少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀證的實(shí)驗(yàn)研究選編

1、少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)的臨床研究,學(xué) 生 孫桂芳指導(dǎo)老師 王佩娟教授,目 錄,,研究背景與意義,研 究 方 案,研 究 結(jié) 果,討 論,結(jié) 論,研究背景與意義,研究背景與意義,西醫(yī)治療主要以止痛為目的，諸多不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用。少腹逐瘀湯是該證型的經(jīng)典方，療效確切。大量研究表明血瘀證存在凝血功能的改變，但凝血四項(xiàng)在血瘀證中的確切變化尚無定論，對少腹逐瘀湯作用機(jī)制的臨床研究較

2、少。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，少腹逐瘀湯的機(jī)制包括：1抑制COX-2酶活性而降低PGF2α ；2改善凝血功能：延長TT、PT和APTT，抑制血小板聚集；3影響血液流變學(xué)指標(biāo)，使血液循環(huán)暢通；4改善卵巢功能，調(diào)節(jié)異常的激素水平；5調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。本試驗(yàn)擬觀察少腹逐瘀湯對寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)的療效，并對其對凝血四項(xiàng)的影響進(jìn)行探討，以填補(bǔ)凝血功能方面臨床研究的不足，為其治療該病提供客觀的臨床依據(jù)。,研 究 方 案,研究方案,評價(jià)少腹逐瘀湯治療原

3、發(fā)性痛經(jīng)(寒凝血瘀證)的療效，并探索它對凝血四項(xiàng)(APTT、TT、PT和FIB)的影響。采用隨機(jī)分組的原則，將2010年9月至2011年11月期間60例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的南京中醫(yī)藥大學(xué)在校學(xué)生患者隨機(jī)分為治療組30例，對照組30例。,試驗(yàn)?zāi)康?試驗(yàn)設(shè)計(jì),研究方案,臨床表現(xiàn)特點(diǎn)：青春期及未生育婦女多見，經(jīng)前1－2天開始，以行經(jīng)第1天達(dá)高峰，可呈陣發(fā)性痙攣性或脹痛伴下墜感，嚴(yán)重者可放射到腰骶部、肛門、陰道、股內(nèi)側(cè)。甚至可見面色蒼白、出冷汗

4、、手足發(fā)涼等暈厥之象。婦科檢查(未婚婦女只做肛診檢查)：生殖器官無明顯器質(zhì)性病變。理化檢查：B超檢查生殖器官無明顯器質(zhì)性病變。 主癥：經(jīng)前或經(jīng)期小腹冷痛，得熱痛減，或伴脹痛拒按。 次癥：①月經(jīng)量少或經(jīng)行不暢；②經(jīng)血黯而有瘀塊；③畏寒④手足欠溫；⑤冷汗淋漓；⑥肛門墜脹；⑦惡心嘔吐；⑧舌黯苔白；⑨脈沉緊。主癥必備，次癥具備2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈即可診斷。,西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)辯證標(biāo)準(zhǔn),研究方案,研究方案,研究方案,目測類比定級法(V

5、AS)采用 0-10數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級法0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100無痛, 1-3為輕度疼痛, 4-6為中度疼痛, 7-9為重度疼痛 10為極重度疼痛。,疼痛評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),研究方案,①符合原發(fā)性痛經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)寒凝血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；②連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期以上的原發(fā)性痛經(jīng)史，疼痛強(qiáng)度評級(目測類比定級法)≥4級；③年齡在18～40歲之間；④

6、月經(jīng)周期規(guī)則，在21 ～ 35天內(nèi)；⑤知情同意，志愿受試；獲得知情同意書過程應(yīng)符合GCP規(guī)定。,納入病例標(biāo)準(zhǔn),研究方案,：①西醫(yī)診斷屬繼發(fā)性痛經(jīng)、經(jīng)檢查證實(shí)由盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢病變等所致痛經(jīng)，或中醫(yī)辨證不屬于寒凝血瘀證的患者；②疼痛強(qiáng)度評級(目測類比定級法)＜4級；③月經(jīng)周期不規(guī)則；④伴有嚴(yán)重心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等有原發(fā)性疾?。虎菥癫』颊?；⑥下列實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常：?ALT超過正常值上限2倍以上。?有臨床意

7、義的心律失常。?BUN、Cr高于正常值上限者20%以上。?WBC低于正常值下限5 %以下。⑦過敏體質(zhì)者(指對兩種以上的藥品或食品過敏或本次試驗(yàn)用藥已知成份過敏)。⑧不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。,排除病例標(biāo)準(zhǔn),研究方案,①誤診、誤納；②符合排除標(biāo)準(zhǔn)；③未曾用藥者；④治療后無任何訪視記錄者；⑤由于使用某種禁用的藥物，以致無法評價(jià)藥效。①病人自行退出；②失

8、訪；③研究者令其退出(依從性差；出現(xiàn)夾雜癥；嚴(yán)重不良事件)；,剔除病例標(biāo)準(zhǔn),退出（脫落）病例標(biāo)準(zhǔn),研究方案,治療藥品：少腹逐瘀湯當(dāng)歸9g，川芎3g，赤芍6g，肉桂3g，小茴香1.5g，五靈脂6g，沒藥3g，蒲黃9g，延胡索3g，干姜3g。由江陰天將藥業(yè)有限公司分裝對照藥品：月月舒沖劑，由河南宛西制藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：國藥準(zhǔn)字Z41021972。止痛備用藥：當(dāng)患者VAS≥7分時(shí)，可口服布洛芬緩釋膠囊，（規(guī)格：每粒0.3

9、g)，由珠海潤都民彤制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20100401。療程：連續(xù)用藥3個(gè)周期，停藥后隨訪3個(gè)周期。,試驗(yàn)藥品,研究方案,治療組：少腹逐瘀湯口服，1劑/次，2次/日。第1周期于月經(jīng)第1天服用，連服5天，第2、3周期于經(jīng)前5天開始服用，連服10天。對照組：月月舒沖劑口服，1包/次，2次/日，第1周期于月經(jīng)第1天開始服用，連服5天，第2、3周期均于經(jīng)前5天開始服用，連服10天。止痛備用藥：當(dāng)患者疼痛不能忍受，強(qiáng)度VAS≥7分時(shí)允

10、許自行服用布洛芬膠囊，1粒/次，2次/日。必須在格式病案中加以說明服用時(shí)間、劑量。療程：連續(xù)用藥3個(gè)周期，停藥后隨訪3個(gè)周期。,使用方法,研究方案,(1)診斷性觀測：婦檢(未婚者只做肛檢)及B超。(2) 療效性觀測：疼痛強(qiáng)度評分、中醫(yī)證候評分。6個(gè)周期月經(jīng)結(jié)束各記錄疼痛強(qiáng)度評分及中醫(yī)證候評分1次。 (3)血液中效應(yīng)指標(biāo)：APTT、TT、PT及FIB，分別于第1周期治療前及第2、3周期3次月經(jīng)來潮12小時(shí)內(nèi)疼痛時(shí)各測定1次。(4)

11、安全性觀測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血尿常規(guī)、肝腎功、心電圖，治療前后各一次；一般項(xiàng)目：體溫、心率、呼吸、血壓，治療前后各一次；不良反應(yīng)：局部、全身不良反應(yīng)(隨時(shí)記錄)；,觀測項(xiàng)目,研究方案,痊愈：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥95%顯效：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥70%有效：治療后中醫(yī)證侯積分較治療前減少≥30%無效：治療后積分較治療前減少＜30%，甚至增加。附：療效指數(shù)計(jì)算法：療效指數(shù) =

12、 ×100%,,中醫(yī)證候療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),研究方案,采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)的不同，所有計(jì)量資料均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。滿足正態(tài)性方差齊性采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)性方差齊性采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；重復(fù)測量資料行方差分析；單向無序分類資料采用卡方檢驗(yàn)；單向有序分類資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，采用α=0.05作

13、為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。,統(tǒng)計(jì)分析,研 究 結(jié) 果,研究結(jié)果,根據(jù)納入病例標(biāo)準(zhǔn)及排除病例標(biāo)準(zhǔn)，將收集的60例患者隨機(jī)分為治療組30例和對照組30例。兩組患者的年齡、病程、治療前VAS評分及中醫(yī)證候評分均無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。,一般資料,研究結(jié)果,,注： △1：治療組第三周期與治療前相比：P=0.000 △2：對照組第三周期與治療前相比：P=0.000 ☆1：治療組第六周期與治療前相比：P=0.000

14、 ☆2：對照組第六周期與治療前相比：P=0.000 ▲1：治療組第六周期與第三周期相比：P=0.000 ▲2：對照組第六周期與第三周期相比：P=0.001可見，兩組的第3周期及第6周期與治療前相比疼痛強(qiáng)度均明顯減輕（ P≤0.05 ）；而第6周期均較第3周期明顯加重（ P≤0.05 ） ，表明兩組減輕疼痛的近遠(yuǎn)期療效均較好，但持久性欠佳。,兩組患者VAS評分組內(nèi)比較,研究結(jié)果,可見第3周期兩組間及第6

15、周期兩組間VAS評分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說明兩組第3周期與第6周期疼痛強(qiáng)度的改善均相當(dāng)。,兩組患者VAS評分組間比較,研究結(jié)果,注：△1：治療組第三周期與治療前相比：P=0.000 △2：對照組第三周期與治療前相比：P=0.000 ☆1：治療組第六周期與治療前相比：P=0.000 ☆2：對照組第六周期與治療前相比：P=0.000 ▲1：治療組第六周期與第三周期相比：P=0.000

16、 ▲2：對照組第六周期與第三周期相比：P=0.001可見，兩組第3周期及第6周期與治療前相比中醫(yī)證候均明顯改善（ P≤0.05 ）；而第6周期均較第3周期明顯加重（ P≤0.05 ） ，表明兩組改善中醫(yī)證候的近遠(yuǎn)期療效均較好，但持久性欠佳。,兩組中醫(yī)證候評分組內(nèi)比較,研究結(jié)果,可見第3周期兩組間及第6周期兩組間中醫(yī)證候評分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，說明第3周期及第6周期兩組改善中醫(yī)證候的療效均相當(dāng)。,兩組中醫(yī)證候評分

17、組間比較,,,研究結(jié)果,兩組中醫(yī)證候近期療效比較,兩組中醫(yī)證候近期療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)性差異（P>0.05），說明兩組改善中醫(yī)證候的近期療效相當(dāng)。,兩組中醫(yī)證候遠(yuǎn)期療效比較,兩組患者中醫(yī)證候遠(yuǎn)期療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），說明兩組改善中醫(yī)證候的遠(yuǎn)期療效相當(dāng)。,,,研究結(jié)果,治療組中醫(yī)證候近遠(yuǎn)期療效比較,治療組中醫(yī)證候近遠(yuǎn)期療效有顯著性差異（P≤0.05），說明治療組遠(yuǎn)期療效明顯低于近期療效。,對照組中醫(yī)證候近遠(yuǎn)期療效比較,對照

18、組中醫(yī)證候近遠(yuǎn)期療效有顯著性差異（P≤0.05），說明對照組遠(yuǎn)期療效明顯低于近期療效。,,研究結(jié)果,治療組凝血四項(xiàng)結(jié)果分析,由上表可見，APTT治療前后具有顯著性差異(P≤0.05)，說明治療后APTT顯著延長；PT治療前后具有顯著性差異(P≤0.05)，說明治療后PT顯著縮短；TT、FIB治療前后均無顯著性差異(P>0.05)，說明治療前后TT及FIB均無明顯變化。,,研究結(jié)果,安全性觀察,兩組治療前后均進(jìn)行了三大常規(guī)及肝腎功檢

19、查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。服藥期間出現(xiàn)一例患者第2周期第2天服藥后1小時(shí)余突發(fā)腹部劇烈絞痛，詢問病史，既往有“腎結(jié)石”病史，且非月經(jīng)期曾有類似病史發(fā)作數(shù)次，休息后均自行緩解。急診予以全腹部CT平掃+加層，未見明顯異常。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞14×109/L，中性粒細(xì)胞比率92.4%，2小時(shí)后腹痛自行緩解，次日復(fù)查血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)均正常范圍，經(jīng)專家分析腹痛乃因腸痙攣所致，與試驗(yàn)藥物無關(guān)。其余患者均未發(fā)生藥物的不良反應(yīng)，說明少腹逐瘀湯內(nèi)服治療

20、寒凝血瘀證原發(fā)性痛經(jīng)安全可靠。,,討 論,現(xiàn)代研究對原發(fā)性痛經(jīng)的認(rèn)識：,痛經(jīng),原發(fā)性,繼發(fā)性,經(jīng)期攣痛，B超檢查陰性,神經(jīng)-內(nèi)分泌異常,子宮結(jié)構(gòu)異常,細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，Mg2+不足,氧自由基增多、超氧化物歧化酶減少,免疫、遺傳及其它因素,痛閾降低,盆腔炎,子宮內(nèi)膜異位癥,子宮肌瘤,PGF2α、PGE2 、COX-2 、AVP 、OTET-1、NO5-HT 、β-EP、E2 、P NGF 、 OFQ,血

21、瘀證,血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的改變,微循環(huán)障礙,凝血指標(biāo)異常,血液流變學(xué)異常,血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌異常,血小板功能亢進(jìn),血流動(dòng)力學(xué)改變,卵巢形態(tài)與功能改變,炎癥、纖維化、老化及免疫異常,微量元素改變,基因表達(dá)異常,血管的改變,血液改變,,,,,一般治療,藥物治療,原發(fā)性痛經(jīng),寒凝血瘀,疼痛,無,鈣離子拮抗劑,西醫(yī)治療方案：,手術(shù)治療,非甾體類抗炎藥,解痙藥,避孕藥,維生素,物理療法,腹腔鏡下子宮神經(jīng)部分切除術(shù),神經(jīng)阻滯法,宮頸管

22、擴(kuò)張術(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,中醫(yī)對原發(fā)性痛經(jīng)寒凝血瘀證的認(rèn)識,,痛經(jīng),氣滯血瘀證,寒凝血瘀證,腎虛血瘀證,起居不慎感寒,過食生冷寒涼,久居寒濕之地,寒凝血瘀（本）,疼痛（標(biāo)）,濕熱血瘀證,氣血虛血瘀證,,,,,,,,,,,,,討 論,少腹逐瘀湯方藥分析 諸藥合用，共奏溫經(jīng)散寒、活血化瘀止痛之功，則疼痛解而病自愈。,肉桂、干姜、小茴

23、香,溫經(jīng)散寒止痛,蒲黃、五靈脂,活血散瘀止痛,延胡索、沒藥、川芎,活血行氣止痛,當(dāng)歸、赤芍,養(yǎng)血活血止痛,,,,,少腹逐瘀湯的作用機(jī)制,少腹逐瘀湯,抑制COX-2 酶活性而降低PGF2α,拮抗縮宮素及催產(chǎn)素引起的子宮收縮,升高NO水平，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平,改善微循環(huán)障礙,止痛更治痛,改善凝血功能,影響血液流變學(xué)指標(biāo),改善卵巢的內(nèi)分泌功能,抗炎及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,,,,,,,,,結(jié) 論,結(jié)論,本研究結(jié)果表明少腹逐瘀湯減輕疼痛及改善

24、中醫(yī)證候的近遠(yuǎn)期療效均與月月舒相當(dāng)，遠(yuǎn)期療效均低于近期療效；可顯著延長APTT，通過影響內(nèi)源性凝血起到活血化瘀的作用。安全性好，服藥期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。,存在的不足,觀察的樣本量較?。晃磳⑶傲邢偎亓袨橛^察指標(biāo)；未設(shè)立健康空白對照組以觀察原發(fā)性痛經(jīng)血瘀證患者的凝血四項(xiàng)變化，未觀察對照組凝血四項(xiàng)的變化，作為評價(jià)少腹逐瘀湯活血化瘀效果的對照；本課題前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明少腹逐瘀湯可延長PT，而臨床研究結(jié)果與此不符，未能對此進(jìn)行深入