慢性hbv感染婦女母嬰阻斷問題

1、慢性HBV感染婦女的 產科問題,,2012全球約20億人曾感染過HBV,其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年65萬人死于肝衰、肝硬化、肝癌2014年中國疾病預防控制中心(CDC)對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學調查結果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32％、0.94 ％和4.38％在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90％ 和25％～30％將發(fā)展成慢性

2、感染，而5歲以后感染者僅有5％～10％發(fā)展為慢性感染。我國HBV感染者多為圍產期或嬰幼兒時期感染。,,HBV的血清標志物包括： HbsAg、抗HBsAg、HBeAg、抗HBe 和抗HBc,以及HBVDNA.,,,HBsAg、HBeAg、抗HBc和HBVDNA陽性，俗稱“大三陽”，——病毒高度復制，傳染性較強。 HBsAg、抗HBe、抗HBc和HBVDNA陽性，可稱“異三陽”，——病毒變異，且繼續(xù)復制，有傳染性,,H

3、BsAg、抗HBe、抗HBc陽性，HBVDNA陰性，俗稱“小三陽”， ——病毒低復制或無復制，傳染性低弱抗HBs、抗HBe、抗HBc陽性，HBVDNA陰性，可稱“金三陽”， ——感染后病毒消除，并已產生免疫力,,HBV感染的自然過程慢性化的因素：與感染時年齡相關：年齡越小越易轉為慢性，新生兒及嬰兒期感染由于對HBV免疫耐受、免疫功能不全，90%成為慢性感染，幼兒及兒童期為50%，成人感染HBV后，絕大多數(shù)能產生活躍的病毒細胞免疫反應

4、，完全消除病毒，僅5%成為慢性感染。與機體免疫狀態(tài)相關：免疫低下的成人，慢性化率也超過50%。,,病原血清學診斷血清乙肝病毒標記物（HBVM）和HBVDNA 檢測是診斷乙肝、判斷慢性化和鑒別急慢性乙肝的主要依據。,,母嬰傳播三條途徑： 1.宮內傳播:發(fā)生率小于3%，是出生后免疫失敗的主要原因.胎盤傳播：胎盤滲漏。精子傳播：父嬰垂直傳播率無報道。單個核細胞傳播：HBV感染的肝臟主要和免疫系統(tǒng)有關，而單個核細胞在機體免疫應答中起

5、重要作用，少量的白細胞通過胎盤屏障，故HBV感染的單個核細胞可能成為HBV 宮內傳播的重要載體。,,2.產時傳播：分娩時產道內接觸母血、羊水和產道分泌物等分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛細血管破裂，致使母血滲入胎兒體內胎頭吸引及產鉗助產操作時損傷新生兒皮膚粘膜3.產后傳播：與母親唾液及母乳喂養(yǎng)有關。,,宮內傳播的阻斷,孕晚期應用HBIG？抗病毒藥物——拉米夫定 替比夫定

6、 替諾福韋,孕晚期應用HBIG預防母嬰傳播的作用,有學者提出HBV感染孕婦在孕晚期應用HBIG可預防胎兒的宮內感染，但相關研究存在以下問題：(1)對照組新生兒免疫預防后的保護率僅55％-85％，明顯低于公認的保護率，提示對照組沒有正規(guī)預防(2)診斷標準不正確，夸大了宮內感染率(3)部分研究自身前后的結果存在矛盾。另外，孕婦使用HBIG后，新生兒體內并無抗-HBs；大猩猩實驗和HBV感染者

7、肝移植后預防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200—400 U的HBIG不可能降低HBV病毒量；我國也有報道指出該方案并不能減少母嬰傳播。因此，對HBV感染孕婦在孕晚期不必應用HBIG。,孕期傳播的阻斷,拉米夫定是一種核苷衍生物，口服拉米夫定100mg／d，血清HBV DNA水平迅速和明顯下降，一般在連續(xù)服藥2～4w后90％以上病人血清HBV DNA轉陰，服藥1年HBV DNA持續(xù)陰轉，HBeAg血清轉換率22％。,,拉米夫定對人體

8、核酸有高度選擇性．在大于臨床用量1000～2000倍時，才有可能產生毒性作用，對早期胚胎有致死性變化的動物實驗藥物劑量約為臨床成人用量的60倍，孕婦晚期服用拉米夫定100mg／d可能是安全的。拉米夫定屬于C類藥，但妊娠早、中、晚期用于預防母嬰傳播時，不增加新生兒出生缺陷,,替比夫定是2006年10月25日美國FDA批準新型左旋核苷類藥物，用于治療慢性乙型肝炎。替比夫定是目前為止FDA批準的第4個治療慢性乙肝的核苷(酸)類似物，也是其中

9、一種屬于妊娠分類B級的藥物。替比夫定具有抗病毒作用強、不良反應小、臨床耐藥發(fā)生率低、無致癌性、無致畸性、無致突變性、無線粒體毒性的優(yōu)點，被認為有很好的臨床應用前景。該藥物于2007年4月8日在我國正式上市。,,適應證：替比夫定適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制，并伴有血清氨基酸轉移酶(ALT或AST)持續(xù)升高，或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。替比夫定抗病毒活性?yōu)于拉米夫定，且耐藥發(fā)生率低于拉米夫定。但總體耐

10、藥率仍然偏高。,,替諾福韋和替比夫定屬于妊娠用藥B類，孕中晚期使用對胎兒無明顯影響,2013中國指南,抗HBV治療需要慎重的理由：(1)核苷(酸)類似物不能清除病毒，停用后病毒將回復到原有水平，甚至更高，甚至誘發(fā)嚴重肝功能損害；(2)長期服藥，會加重經濟負擔，且使病毒變異而產生耐藥以及其他副作用；(3)85％～95％的HBeAg陽性孕婦即使不抗HBV治療，其新生兒經正規(guī)預防后也可得到保護；(4)抗HBV治療通常從孕中、晚期開始，

11、對孕早中期的宮內感染無效。,2015中國慢乙肝指南,妊娠中后期如果檢測HBV DNA載量大于2*106 IU/ml,可于妊娠第24-28周開始給予拉米夫定、替比夫定及替諾福韋治療，以減少母嬰傳播。建議于產后1-3個月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng),,注意事項：① 病人停止乙肝治療會發(fā)生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此， 停止乙肝治療的病人應密切監(jiān)測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。②對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，

12、使用替比夫定慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監(jiān)測腎功能并適時調整劑量。③單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，甚至有致命的危險。,分娩方式,既往認為：產時胎兒通過產道吞咽HBsAg的母血、羊水、陰道分泌物或在分娩過程中，因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，致使少量滲入胎兒血循環(huán)引起產時傳播，剖宮產可減少嬰兒接觸母親HBV 的機會近期的研究證明，慢性感染孕婦的新生兒經正規(guī)預防后，剖宮產與

13、自然分娩的新生兒HBV感染率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0．05)，說明剖宮產并不能降低HBV的母嬰傳播。因此，不能以阻斷HBV母嬰傳播為目的而選擇剖宮產分娩,新生兒免疫預防,HBIG與乙肝疫苗聯(lián)合應用對阻斷母嬰傳播效果更滿意。新生兒產后獲得即刻的被動免疫，嬰兒隨后獲得主動免疫產生的抗-HBs持續(xù)保護，HBIG使用越早越好。對所有正常嬰兒按0、1、6月齡程序全程接種，每次5ug。對HBV攜帶孕婦所生新生兒推薦進行主、被動聯(lián)合免

14、疫，即出生12h內注射HBIG至少100IU，同時不同部位注射乙肝疫苗10 ug，1、6月齡接種乙肝疫苗10 ug。聯(lián)合免疫只對產時產后感染有效，免疫失敗者多數(shù)為宮內感染。,早產兒的免疫預防,HBsAg陰性孕婦的早產兒，如果生命體征穩(wěn)定，出生體質量≥2000g時，可按0、1、6個月3針方案接種，最好在1-2歲再加強1針如果早產兒生命體征不穩(wěn)定，應首先處理相關疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種如果早產兒?2000g，待體質量到達2000

15、g后接種第1針（如出院前體質量未達到2000g,在出院前接種第1針）；1-2個月后再重新按0、1、6個月3針方案進行,,HBsAg陽性孕婦的早產兒出生后無論身體狀況如何，在12h內必須肌內注射HBIG，間隔3-4周后需再注射一次。如生命體征穩(wěn)定，無需考慮體質量，盡快接種第1針疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種第1針1-2個月后或者體質量達到2000g后，再重新按0、1、6個月3針方案進行接種,,經過上述正規(guī)預防措施后，對H

16、BsAg陽性而HBeAg陰性孕婦的新生兒保護率為98-100%,對HBsAg和HBeAg均陽性孕婦的新生兒保護率為85-95%如果不使用HBIG,僅應用疫苗預防，總體保護率僅為87.8%,聯(lián)合免疫措施后母乳喂養(yǎng)的安全性,乙型肝炎急性期應停止母乳喂養(yǎng)。對慢性乙肝及病毒攜帶者，意見不一，有意見認為在產婦乳汁中查出HBsAg、HBeAg、抗HbcIgM或乙肝DNA，其中任何一項陽性都證明乳汁有傳染性。反對：有乙肝病毒復制指標的產婦，其乳

17、汁具有一定傳染性；吸吮母乳時，吸入含有乙肝病毒的血液，引起感染。,,《指南》指出：新生兒在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳研究表明， HBsAg陽性母親哺乳并不增加嬰兒感染HBV的危險性,,有報道新生兒接受聯(lián)合免疫阻斷措施后，HBV攜帶者母乳喂養(yǎng)并不增加嬰兒感染HBV的危險性。嬰兒已獲免疫力； 乳汁中HBV含量相對比母親血中少； 經消化道傳染HBV幾率不高。經母乳傳染不是HBV傳播

18、的主要途徑，尤其采取聯(lián)合免疫阻斷措施后，大部分HBV攜帶者母親還是可以安全哺乳的。,1.HBVDNA(+)宮內感染率高,HBsAg, HBeAg也是影響宮內感染的重要因素,進行有效的抗病毒治療，待HBV-DNA (-)或定量值下降、HBeAg陰轉或傳染性降低后再受孕。2.急性肝炎治愈后1年以上可考慮妊娠，因為臨床癥狀消失以及肝功能恢復正常后，肝臟的組織病變未完全恢復正常。,孕前咨詢：,,3.慢性遷延性肝炎經過數(shù)月或數(shù)年能治愈，等治愈后

19、可以妊娠。4.慢性活動性肝炎病人，由于肝臟病變持續(xù)進行，引起或并發(fā)肝功能衰竭、肝硬化，不適合妊娠。,,5.肝硬化并發(fā)食道靜脈曲張，不宜妊娠。6.男方為HBsAg陽性，女方應在孕前接種乙肝疫苗，阻斷：HBV-夫婦-母嬰-人群傳播鏈7.應用干擾素(IFN )治療的男性患者，在停藥后6 個月方可考慮生育；8.應用核苷（酸） 類似物(NAs) 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據表明NAs 治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下

20、考慮生育,乙肝媽媽以下情況避免懷孕,急性乙肝，明顯的肝功能異常者慢性乙肝肝臟損害嚴重，證實為肝硬化，伴有明顯血小板減少，脾臟功能亢進，凝血功能障礙等近期肝功能異常較為明顯，且肝功能波動較大，常伴有蛋白比例倒置或低蛋白血癥伴有嚴重的肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如腎病、再生障礙性貧血等曾有過懷孕史，但因肝臟不能承受而終止妊娠者,致畸問題,HBV能否致畸型尚無定論，有先天畸型發(fā)生率高的報道，但多數(shù)認為，乙肝病毒致畸可能性不大，該病毒本身無致細胞病變

21、作用。,HBV感染孕婦的新生兒隨訪,隨訪的適當時間是第3針疫苗后1個月（7月齡）至12月齡；如果未隨訪，12月齡后仍需隨訪7月齡時機體對乙肝疫苗的應答反應最強，抗-HBs滴度最高，檢測結果有： 1)HBsAg陰性，抗-HBs陽性，且?100U/L,說明預防成功，應答反應良好，無需特別處理,,2）HBsAg陰性，抗-HBs陽性，但?100U/L,說明預防成功，但對疫苗應答反應較弱，可在2-3歲加強接種1針，以延長保護年限3) HBs

22、Ag和抗-HBs均陰性（或?100U/L）,說明沒有感染HBV,但對疫苗無應答，需再次全程接種（3針方案），然后再復查4） HBsAg陽性，抗-HBs陰性，高度提示免疫預防失?。?個月后復查HBsAg 仍陽性，可確定預防失敗，已為慢性HBV感染,,預防成功后，無需每年隨訪。對HBsAg陽性母親的子女，隔2-3年復查：如果抗-HBs降至10U/L以下，最后加強接種1針疫苗；10歲后一般無需隨訪,相關問題,對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊

23、膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。有生育要求的慢性乙型肝炎患者，若有治療適應證，應盡量在孕前應用IFN或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療。在治療期間應采取可靠避孕措施(A1)。對于妊娠期間慢性乙型肝炎 患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。,,對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用IFN a治療，建議終止妊娠(B2)。

24、如應用口服NAs藥物：若應用的是妊娠B級藥物(IxtT或TDF)或LAM，在充分溝通、權衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療；若應用的是ETV和ADV，在充分溝通、權衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠,,判定孕婦傳染性大小的標志而HBVDNAD滴度仍可較高，傳染性仍可較強。HBeAg陽性與HBV DNA并不一致。HBeAg是反映HBV復制的良好指標，但如果前C區(qū)1896位核苷酸發(fā)生G-A變異，使HBeAg不能表達，但病