張學(xué)武高尿酸血癥與痛風(fēng)學(xué)習(xí)班講課

1、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎診治共識(shí),北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,一個(gè)越來越受到關(guān)注的話題,發(fā)病率各地不一發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚常常出現(xiàn)誤診治療不規(guī)范飲食治療的誤區(qū)何時(shí)給予降尿酸治療存在爭議各國指南略有區(qū)別,高尿酸血癥的定義,高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA） 是指370C時(shí)血清中尿酸含量男性超過416μmol/L (7.0mg/dl)；女性超過357μmol/L(6.0mg/dl)。這個(gè)濃度為

2、尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。,高尿酸血癥的危害,血 尿 酸 升 高,沉積于關(guān)節(jié),沉積于腎臟,刺激血管壁,損傷胰腺B細(xì)胞,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石,動(dòng)脈粥樣硬化,誘發(fā)或加重糖尿病,關(guān)節(jié)變形,尿 毒 癥,加重冠心病高血壓,,,,,,,,,,,,概述,痛 風(fēng),范疇與概念,晶體性關(guān)節(jié)炎的一種 單尿酸鈉（MSU）、焦磷酸

3、鈣雙水化物（CPPD）、羧基鈣磷灰石（HA）和草酸鈣鹽（CaOx）結(jié)晶 嘌呤代謝紊亂及（或）血尿酸升高引 起的一組綜合征,痛 風(fēng),無癥狀高尿酸血癥≠痛風(fēng)病痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥。約有5%-12%的高尿酸血癥(HUA)患者最終發(fā)展成為痛風(fēng)。痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)血尿酸不一定高于平時(shí)水平,痛 風(fēng),痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（Gouty arthritis),痛風(fēng)最常見的、最初的臨床表現(xiàn) 尿酸鈉沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織,

4、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制,腎臟對尿酸的排泄,腎臟對尿酸鹽的排泄主要包括腎小球?yàn)V過、近曲腎小管重吸收和主動(dòng)分泌。 尿酸排泄減少可能與多基因遺傳有關(guān)，具體的分子機(jī)制目前仍不清楚。 近年來研究發(fā)現(xiàn)，有一些尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與了近曲腎小管對尿酸鹽的重吸收和主動(dòng)分泌，其基因變異可能是高尿酸血癥的重要發(fā)病機(jī)制,高尿酸血癥的相關(guān)基因,由SLC22A12編碼的URAT1 與尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)： MRP4

5、 UAT-1 OATv1 SMCT OAT2-OAT5,高尿酸血癥患者發(fā)生痛風(fēng)的機(jī)制,NALP3識(shí)別尿酸結(jié)晶活化Caspase-1（即IL-1β轉(zhuǎn)化酶）成熟的IL-1β分泌到胞外釋放出更多的炎性因子→引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作。,痛風(fēng)急性發(fā)作誘因,飲酒 出血高嘌呤飲食 急性痛（感染）創(chuàng)傷 藥物手術(shù)（術(shù)

6、后3～5天） 放療,13,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,臨床特點(diǎn),急、快、重、單一（戲劇性）、非對稱 第一跖趾關(guān)節(jié)多見， 數(shù)日可自行緩解 反復(fù)發(fā)作，間期正常,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液最終造成關(guān)節(jié)畸形,痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,其他特點(diǎn),非典型部位急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率明顯增高，老年女性甚至出現(xiàn)多關(guān)節(jié)炎。高尿酸血癥患者，若未治療5年后12%可出現(xiàn)痛風(fēng)石，20年后出現(xiàn)痛風(fēng)石的比例為55%。骨關(guān)節(jié)炎患者，存在Heb

7、erden’s結(jié)節(jié)部位出現(xiàn)痛風(fēng)石的時(shí)間明顯縮短，該結(jié)果提示對于骨關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥患者更應(yīng)關(guān)注短期內(nèi)出現(xiàn)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)。,痛 風(fēng),關(guān)節(jié)液檢測,量－增多，外觀－白色 細(xì)胞數(shù)－增多 結(jié)晶－偏振光顯微鏡下－被白細(xì)胞吞噬或游離、針狀、負(fù)性雙折光,輔助檢查,影像學(xué),X線： B超： 早期正常 靜脈腎盂造影 軟組織腫

8、脹 關(guān)節(jié)軟骨邊緣破壞 骨質(zhì)鑿蝕樣缺損 骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積,輔助檢查,痛 風(fēng),痛 風(fēng),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),1 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作一次以上2 在1天內(nèi)炎癥進(jìn)展高峰3 單關(guān)節(jié)炎發(fā)作4 整個(gè)關(guān)節(jié)呈紅色5 第一跖跖關(guān)節(jié)疼痛或腫脹6 單側(cè)第一跖跖關(guān)節(jié)炎發(fā)作7 單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作8 痛風(fēng)石（已證明或是懷疑）9 高尿酸血癥10 X線片顯示非對稱性的關(guān)節(jié)腫脹11 X線片顯示皮質(zhì)骨下的囊性變而無骨侵蝕12 發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)

9、液生物學(xué)培養(yǎng)為陰性 須滿足至少6條或以上標(biāo)準(zhǔn),美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)急性痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn),痛風(fēng)的治療,幾個(gè)國內(nèi)外指南的比較,多家指南共識(shí),治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的首選藥物為NSAID，秋水仙堿及類固醇可以使用，急性發(fā)作期不宜臨時(shí)開始給予降尿酸藥。降尿酸藥物從小劑量開始，注意患者腎功能及痛風(fēng)石情況。重視并存病和發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素。重視非藥物干預(yù),治療目的,,預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，預(yù)防痛風(fēng)石的沉積，保護(hù)腎功能、預(yù)防心血管疾

10、病及腦血管疾病的發(fā)病。 理想血尿酸值為300 umol/L以下,綜合性治療,,一般治療,低嘌呤飲食 多飲水 堿化尿液 急性期休息 避免外傷，受涼，勞累 避免使用影響尿酸排泄的藥物 相關(guān)疾病的治療,為防治尿酸結(jié)石的重要措施。 堿化尿液可使尿酸結(jié)石溶解。（尿液pH 6.5時(shí)，大部分尿酸以陰離子尿酸鹽的形式存在 ） 將尿pH維持在6.5-6.9范圍最為適宜。 常用的堿性藥物為碳酸氫鈉。,堿 化 尿 液,急性痛風(fēng)性關(guān)

11、節(jié)炎的治療,臥床休息、多喝水（2000ml以上/日） 低嘌呤飲食消炎止痛AGA禁用降尿酸藥：降尿酸藥物不僅沒有抗炎止痛作用，而且還會(huì)使血尿酸下降過快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎癥反應(yīng),消炎止痛藥物治療,盡快控制關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)秋水仙堿非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素,36,秋水仙堿的使用,糖皮質(zhì)激素的使用,間歇期的治療,降尿酸治療指征,反復(fù)發(fā)作關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)石 尿酸性腎結(jié)石、 尿酸性腎病 廣泛痛風(fēng)石沉積,

12、40,控制血尿酸< 357μmol/L，能有效防止痛風(fēng)的發(fā)生及復(fù)發(fā) 血尿酸維持在< 297.5μmol/L，痛風(fēng)石能逐漸被吸收，可預(yù)防關(guān)節(jié)破壞及腎損害,41,血尿酸的目標(biāo)值,降尿酸藥物,43,別嘌醇的使用,苯溴馬隆的使用,安全合理使用降尿酸藥,降尿酸藥物無抗炎作用，不用于急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎掌握適應(yīng)征，選擇合適藥物小劑量開始，緩慢遞增定期查血尿酸觀察療效，監(jiān)測藥物毒性,46,無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖

13、,危險(xiǎn)因素包括：高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿?，高脂血癥，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常,目前藥物的局限性,肝損害腎功能不全慎用腎結(jié)石問題白細(xì)胞降低,高尿酸血癥及痛風(fēng)與飲食,尿酸的代謝,凡是影響血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加,飲食與血尿酸的關(guān)系,備受關(guān)注認(rèn)識(shí)不清觀點(diǎn)不一,含嘌呤飲食,低嘌呤飲食：每100克食物嘌呤含量小于75毫克中嘌呤飲食：每100克食物嘌呤含量75-15

14、0毫克高嘌呤飲食：每100克食物嘌呤含量150-1000毫克,哪些飲食影響血尿酸？,酒類（啤酒、白酒、紅酒）咖啡、茶含糖飲料奶制品、富含嘌呤飲食及蛋白質(zhì)維生素C,啤酒、白酒和紅酒攝入與血尿酸水平的關(guān)系：第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查,酒精對血尿酸的影響,排除其他危險(xiǎn)因素的干擾后啤酒使血尿酸明顯增高（0.46/serving/d）白酒使血尿酸明顯增高（0.29/serving/d）紅酒使血尿酸輕度下降（0.04/serving

15、/d）總酒精攝入量與血尿酸升高呈正相關(guān)（ 0.27/serving/d）,酒精對血尿酸的影響,乙醇通過降低血尿酸排泄和增加生成影響血尿酸啤酒是所有酒類中含嘌呤最高的，且富含鳥嘌呤核苷酸，該核苷酸是最易吸收的非酒精成分對血尿酸有重要影響紅酒中富含抗氧化劑、血管擴(kuò)張劑及抗凝刺激物等，可減輕酒精對尿酸的影響,咖啡、茶對血尿酸的影響,每天飲4-5杯咖啡，血尿酸降低0.26mg/dl每天飲6杯以上咖啡，血尿酸降低0.43mg/dl

16、咖啡因和茶對血尿酸無影響,果糖對血尿酸的影響,含糖飲料一般含嘌呤很少，但富含果糖。果糖是唯一使血尿酸增高的碳水化合物果糖通過加速降解嘌呤核苷酸并增加嘌呤合成，從而增加血尿酸。果糖使ATP加速分解為AMP果糖在肝臟通過ATP磷酸化，磷酸的消耗限制了ATP從AMP的再生,維生素C對血尿酸的影響,入組184例隨機(jī)雙盲對照治療組給與維生素C每日500mg觀察2月血尿酸平均降低0.5mg/dl,進(jìn)食含嘌呤飲食對血尿酸的影響,1

17、4809例問卷調(diào)查男性6932人，女性7877人比較進(jìn)食某種飲食最多與最少的差距肉食：0.48mg/dl；海產(chǎn)品：0.16mg/dl奶制品：-0.21mg/dl,進(jìn)食含嘌呤飲食對血尿酸的影響,總蛋白質(zhì)攝入對血尿酸無影響與不喝奶比較，每天飲鮮奶1杯以上，血尿酸降低0.25mg/dl，最少每天進(jìn)食1杯酸奶，血尿酸降低0.26mg/dl。,結(jié)論,肉類及海鮮與痛風(fēng)發(fā)作正相關(guān)低脂奶和低脂酸奶可降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)適當(dāng)進(jìn)食嘌呤含量高的蔬

18、菜及動(dòng)植物蛋白質(zhì)不增加痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),結(jié)論,不同食物所含嘌呤種類不同不同嘌呤的生物利用度不同RNA的生物利用度大于DNA腺嘌呤生物利用度大于鳥嘌呤,總結(jié),啤酒、白酒使血尿酸升高，適當(dāng)紅酒可輕微降尿酸含果糖飲料使血尿酸升高，無糖飲料不影響血尿酸咖啡可降尿酸，但并非是咖啡因的作用維生素C可降尿酸肉類及海鮮使血尿酸升高，動(dòng)植物蛋白對血尿酸影響不大奶制品有降尿酸作用,2011年ACR最新共識(shí),2011年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）通過

19、Pubmed檢索了2005年2月至2011年2月前發(fā)表的全部英文文獻(xiàn)，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級（GRADE），在2006年EULAR指南的基礎(chǔ)上對痛風(fēng)及高尿酸血癥的診治共識(shí)進(jìn)行了更新。此次更新共有26條建議，其中10條針對診斷，16條涉及治療。共識(shí)于2011年11月在Postgraduate Medicine及The Physician and Sportsmedicine正式刊出。,1. 強(qiáng)調(diào)下肢單關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作對診斷痛

20、風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有意義。2.通過化學(xué)方法或偏振光顯微鏡證實(shí)關(guān)節(jié)液或痛風(fēng)石中存在典型的尿酸鹽晶體是診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)。3. 不能僅根據(jù)血尿酸水平來確定或排除痛風(fēng)，高尿酸血癥患者可終生不發(fā)作痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，反之，一部分患者在關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期血尿酸水平正常。,4.強(qiáng)調(diào)了關(guān)節(jié)內(nèi)抽出滑液常規(guī)進(jìn)行尿酸鹽晶體檢測的重要性。5.急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可與感染同時(shí)存在。6. 發(fā)病年齡<25歲或有家族史者應(yīng)進(jìn)行腎臟排泄尿酸能力的評估。,8.痛風(fēng)患者發(fā)

21、生腎結(jié)石的可能性大，已有腎結(jié)石的患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)石相關(guān)的檢查。9.影像學(xué)檢查可能有助于痛風(fēng)的鑒別診斷，但不適于早期或急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷，除非高度懷疑有骨折存在。10.強(qiáng)調(diào)應(yīng)對痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評估。,1.痛風(fēng)的最佳治療方案應(yīng)聯(lián)合非藥物治療和藥物治療兩方面，并根據(jù)以下方面進(jìn)行調(diào)整： 特殊危險(xiǎn)因素（血尿酸水平，急性發(fā)作史，影像學(xué)指征） 臨床分期（急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，間歇期痛風(fēng)，慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎）

22、 一般危險(xiǎn)因素（年齡，性別，肥胖，節(jié)食，飲酒，升尿酸藥物，藥物相互作用，腎功能及合并癥等）2.患者教育（如調(diào)整生活方式和飲食結(jié)構(gòu)，長期治療的依從性，預(yù)防降尿酸治療初期痛風(fēng)發(fā)作等）是痛風(fēng)治療的核心。3.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)加重病情的因素：如肥胖，高血脂，高血壓，高血糖及吸煙等。,4.秋水仙堿，非甾體抗炎藥（NSAIDs），糖皮質(zhì)激素可作為急性發(fā)作期治療的一線藥物。需根據(jù)病人情況（是否合并慢性腎病、胃腸道疾病等）對藥物進(jìn)行選擇

23、。上述治療推薦持續(xù)7-10d。5.小劑量秋水仙堿（首次劑量1.2mg，1小時(shí)后0.6mg）對急性發(fā)作期患者有效，不良反應(yīng)少，但因起效較慢，推薦小劑量持續(xù)應(yīng)用7-10d直至紅腫完全消退。大劑量秋水仙堿不推薦使用。6.單關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作，關(guān)節(jié)腔抽液和注射長效糖皮質(zhì)激素能有效的緩解疼痛且不良反應(yīng)少。,7.降尿酸治療的指征是：急性痛風(fēng)復(fù)發(fā)（發(fā)作>1次/年），慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，存在痛風(fēng)石，尿酸腎結(jié)石及痛風(fēng)受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)影像學(xué)改變的

24、患者應(yīng)給予降尿酸藥物治療。一旦開始，降尿酸藥物治療需終身維持。8.降尿酸治療的目標(biāo)：血尿酸水平維持在6.0mg/dL以下。9.使用黃嘌呤氧化酶抑制劑（如別嘌呤醇和非布索坦）可使血尿酸濃度降至目標(biāo)水平，應(yīng)予監(jiān)測血尿酸水平及藥物不良反應(yīng)，并適當(dāng)調(diào)整劑量，預(yù)防因SUA突然降低而誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者服用能將SUA維持在目標(biāo)水平的最低劑量。,10.別嘌呤醇的推薦起始劑量為100mg/d，然后每2-4周增加100mg（最大劑量為8

25、00mg/d），直至達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。11.非布索坦的推薦起始劑量為40mg/d，兩周后可加量至80mg/d。12.丙磺舒是促尿酸排泄藥，適用于不能耐受黃嘌呤氧化酶抑制劑且腎功能正常的患者，腎功能異常影響其療效，合并有腎結(jié)石者慎用，可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合使用。推薦起始劑量為500mg/d，最大可增量至3g/d，分2-3次服用。,13.降尿酸治療的前6-12月，可通過使用每天服用小劑量秋水仙堿（0.6mg，每天1-2次）或NSAI

26、D藥物預(yù)防痛風(fēng)急性發(fā)作。14.利尿治療可誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，對于合并使用利尿劑的患者應(yīng)重新評估使用的必要性并調(diào)整劑量，如必須使用該藥，則需要調(diào)整降尿酸藥物的劑量以維持適度SUA水平。,15.對于難治性痛風(fēng)或痛風(fēng)石性痛風(fēng)的患者可選擇使用Pegloticase， 該藥經(jīng)靜脈給藥，風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。16.如出現(xiàn)以下情況，應(yīng)將患者推薦至風(fēng)濕病或腎病專家處就診： 為明確診斷，尤其是不典型表現(xiàn)者