨(dú)UDCA治療3個(gè)月，若未出現(xiàn)理想的生化學(xué)應(yīng)答，加用糖皮質(zhì)激素。強(qiáng)的松，初始劑量0.5mg/（kg·d），ALT水平出現(xiàn)下降開(kāi)始逐漸減量，總療程6個(gè)月以上。,51,,對(duì)癥治療,有瘙癢的PB

28、C患者初始應(yīng)采用膽酸多價(jià)螯合劑；膽酸多價(jià)螯合劑療效不佳可用以下藥物： a.利福平150-300mg，bid； b.阿片拮抗劑，納曲酮50mg，qd； c.舍曲林，75-100mg，qd。抗組胺藥物不能用于治療PBC誘發(fā)的瘙癢，無(wú)效，且可加重乏力。,52,,膽汁淤積瘙癢常用藥物,Bergasa N. Clin Liver Dis 12 (2008) 219–234,53,,,眼睛干燥人工淚液（羥丙基甲基纖維素、羧甲

29、基纖維素） ；人工淚液無(wú)效可用毛果蕓香堿或西維美林（M受體激動(dòng)劑）；環(huán)孢霉素A眼膏。,54,,,口干燥和咽下困難漱口、含氟牙膏、咀嚼口香糖、油質(zhì)唇膏；唾液替代物（羧甲基纖維素鈉、黏蛋白、亞麻油、透明質(zhì)酸）；毛果蕓香堿或西維美林。,55,,,骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥基線(xiàn)及每2-3年骨密度檢測(cè)；進(jìn)展期每年檢測(cè)維生素D；每日供應(yīng)鈣1000-1500mg，維生素D 1000IU； （無(wú)腎結(jié)石病史者）無(wú)酸反流或靜脈曲張，每周服

30、用阿倫磷酸鈉70mg。,56,,,高脂血癥所有慢性膽汁淤積性肝病均可并發(fā)高脂血癥；通常不需要降膽固醇藥物；有心血管疾病家族史者考慮加用降膽固醇藥物；他汀類(lèi)對(duì)于需要治療的患者是安全的，即使有肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常。,57,,肝移植,肝移植指征生活質(zhì)量不能耐受的失代償期肝硬化患者由于難治性腹水和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細(xì)胞癌而預(yù)期壽命短于1年患者。血清膽紅素超過(guò)6mg/ml（103umol/L）的疾病晚期

31、患者。,58,,,PBC在美國(guó)肝移植適應(yīng)癥中排列第六肝移植后10年20-25%的PBC復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)PBC通常不影響患者及移植物存活肝臟移植可改善疲乏及瘙癢， 不改善干燥綜合征， AMA可能持續(xù)存在。,59,,OLT improves survivals,1 yr 83%5 yr 78%10 yr 67% Hepatology 2001;33:22-7.(400 cases)2yr 79% vs

32、55%7yr 68% vs 22% Transplantation 2002; 224-7 (73 cases),60,,隨訪,肝功能——3-6個(gè)月甲狀腺功能——每年骨密度——2-4年維生素ADEK——每年胃鏡——1-3年（有肝硬化者）腹部超聲、甲胎蛋白——6-12月（有肝硬化者）雌激素和妊娠會(huì)促進(jìn)膽汁淤積，誘發(fā)或加重瘙癢患者一級(jí)女性親屬篩查,61,,,Bayless Diehl，Advanced