慢性hf–ref的治療

1、2014年中國心力衰竭診斷和治療指南 ----慢性HF–REF的治療,天津市靜海區(qū)醫(yī)院 劉銳領(lǐng),,心力衰竭（簡稱心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管病之一。,,依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），心

2、衰可分為LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HF–REF）和LVEF保留的心衰（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction，HF–PEF）。一般來說，HF–REF指傳統(tǒng)概念上的收縮性心衰，而HF–PEF指舒張性心衰。,,心衰的主要發(fā)病機制之一為心

3、肌病理性重構(gòu)，導(dǎo)致心衰進(jìn)展的兩個關(guān)鍵過程，一是心肌死亡（壞死、凋亡、自噬等）的發(fā)生，如急性心肌梗死（AMI）、重癥心肌炎等，二是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應(yīng)，其中腎素–血管緊張素–醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮起著主要作用。切斷這兩個關(guān)鍵過程是心衰有效預(yù)防和治療的基礎(chǔ)。,,根據(jù)心衰發(fā)生發(fā)展的過程，從心衰的危險因素進(jìn)展成結(jié)構(gòu)性心臟病，出現(xiàn)心衰癥狀，直至難治性終末期心衰，可分成前心衰（A）、前臨床心衰（B）、臨床心衰（

4、C）和難治性終末期心衰（D）4個階段（表1）。,,心衰的常規(guī)檢查：（1）二維超聲心動圖及多普勒超聲（2）心電圖（3）實驗室檢查（4）生物學(xué)標(biāo)志物（5）X線胸片,,一、二維超聲心動圖及多普勒超聲： 可用于：①診斷心包、心肌或心瓣膜疾病。②定量分析心臟結(jié)構(gòu)及功能各指標(biāo)。③區(qū)別舒張功能不全和收縮功能不全。④估測肺動脈壓。⑤為評價治療效果提供客觀指標(biāo)。 LVEF可反映左心室功能，初始評估心衰或有可疑心衰癥狀患者均應(yīng)

5、測量，如臨床情況發(fā)生變化或評估治療效果、考慮器械治療時，應(yīng)重復(fù)測量。不推薦常規(guī)反復(fù)監(jiān)測。推薦采用改良Simpson法，其測量的左心室容量及LVEF，與造影或尸檢結(jié)果比較相關(guān)性較好。,,二、心電圖：可提供既往心肌梗死（MI）、左心室肥厚、廣泛心肌損害及心律失常等信息?？膳袛嗍欠翊嬖谛呐K不同步，包括房室、室間和（或）室內(nèi)運動不同步。有心律失常或懷疑存在無癥狀性心肌缺血時應(yīng)作24 h動態(tài)心電圖。,,三、實驗室檢查：全血細(xì)胞計數(shù)、尿液分析、血生

6、化（包括鈉、鉀、鈣、血尿素氮、肌酐、肝酶和膽紅素、血清鐵/總鐵結(jié)合力）、空腹血糖和糖化血紅蛋白、血脂及甲狀腺功能等，應(yīng)列為常規(guī)。對某些特定心衰患者應(yīng)進(jìn)行血色病或HIV的篩查，在相關(guān)人群中進(jìn)行風(fēng)濕性疾病、淀粉樣變性、嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷性檢查。,,四、生物學(xué)標(biāo)志物： ①血漿利鈉肽[B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT–proBNP）]測定（Ⅰ類，A級）：可用于因呼吸困難而疑為心衰患者的診斷和鑒別診斷，BNP<35 n

7、g/L，NT–proBNP<125 ng/L時不支持慢性心衰診斷，其診斷敏感性和特異性低于急性心衰時。 利鈉肽可用來評估慢性心衰的嚴(yán)重程度和預(yù)后（Ⅰ類，A級）。,,②心肌損傷標(biāo)志物：心臟肌鈣蛋白（cTn）可用于診斷原發(fā)病如AMI，也可以對心衰患者作進(jìn)一步的危險分層（Ⅰ類，A級）。 ③其他生物學(xué)標(biāo)志物：纖維化、炎癥、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素紊亂及心肌和基質(zhì)重構(gòu)的標(biāo)記物已廣泛應(yīng)用于評價心衰的預(yù)后，如反映心肌纖

8、維化的可溶性ST2（Ⅱa類，B級）及半乳糖凝集素–3（Ⅱb類，B級）等指標(biāo)在慢性心衰的危險分層中可能提供額外信息。,,五、X線胸片：可提供心臟增大、肺淤血、肺水腫及原有肺部疾病的信息。,,心衰的特殊檢查： （1）心臟核磁共振（CMR）：CMR檢測心腔容量、心肌質(zhì)量和室壁運動準(zhǔn)確性和可重復(fù)性較好。經(jīng)超聲心動圖檢查不能做出診斷時，CMR是最好的替代影像檢查。疑診心肌病、心臟腫瘤（或腫瘤累及心臟）或心包疾病時，CMR有助于明確診斷，

9、對復(fù)雜性先天性心臟病患者則是首選檢查。 （2）冠狀動脈造影：適用于有心絞痛、MI或心臟停搏史的患者，也可鑒別缺血性或非缺血性心肌病。 （3）核素心室造影及核素心肌灌注和（或）代謝顯像：前者可準(zhǔn)確測定左心室容量、LVEF及室壁運動。后者可診斷心肌缺血和心肌存活情況，并對鑒別擴張型心肌病或缺血性心肌病有一定幫助。 （4）負(fù)荷超聲心動圖：運動或藥物負(fù)荷試驗可檢出是否存在可誘發(fā)的心肌缺血及其程度，并確定心肌是否存活。對于

10、疑為HF–PEF、靜息舒張功能參數(shù)無法作結(jié)論的患者，也可采用舒張性心功能負(fù)荷試驗，有一定輔助診斷價值。 （5）經(jīng)食管超聲心動圖：適用于經(jīng)胸超聲窗不夠而CMR不可用或有禁忌證時，還可用于檢查左心耳血栓，但有癥狀心衰患者宜慎用該檢查。 （6）心肌活檢（Ⅱa類，C級）：對不明原因的心肌病診斷價值有限，但有助于區(qū)分心肌炎癥性或浸潤性病變。,心衰的程度判斷,1．NYHA心功能分級（表2）： 心衰癥狀嚴(yán)重程度與心室功能的相

11、關(guān)性較差，但與生存率明顯相關(guān)，而輕度癥狀的患者仍可能有較高的住院和死亡的絕對風(fēng)險。,,2．6 min步行試驗： 用于評定患者的運動耐力。6 min步行距離450 m為輕度心衰。,慢性HF–REF的治療,一、一般治療 （一）去除誘發(fā)因素 各種感染（尤其上呼吸道和肺部感染）、肺梗死、心律失常[尤其伴快速心室率的心房顫動（房顫）]、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、貧血、腎功能損害、過量攝鹽、過度靜脈補液以及應(yīng)用損害心肌或心

12、功能的藥物等均可引起心衰惡化，應(yīng)及時處理或糾正。  （二）監(jiān)測體質(zhì)量 每日測定體質(zhì)量以早期發(fā)現(xiàn)液體潴留非常重要。如在3 d內(nèi)體質(zhì)量突然增加2 kg以上，應(yīng)考慮患者已有鈉、水潴留（隱性水腫），需要利尿或加大利尿劑的劑量。,,（三）調(diào)整生活方式 1．限鈉： 對控制NYHA Ⅲ～Ⅳ級心衰患者的充血癥狀和體征有幫助。心衰急性發(fā)作伴有容量負(fù)荷過重的患者，要限制鈉攝入<2 g/d。一般不主

13、張嚴(yán)格限制鈉攝入和將限鈉擴大到輕度或穩(wěn)定期心衰患者，因其對腎功能和神經(jīng)體液機制具有不利作用，并可能與慢性代償性心衰患者預(yù)后較差相關(guān)。關(guān)于每日攝鈉量及鈉的攝入是否應(yīng)隨心衰嚴(yán)重程度等做適當(dāng)變動，尚不確定。 2．限水： 嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉<130 mmol/L）患者液體攝入量應(yīng)<2 L/d。嚴(yán)重心衰患者液量限制在1.5～2.0 L/d有助于減輕癥狀和充血。輕中度癥狀患者常規(guī)限制液體并無益處。 3

14、．營養(yǎng)和飲食： 宜低脂飲食，戒煙，肥胖患者應(yīng)減輕體質(zhì)量。嚴(yán)重心衰伴明顯消瘦（心臟惡病質(zhì)）者，應(yīng)給予營養(yǎng)支持。 4．休息和適度運動： 失代償期需臥床休息，多做被動運動以預(yù)防深部靜脈血栓形成。臨床情況改善后在不引起癥狀的情況下，鼓勵體力活動，以防止肌肉“去適應(yīng)狀態(tài)”（廢用性萎縮）。NYHAⅡ～Ⅲ級患者可在康復(fù)專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行運動訓(xùn)練（Ⅰ類，B級），能改善癥狀、提高生活質(zhì)量。,,（四）心理和精神治療

15、 抑郁、焦慮和孤獨在心衰惡化中發(fā)揮重要作用，也是心衰患者死亡的重要預(yù)后因素。綜合性情感干預(yù)包括心理疏導(dǎo)可改善心功能，必要時酌情應(yīng)用抗焦慮或抗抑郁藥物。  （五）氧氣治療 氧氣治療可用于急性心衰，對慢性心衰并無指征。無肺水腫的心衰患者，給氧可導(dǎo)致血液動力學(xué)惡化，但對心衰伴睡眠呼吸障礙者，無創(chuàng)通氣加低流量給氧可改善睡眠時低氧血癥。,,二、藥物治療（一）利尿劑（二）ACEI（三）β受體阻滯劑（四）醛固酮受

16、體拮抗劑（五）ARB（六）地高辛（七）伊伐布雷定（八）神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用,,（一）利尿劑 利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收，消除心衰時的水鈉潴留。在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體質(zhì)量，并改善心功能和運動耐量。心衰干預(yù)試驗均同時應(yīng)用利尿劑作為基礎(chǔ)治療。試圖用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）替代利尿劑的試驗均導(dǎo)致肺和外周淤血。這些觀察表明，對于有

17、液體潴留的心衰患者，利尿劑是唯一能充分控制和有效消除液體潴留的藥物，是心衰標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分，但單用利尿劑治療并不能維持長期的臨床穩(wěn)定。  合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。如利尿劑用量不足造成液體潴留，會降低對ACEI的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風(fēng)險。另一方面，不恰當(dāng)?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會導(dǎo)致血容量不足，增加發(fā)生低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險。上述均充分說

18、明，恰當(dāng)使用利尿劑是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)。,,1．適應(yīng)證： 有液體潴留證據(jù)的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類，C級）。 2．應(yīng)用方法： 從小劑量開始，逐漸增加劑量直至尿量增加，體質(zhì)量每天減輕0.5～1.0 kg為宜。一旦癥狀緩解、病情控制，即以最小有效劑量長期維持，并根據(jù)液體潴留的情況隨時調(diào)整劑量（表3）。每天體質(zhì)量的變化是最可靠的監(jiān)測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量

19、的指標(biāo)。  制劑的選擇：常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類利尿劑。首選襻利尿劑如呋塞米或托拉塞米，特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，劑量不受限制，但臨床上也不推薦很大劑量。噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。氫氯噻嗪100 mg/d已達(dá)最大效應(yīng)（劑量–效應(yīng)曲線已達(dá)平臺期），再增量也無效。新型利尿劑托伐普坦是血管加壓素V2受體拮抗

20、劑，具有僅排水不利鈉的作用，伴頑固性水腫或低鈉血癥者療效更顯著。,,3．不良反應(yīng)： 電解質(zhì)丟失較常見，如低鉀血癥、低鎂血癥、低鈉血癥。低鈉血癥時應(yīng)注意區(qū)別缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，后者按利尿劑抵抗處理。利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，故應(yīng)與ACEI或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）以及β受體阻滯劑聯(lián)用。出現(xiàn)低血壓和腎功能惡化，應(yīng)區(qū)分是利尿劑不良反應(yīng)，還是心衰惡化或

21、低血容量的表現(xiàn)。,,（二）ACEI ACEI是被證實能降低心衰患者病死率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的基石和首選藥物。  1．適應(yīng)證： 所有LVEF下降的心衰患者必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受（Ⅰ類，A級）。階段A為心衰高發(fā)危險人群，應(yīng)考慮用ACEI預(yù)防心衰（Ⅱa類，A級）。  2．禁忌證

22、： 曾發(fā)生致命性不良反應(yīng)如喉頭水腫，嚴(yán)重腎功能衰竭和妊娠婦女。以下情況慎用：雙側(cè)腎動脈狹窄，血肌酐>265.2 μmol/L（3 mg/dl），血鉀>5.5 mmol/L，伴癥狀性低血壓（收縮壓<90 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa），左心室流出道梗阻（如主動脈瓣狹窄，肥厚型梗阻性心肌?。┑?。,,3．制劑和劑量：參見表4。,,4．應(yīng)用方法： 從小劑

23、量開始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量，一般每隔1～2周劑量倍增1次。滴定劑量及過程需個體化。調(diào)整到合適劑量應(yīng)終生維持使用，避免突然撤藥。應(yīng)監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能，如果肌酐增高>30%，應(yīng)減量，如仍繼續(xù)升高，應(yīng)停用。 5．不良反應(yīng)： 常見有兩類： （1）與血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）抑制有關(guān)的，如低血壓、腎功能惡化、高血鉀； （2）與緩激肽積聚有關(guān)的，

24、如咳嗽和血管性水腫。,,（三）β受體阻滯劑 由于長期持續(xù)性交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌β1受體下調(diào)和功能受損，β受體阻滯劑治療可恢復(fù)β1受體的正常功能，使之上調(diào)。研究表明，長期應(yīng)用（>3個月時）可改善心功能，提高LVEF；治療4～12個月，還能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這是由于β受體阻滯劑發(fā)揮了改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)” [36]。這種有益的

25、生物學(xué)效應(yīng)與此類藥的急性藥理作用截然不同。3個經(jīng)典的、針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗（CIBIS–Ⅱ、MERIT–HF和COPERNICUS）分別應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/β2、α1受體阻滯劑卡維地洛，病死率相對危險分別降低34%、34%和35%，同時降低心衰再住院率28%～36%[37,38,39]。β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41%～44%。,,1．適應(yīng)證：

26、 結(jié)構(gòu)性心臟病，伴LVEF下降的無癥狀心衰患者，無論有無MI，均可應(yīng)用。有癥狀或曾經(jīng)有癥狀的NYHAⅡ～Ⅲ級、LVEF下降、病情穩(wěn)定的慢性心衰患者必須終生應(yīng)用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHA Ⅳa級心衰患者在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和?？漆t(yī)師指導(dǎo)下也可應(yīng)用。伴二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯、活動性哮喘和反應(yīng)性呼吸道疾病患者禁用。 2．應(yīng)用方法： 推薦用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛，均能改善患者

27、預(yù)后。LVEF下降的心衰患者一經(jīng)診斷，癥狀較輕或得到改善后應(yīng)盡快使用β受體阻滯劑，除非癥狀反復(fù)或進(jìn)展。絕大多數(shù)臨床研究均釆用美托洛爾緩釋片（琥珀酸美托洛爾），比酒石酸美托洛爾證據(jù)更充分，但部分患者治療開始時可用酒石酸美托洛爾過渡。,,β受體阻滯劑治療心衰要達(dá)到目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。目標(biāo)劑量是在既往臨床試驗中采用，并證實有效的劑量。起始劑量宜小，一般為目標(biāo)劑量的1/8（表5），每隔2～4周劑量遞增1次，滴定的劑量及過程需個體化。這樣的

28、用藥方法是由β受體阻滯劑治療心衰發(fā)揮獨特的生物學(xué)效應(yīng)所決定的。這種生物學(xué)效應(yīng)往往需持續(xù)用藥2～3個月才逐漸產(chǎn)生，而初始用藥主要產(chǎn)生的藥理作用是抑制心肌收縮力，可能誘發(fā)和加重心衰，為避免這種不良影響，起始劑量須小，遞加劑量須慢。靜息心率是評估心臟β受體有效阻滯的指標(biāo)之一，通常心率降至55～60次/min的劑量為β受體阻滯劑應(yīng)用的目標(biāo)劑量或最大可耐受劑量。,,3．不良反應(yīng)： 應(yīng)用早期如出現(xiàn)某些不嚴(yán)重的不良反應(yīng)一

29、般不需停藥，可延遲加量直至不良反應(yīng)消失。起始治療時如引起液體潴留，應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體質(zhì)量，再繼續(xù)加量。  （1）低血壓：一般出現(xiàn)于首劑或加量的24～48 h內(nèi)，通常無癥狀，可自動消失。首先考慮停用可影響血壓的藥物如血管擴張劑，減少利尿劑劑量，也可考慮暫時將ACEI減量。如低血壓伴有低灌注的癥狀，則應(yīng)將β受體阻滯劑減量或停用，并重新評定患者的臨床情況。  （2）液體潴留和

30、心衰惡化：用藥期間如心衰有輕或中度加重，應(yīng)加大利尿劑用量。如病情惡化，且與β受體阻滯劑應(yīng)用或加量相關(guān)，宜暫時減量或退回至前一個劑量。如病情惡化與β受體阻滯劑應(yīng)用無關(guān)，則無需停用，應(yīng)積極控制使心衰加重的誘因，并加強各種治療措施。  （3）心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯：如心率低于55次/min，或伴有眩暈等癥狀，或出現(xiàn)二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減量甚至停藥。,,（四）醛固酮受體拮抗劑 醛固酮

31、對心肌重構(gòu)，特別是對心肌細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)纖維增生的不良影響?yīng)毩⒑童B加于AngⅡ的作用。衰竭心臟心室醛固酮生成及活化增加，且與心衰嚴(yán)重程度成正比。長期應(yīng)用ACEI或ARB時，起初醛固酮降低，隨后即出現(xiàn)"逃逸現(xiàn)象"。因此，加用醛固酮受體拮抗劑，可抑制醛固酮的有害作用，對心衰患者有益。  RALES和EPHESUS研究初步證實，螺內(nèi)酯和依普利酮可使NYHA Ⅲ～Ⅳ級心衰患者和梗死后心

32、衰患者顯著獲益。晚近公布的EMPHASIS–HF試驗結(jié)果不僅進(jìn)一步證實依普利酮改善心衰預(yù)后的良好效果，而且還清楚表明NYHAⅡ級患者也同樣獲益。此類藥還可能與β受體阻滯劑一樣，可降低心衰患者心臟性猝死率。,,1．適應(yīng)證： LVEF≤35%、NYHAⅡ～Ⅳ級的患者；已使用ACEI（或ARB）和β受體阻滯劑治療，仍持續(xù)有癥狀的患者（Ⅰ類，A級）；AMI后、LVEF≤40%，有心衰癥狀或既往有糖尿病史者（Ⅰ類，B級）。2．應(yīng)用

33、方法： 從小劑量起始，逐漸加量，尤其螺內(nèi)酯不推薦用大劑量：依普利酮，初始劑量12.5 mg、1次/d，目標(biāo)劑量25～50 mg、1次/d；螺內(nèi)酯，初始劑量10～20 mg、1次/d，目標(biāo)劑量20 mg、1次/d。3．注意事項： 血鉀>5.0 mmol/L、腎功能受損者[肌酐>221 μmol/L（2.5 mg/dl），或eGFR5.5 mmol/L，應(yīng)減量或停用。避免使用非甾體類抗炎藥物和環(huán)氧化酶

34、–2抑制劑，尤其是老年人。螺內(nèi)酯可引起男性乳房增生癥，為可逆性，停藥后消失。依普利酮不良反應(yīng)少見。,,（五）ARB ARB可阻斷AngⅡ與AngⅡ的1型受體（AT1R）結(jié)合，從而阻斷或改善因AT1R過度興奮導(dǎo)致的不良作用，如血管收縮、水鈉潴留、組織增生、膠原沉積、促進(jìn)細(xì)胞壞死和凋亡等，這些都在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用。ARB還可能通過加強AngⅡ與AngⅡ的2型受體結(jié)合發(fā)揮有益效應(yīng)。 

35、 既往應(yīng)用ARB治療慢性心衰的臨床試驗，如ELITEⅡ、OPTIMAL、CHARM–替代試驗、Val–HeFT及CHARM–Added試驗等，證實此類藥物有效[44,45,46,47,48]。晚近的HEAAL研究顯示氯沙坦大劑量（150 mg）降低住院危險性的作用優(yōu)于小劑量（50 mg）。臨床試驗表明，ACEI加醛固酮受體拮抗劑能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。,,1．適應(yīng)證：

36、 基本與ACEI相同，推薦用于不能耐受ACEI的患者（Ⅰ類，A級）。也可用于經(jīng)利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床狀況改善仍不滿意，又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的有癥狀心衰患者（Ⅱb類，A級）。2．應(yīng)用方法： 小劑量起用，逐步將劑量增至目標(biāo)推薦劑量或可耐受的最大劑量（表6）。,,3．注意事項： 與ACEI相似，如可能引起低血壓、腎功能不全和高血鉀等；開始應(yīng)用及改變劑量

37、的1～2周內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測血壓（包括不同體位血壓）、腎功能和血鉀。此類藥物與ACEI相比，不良反應(yīng)（如干咳）少，極少數(shù)患者也會發(fā)生血管性水腫。,,（六）地高辛 洋地黃類藥物通過抑制衰竭心肌細(xì)胞膜Na＋/K＋–ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na＋水平升高，促進(jìn)Na＋–Ca2＋交換，提高細(xì)胞內(nèi)Ca2＋水平，發(fā)揮正性肌力作用。目前認(rèn)為其有益作用可能是通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心衰的作用。 

38、 一些早期臨床試驗（PROVED和RADIANCE試驗）結(jié)果顯示，輕、中度心衰患者均能從地高辛治療中獲益，停用地高辛可導(dǎo)致血液動力學(xué)和臨床癥狀惡化。但地高辛對心衰患者總病死率的影響為中性。心衰伴快速心室率房顫患者，地高辛可減慢心室率。,,1．適應(yīng)證： 適用于慢性HF–REF已應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，LVEF≤45%，仍持續(xù)有癥狀的患者，伴有快速心室率的房顫

39、患者尤為適合（Ⅱa類，B級）。已應(yīng)用地高辛者不宜輕易停用。心功能NYHAⅠ級患者不宜應(yīng)用地高辛。 2．應(yīng)用方法： 用維持量0.125～0.25 mg/d，老年或腎功能受損者劑量減半?？刂品款澋目焖傩氖衣剩瑒┝靠稍黾又?.375～0.50 mg/d。應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測地高辛中毒等不良反應(yīng)及藥物濃度。,,（七）伊伐布雷定 該藥是心臟竇房結(jié)起搏電流（If）的一種選擇性特異性抑制

40、劑，以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動的頻率，從而減慢心率。由于心率減緩，舒張期延長，冠狀動脈血流量增加，可產(chǎn)生抗心絞痛和改善心肌缺血的作用。晚近的SHIFT研究納入6 588例NYHAⅡ～Ⅳ級、竇性心律≥70次/min、LVEF≤35%的心衰患者，基礎(chǔ)治療為利尿劑、地高辛、ACEI或ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。伊伐布雷定組（逐步加量至最大劑量7.5 mg、2次/d）較安慰劑組，主要復(fù)合終點（心血管死亡或心衰住

41、院）相對風(fēng)險下降18%。此外，患者左心室功能和生活質(zhì)量均顯著改善。,,1．適應(yīng)證： 適用于竇性心律的HF–REF患者。使用ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，已達(dá)到推薦劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/min，并持續(xù)有癥狀（NYHA Ⅱ～Ⅳ級），可加用伊伐布雷定（Ⅱa類，B級）。不能耐受β受體阻滯劑、心率≥70次/min的有癥狀患者，也可使用伊伐布雷定（Ⅱb類，C級）。 2．

42、應(yīng)用方法： 起始劑量2.5 mg、2次/d，根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5 mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。 3．不良反應(yīng)： 心動過緩、光幻癥、視力模糊、心悸、胃腸道反應(yīng)等，均少見。,,（八）神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 1．ACEI和β受體阻滯劑的聯(lián)用： 2．ACEI與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用：

43、 3．ACEI與ARB聯(lián)用： 4．ARB與β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用：,,1．ACEI和β受體阻滯劑的聯(lián)用： 兩藥合用稱之為"黃金搭檔"，可產(chǎn)生相加或協(xié)同的有益效應(yīng)，使死亡危險性進(jìn)一步下降。CIBIS Ⅲ研究提示，先用β受體阻滯劑組較之先用ACEI組，臨床結(jié)局并無差異，還可降低早期心臟性猝死發(fā)生率[54]。因此，兩藥孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是盡早合用，才能發(fā)揮

44、最大的益處。β受體阻滯劑治療前，不應(yīng)使用較大劑量的ACEI。在一種藥低劑量基礎(chǔ)上，加用另一種藥，比單純加量獲益更多。兩藥合用后可交替和逐步遞加劑量，分別達(dá)到各自的目標(biāo)劑量或最大耐受劑量。為避免低血壓，β受體阻滯劑與ACEI可在1 d中不同時間段服用。,,2．ACEI與醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用： 臨床研究證實，兩者聯(lián)合進(jìn)一步降低慢性心衰患者的病死率（Ⅰ類，A級），又較為安全，但要嚴(yán)密監(jiān)測血鉀水平，通常與排鉀利尿劑

45、合用以避免發(fā)生高鉀血癥。在上述ACEI和β受體阻滯劑黃金搭檔基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑，三藥合用可稱之為"金三角"，應(yīng)成為慢性HF–REF的基本治療方案。,,3．ACEI與ARB聯(lián)用： 現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)論不一致，兩者能否合用治療心衰，仍有爭論。兩者聯(lián)合使用時，不良反應(yīng)如低血壓、高鉀血癥、血肌酐水平升高，甚至腎功能損害發(fā)生率增高（ONTARGET試驗），應(yīng)慎用。AMI后并發(fā)心衰的患者亦不宜

46、合用[41]。隨著晚近的臨床試驗結(jié)果頒布，醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用獲得積極推薦，在ACEI和β受體阻滯劑黃金搭檔之后優(yōu)先考慮加用，故一般情況下ARB不再考慮加用，尤其禁忌將ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑三者合用。,,4．ARB與β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑聯(lián)用： 不能耐受ACEI的患者，ARB可代替應(yīng)用。此時，ARB和β受體阻滯劑的合用，以及在此基礎(chǔ)上再加用醛固酮受體拮抗劑，類似于"黃金搭檔&

47、quot;和"金三角"。,,（九）有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物 1．血管擴張劑： 在慢性心衰的治療中無證據(jù)支持應(yīng)用直接作用的血管擴張劑或α受體阻滯劑。常合用硝酸酯類以緩解心絞痛或呼吸困難的癥狀，對治療心衰則缺乏證據(jù)。硝酸酯類和肼屈嗪合用可能對非洲裔美國人有益（A–HeFT試驗），這2種藥物在中國心衰患者中應(yīng)用是否同樣獲益，尚無研究證據(jù)。 2．中藥治療：

48、 3．Ω–3多不飽和脂肪酸（ Ω–3 PUFA）： GISSI–HF PUFA以及GISSI–Prevenzione研究表明1 g/d的Ω–3 PUFA可降低心血管死亡率，但不降低心衰住院率。但OMEGA研究表明Ω–3 PUFA對AMI后患者的作用不明確。,,4．能量代謝藥物： 心衰患者特別是長期應(yīng)用利尿劑時會導(dǎo)致維生素和微量元素的缺乏。心肌細(xì)胞能量代謝障礙在心衰的發(fā)生和

49、發(fā)展中可能發(fā)揮一定作用。部分改善心肌能量代謝的藥物如曲美他嗪、輔酶Q10和左卡尼汀在心衰治療方面進(jìn)行了有益的探索性研究，但總體證據(jù)不強，缺少大樣本前膽性研究。曲美他嗪在近幾年國內(nèi)外更新的冠心病指南中獲得推薦，故心衰伴冠心病可考慮應(yīng)用。  5．腎素抑制劑阿利吉侖： 該藥是直接腎素抑制劑，最新臨床試驗（ASTRONAUT）顯示慢性失代償性心衰患者使用阿利吉侖治療后心血管病死率及心衰住院

50、率與安慰劑對照組相比無顯著改善，且增加高鉀血癥、低血壓、腎功能衰竭的風(fēng)險，尤其不推薦在伴糖尿病患者中使用。  6．他汀類藥物： 2項最近的試驗（CORONA和GISSI–HF試驗）評估他汀類治療慢性心衰的療效，均為中性結(jié)果。目前不推薦此類藥用于治療心衰。但如慢性心衰患者的病因或基礎(chǔ)疾病為冠心病，或伴其他狀況而需要常規(guī)和長期應(yīng)用他汀類藥物，仍是可以的。,,7．鈣通道阻滯劑（CCB）：

51、 慢性HF–REF患者應(yīng)避免使用大多數(shù)CCB，尤其是短效的二氫吡啶類以及具有負(fù)性肌力作用的非二氫吡啶類（如維拉帕米和地爾硫?），因為其不能改善患者的癥狀或提高運動耐量，短期治療可導(dǎo)致肺水腫和心原性休克，長期應(yīng)用使心功能惡化，死亡危險增加。但心衰患者如伴有嚴(yán)重的高血壓或心絞痛，其他藥物不能控制而須應(yīng)用CCB，可選擇氨氯地平或非洛地平，二者長期使用安全性較好（PRAISEⅠ、Ⅱ和V–HeFT Ⅲ試驗），雖不能提高

52、生存率，但對預(yù)后并無不利影響。  8．抗凝和抗血小板藥物： 慢性心衰出現(xiàn)血栓栓塞事件發(fā)生率較低，每年1%～3%，一般無需常規(guī)抗凝或抗血小板治療。單純擴張型心肌病患者伴心衰，如無其他適應(yīng)證，不需應(yīng)用阿司匹林。如心衰患者伴其他基礎(chǔ)疾病，或伴各種血栓栓塞的高危因素，視具體情況應(yīng)用抗血小板和（或）抗凝藥物，應(yīng)用方法參見相關(guān)指南。  9．不推薦的藥物治療：