成人失眠的診斷與藥物治療講義

1、唐山市精神衛(wèi)生中心唐山市心理咨詢中心 唐山市第五醫(yī)院 沈振明zhenmingshen@163.com,成人失眠的診斷與治療,睡眠障礙對生活質(zhì)量的負(fù)面影響很大，但相當(dāng)多的病人沒有得到合理的診斷和治療。睡眠障礙現(xiàn)已成為威脅世界各國公眾的一個突出問題。世界睡眠日,,,,,現(xiàn)代觀點：健康的五大基石,適當(dāng)運動,合理膳食,心理平衡,,良好睡眠,1992維多利亞宣言,戒煙限酒,要點,睡眠生理失眠的流行病學(xué)失

2、眠定義與分類什么是最佳的藥物治療？,神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠,Noradrenaline DopamineSerotoninHistamineAcetylcholine,維持醒覺,促進(jìn)睡眠,GABAMaletoninadenosine,,睡眠分期,1.NREM Sleep (75%-80%) A. Stage 1 2 % -5% B. Stage 2 45 % -55 % C. Stage 3 3 % -8

3、% D. Stage 4 10 % -15 %2. REM Sleep (20-25%),睡眠的質(zhì)量與3-4期及REM睡眠有關(guān),淺睡,,深睡,根據(jù)睡眠期EEG眼球運動&肌張力,快速眼球運動睡眠相(REM),非快速眼球運動睡眠相(NREM),,睡眠的生理,肌張力降低 無明顯眼球運動,NREM睡眠相特點,交感神經(jīng)系統(tǒng)活動降低 呼吸平穩(wěn)\心率減慢 血壓\體溫下降,全身代謝減慢 腦血流量減少

4、 神經(jīng)元活動降低,NREM睡眠相,正常睡眠 先進(jìn)入NREMⅠ~Ⅳ期 然后回到Ⅱ期 (NREM60~80min) 再進(jìn)入REM (REM15~20min) 睡眠周期90~110min 每夜5~6個周期,,先是慢波睡眠 (淺慢波?深慢波) 后是REM(有夢睡眠) 生理功能不同淺慢波睡眠恢復(fù)體力快波睡眠恢復(fù)精力 &記憶,正常睡眠結(jié)構(gòu),自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定,腦代謝與腦血流量增加

5、 大部分神經(jīng)元活動增加,除眼肌\中耳肌, 其他肌張力極低,陰莖勃起, 各感覺功能顯著減退,REM睡眠相特點,REM睡眠期腦活動&EEG表現(xiàn)與清醒時相似,要點,睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠的分型與評估失眠的藥物治療,2005年主要發(fā)達(dá)國家普通人群睡眠問題調(diào)查報告 數(shù)據(jù)放大到全國人口 (>=15 歲),based on the 2005 data of the US Census Bureau**過去12個月中出

6、現(xiàn)睡眠問題的人口比例,失眠是全球的疾病,患病率,中國6城市調(diào)查(2006): 普通成年人57%在一年內(nèi)有過失眠， 其中: 53%成人的失眠癥狀超過1年 39%的患者日間功能受損 僅13%就診,失眠人群分布,普通人群,臨床各科患者,,,,,美NIH：一般人群30%。慢性10%，臨床各科50%,45.4%中國200257%中國2006,失眠的“七宗罪”,影響生活質(zhì)量(Ⅰ)影響他/她人睡眠家庭和諧影響軀體疾病轉(zhuǎn)歸,增

7、加死亡率增加抑郁(Ⅰ )/焦慮(Ⅰ) 心血管病風(fēng)險(Ⅱ)增加意外和傷害(Ⅱ)增加醫(yī)療資源消耗降低日間工作能力和效率(Ⅱ),Journal of Psychopharmacology 2010.9,,,失眠,Mayo Clinic > Insomnia > Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009,,失眠是新發(fā)/再發(fā)內(nèi)科或精神心理疾

8、病的危險因素,內(nèi)科疾?。?疼痛、胃腸疾病、高血壓心臟病、 糖尿病、免疫相關(guān)疾病精神心理疾??； 失眠者新發(fā)/再發(fā)抑郁風(fēng)險增加2-6倍 治療后≥50%緩解可能性減少2-4倍,Mayo Clinic > Insomnia > Complications By Mayo Clinic staff. Retrieved on May 5, 2009,要點,睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠分型與評估什么是最佳的

9、藥物治療？,什么是失眠?,患者對睡眠的時間或質(zhì)量不滿意 并影響日間社會功能的一種主觀體驗.,失眠定義、診斷及藥物治療共識 中華神經(jīng)科雜志2006.39（2）：141-143Journal of Psychopharmacology published online 2 September 2010,A “24-hour”disorder,失眠常見五種形式,入睡困難（潛伏期延長）：入睡時間＞30分睡眠維持障礙：夜間覺醒次數(shù)≥2次

10、 凌晨早醒睡眠質(zhì)量下降：淺、夢多；總時間縮短：＜6h日間功能障礙：次晨頭昏、乏力、嗜睡,Diagnostic Criteria for Insomnia睡眠障礙國際分類(ICSD-2),主訴:入睡難/睡眠維持困難/早醒/長期睡眠質(zhì)量差 不缺乏良好睡眠環(huán)境和足夠時間至少下列一項日間功能受損疲勞/乏力，注意力記憶力社會、職業(yè)、學(xué)習(xí)能力情緒紊亂、易激惹白天思睡,主動性

11、、精力缺乏 工作/開車失誤或事故 緊張/頭痛/胃腸癥狀 （與睡眠不足相關(guān)） 關(guān)注擔(dān)心睡眠問題,Clinical Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 4, No. 5, 2008,失眠分類,急性/短暫失眠： 幾天、幾周慢性失眠：

12、≥1月,,,中國專家共識2006 中國成人失眠指南2012,美國指南2008,急性：病程＜4周亞急性： ≥ 4周，＜6月慢性： ≥ 6月,中華神經(jīng)科雜志2012 45（7）：534-540,失眠的病因分類,原發(fā)性失眠繼發(fā)性失眠共病性失眠,失眠,軀體精神疾病,,Ford DE, Kamerow DB. JAMA. 1989(Sept);262(11):1479-1484,,,,,原發(fā)性失眠15%,精神心理疾病 50%,其它

13、疾病, 藥物等 25%,其它睡眠相關(guān)疾病 10%,,,,,失眠+其它疾?。汗膊⌒允?孤立癥狀原發(fā)性失眠僅占總失眠人數(shù)的10%–20% 共病性失眠占總失眠人數(shù)的80%–90% 。,National Institutes of Health State of the Science Conference Statement. Sleep. 2005;28:1049-1057.,常見失眠病因（5P),軀體性原因(physical ca

14、uses)；生理性原因（physiological causes);心理性（psychological causes)；精神性（psychiatric causes）；藥物性（pharmacological causes)；,失眠的分型與病因,入睡困難 睡眠維持障礙 早醒睡眠衛(wèi)生不良 疼痛，身體不適 老齡睡眠環(huán)境不良 睡眠環(huán)境不良 睡眠環(huán)境不良藥物 藥物

15、 藥物焦慮 軀體疾病 抑郁精神心理疾病 精神心理疾病 躁狂睡眠時相延遲 癡呆 睡眠時相提前不寧腿 不寧腿周期性腿動 睡眠呼吸紊亂,,,Sleep Medicine:A Guide to Sleep and its Disorders 2005,,,,,未治療短暫失眠可轉(zhuǎn)變?yōu)槁允?偶發(fā)失眠

16、,,,,偶發(fā)失眠,頻繁失眠,每日失眠,,占人群10%，失眠＞1周即有慢性化趨勢,,,慢性失眠可以致殘 INSOMNIA IS DISABLING,慢性失眠者多種能力困難/減退自知力社會交往職業(yè)工作認(rèn)知功能,,,失眠的評估,失眠3問睡眠量表:阿森斯失眠量表(自評)匹慈堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)(>5)睡眠衛(wèi)生知識和睡眠衛(wèi)生量表愛潑沃斯思睡量表 ESS (≥10分)睡眠日記/問卷多導(dǎo)睡眠圖,,失眠3問？,

17、入睡有困難？ 睡眠時常常會醒？早上幾點睡醒？,,初篩可能的病因選藥指導(dǎo),,失眠的多導(dǎo)睡眠圖特征,潛伏期延長總睡眠時間縮短 睡眠效率<80% 覺醒次數(shù)增加 睡眠結(jié)構(gòu)改變,周期性腿動/不寧腿睡眠呼吸紊亂/異態(tài)睡眠,要點,睡眠生理失眠的流行病學(xué)失眠分型與評估什么是最佳的藥物治療？,失眠治療的目標(biāo),改善睡眠質(zhì)量和（或）增加有效睡眠質(zhì)量恢復(fù)社會功能,提高生活質(zhì)量 減少或消除與失眠相關(guān)的軀體疾病或與軀體疾病共患風(fēng)險

18、避免藥物干預(yù)帶來的負(fù)面效應(yīng),失眠的治療,藥物治療,睡眠衛(wèi)生教育,病因共病治療,心理行為治療(認(rèn)知行為治療(CBT-I),,催眠藥的歷史,,,,,,1850-1900溴化物水合氯醛,1900-1960巴比妥,1959-1980苯二氮卓類,1980-非苯二氮類,第一代 第二代 第三代,,目前臨床催眠藥的應(yīng)用,,苯二氮卓類受體激動劑,,,,非苯二氮卓類受體激動劑,褪黑色素受體激動劑,H1受體阻滯劑、褪黑素…

19、,具有催眠作用的抗抑郁藥,,GABAA受體激動劑,少用,苯二氮卓類受體激動劑,鎮(zhèn)靜催眠 肌松 抗驚厥,,2024/3/14,常用苯二氮卓類藥物,,,苯二氮卓類,短效： 入睡難、醒后難睡 三唑侖0.5-3h 、咪達(dá)唑侖中效：睡眠淺、易醒 艾司唑侖 24h 阿普唑侖 10-12h 勞拉西泮 10-12h長效：早醒 地西泮 20-90h 氯硝西泮 22-38h,半衰期不同,但達(dá)蜂時間相近,苯二氮卓類對

20、睡眠的影響,迅速誘導(dǎo)入睡減少夜間覺醒延長總體睡眠時間部分改善早醒淺睡延長REM持續(xù)時間縮短首次REM延遲夢少或消失,不良反應(yīng)及并發(fā)癥:日間困倦(宿醉作用)認(rèn)知和精神運動受損肌肉松馳失眠反彈耐受性增加長用成癮戒斷綜合征,禁慎用:妊娠期/孕婦;肝腎功能受損;老人,睡眠呼吸紊亂;肌無力;慢性肺部疾病;與酒精合用,藥物耐受與依賴：失眠→苯二氮→反跳性失眠→ 繼續(xù)服藥→產(chǎn)生耐受性→加大用量→出現(xiàn)藥物依賴→無

21、法終止治療。,超長半衰期藥：藥物蓄積中毒， 患者跌倒風(fēng)險增加,中等半衰期藥：日間“宿醉”效應(yīng),苯二氮卓類臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,不作為任何失眠的首選應(yīng)同時病因治療不長期用,Sleep disorders diagnosis and therapeutics First published in the United Kingdom in 2008 by Informa Healthcare,,,,,The i

22、deal hypnotic drug 2010.9,,吸收快,快速誘導(dǎo)睡眠,,,睡眠結(jié)構(gòu)正常,,無殘留效應(yīng),,藥物選擇性強(qiáng),,過量安全,,無失眠反跳,,無依賴,,無耐受,,無共濟(jì)失調(diào),,無藥物/酒精 相互作用,,,無記憶受損,無呼吸抑制,日間工作正常,,,,,,,,,,,,,,,Journal of Psychopharmacology 2010..9,非苯二氮卓類受體激動劑,Z-drug,新型催眠藥： “z drugs”

23、,唑吡坦 Zolpidem(1988)：入睡難，短效緩釋：入睡難、睡眠維持障礙扎萊普隆 Zaleplon(1999)入睡難、短效佐匹克隆 Zopiclone 入睡難、睡眠維持，中效右旋佐匹克隆 ESZopiclone (2005)入睡難、睡眠維持、中長效,藥物治療的最重要進(jìn)展,Current Pharmaceutical Design, 2011, 17, 1471-1475,Z-藥:僅作用于BZ1亞型，對BZ2亞型親

24、和力很低苯二氮卓類：作用BZ1. BZ2，增強(qiáng)中樞各個水平GABA能的抑制作用，,非苯二氮卓類作用機(jī)制,BZ1作用：與睡眠、覺醒、鎮(zhèn)靜有關(guān)BZ2作用：與記憶、感覺、運動、認(rèn)知有關(guān),“Z-drug”優(yōu)勢,起效快半衰期短次晨宿醉小藥物依賴及停藥反應(yīng)少,“z藥”的藥代動力學(xué)及臨床特性,右旋佐匹克隆 Eszopiclone,艾司佐匹克隆/文飛/魯尼斯塔 佐匹克隆的右旋異構(gòu)體/GABAA受體激動劑美FDA批準(zhǔn)上市,第一個被批

25、準(zhǔn)可長期用于慢性失眠（6-12M）美國Sepracor公司開發(fā)商品名：Lunesta “改善初始睡眠和維持睡眠質(zhì)量” “≥18歲,短暫失眠,慢性失眠”,右旋佐匹克隆藥物特性,一般食物不影響吸收(高脂餐可延遲吸收)達(dá)峰時間1h，半衰期6h血漿蛋白結(jié)合率低 45%代謝產(chǎn)物弱活性75%經(jīng)尿排泄，＜10%以原形經(jīng)尿排出 少量經(jīng)唾液，乳液排出,右旋佐匹克隆作用特點,鎮(zhèn)靜催眠 >> 佐匹克隆 50倍半數(shù)致死量

26、: 艾司佐匹克隆 1500mg/kg 佐匹克隆 300mg/kg 無“宿醉”、無失眠反跳 無耐受、無成癮,,中國成人失眠診斷與治療指南 2012,Eszopiclone臨床試驗,入選病例:健康成人\老人\共病失眠者失眠分型: 短暫,慢性失眠完成試驗:臨床前試驗＞60個;臨床試驗: 24個(2700人)Ⅲ期臨床: 6個(安慰劑對照),長期用藥重要試驗: Eszopiclone,6個月(3個),2003-2005

27、 多中心\隨機(jī)\雙盲\安慰劑對照研究 入選: 原發(fā)性失眠(DSM-IV), 每晚＜6h睡眠, 入睡潛伏期＞30分, 持續(xù)>1月12月:1個,開放研究,,成人慢性失眠隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,入選病例：符合DSM-Ⅳ失眠每晚睡眠＜6.5h/連續(xù)一月每晚入睡＞30分年齡:21-69方法： Eszopiclone組：3mg(n=593)/每晚 安慰劑組 n=195/隨訪6個

28、月,Krystal AD,es tal Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003 Nov 1;26(7):793-9.,CON

29、CLUSIONS: Throughout 6 months, eszopiclone improved all of the components of insomnia as defined by DSM-IV, including patient ratings of daytime function. This placebo-controlled study of eszopiclone provides compelling

30、evidence that long-term pharmacologic treatment of insomnia is efficacious,重要試驗: Eszopiclone長期用藥,Krystal結(jié)果1(6月)2003:睡眠結(jié)構(gòu)被保留,改善入睡潛伏期,總睡眠時間\覺醒時間/次數(shù),睡眠效率,所有日間功能;沒有耐受,主要不良反應(yīng)口苦，頭痛 首次證明催眠鎮(zhèn)靜藥改善慢性失眠 (因此獲FDA批準(zhǔn)用于慢性失眠)Krystal結(jié)

31、果2(6月): 沒有反跳,沒有撤藥反應(yīng)Roth結(jié)果3(12月)2005: 迅速改善入睡眠\睡眠維持\日間警覺\日間功能,長期服用 有效安全,Eszopiclone2mg對老人原發(fā)性共病性失眠睡眠覺醒功能的影響2010,12周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（Ⅳ期臨床）Eszopiclone 組194例，安慰劑組 194例12周結(jié)果： Eszopiclone 組平均睡眠總時間由基線297.86m增加為360.08m ;睡眠潛伏期縮短2

32、4.62m，安慰劑組縮短19.92m。主要不良反應(yīng)：頭痛13.9%（安慰劑組12.4%）; 不愉快味道12.4%(安慰劑組1.5%),鼻咽炎5.7%（安慰劑組6.2%）,Sleep 2010.33（2):225-234,服用Eszopiclone 2mg 后日間小睡,日間功能影響小睡,安全性,與照組比較:6月雙盲/開放研究最常見不良反應(yīng): 口苦6.8 %- 26.1% vs 5.6%頭痛 :4.7%-19.6% vs 19%

33、嗜睡: 3.8%異常夢:3.0%眩暈: 2.5%惡心嘔吐: 11.3% vs 5.6%感染: 15.9% vs 6.7%咽炎 9.9% vs 5.1%停藥: 12.8 vs 7.1% (嗜睡/抑郁/口苦)體檢\實驗室\ECG: 無有意義異常,安全性,意識模糊: 0-3%記憶受損: 1%急性停藥焦慮 : 1.0-2.9%第二天殘留效應(yīng): 1-1.5h, 與對照組及基線比無差異較其它 Z藥長反跳性失眠: 沒

34、觀察到突然停藥: 無思維混亂\驚厥\幻覺,Eszopiclone臨床優(yōu)勢,非苯二氮卓類催眠藥,通過GABAA受體調(diào)節(jié)睡眠快速起效\快速排泄,改善成人,老人入睡\睡眠維持\顯著改善日間功能\可長期每晚服藥無耐受,突然停藥無撤藥反應(yīng)3mg改善睡眠參數(shù)更好,但老人2mg與成人3mg相當(dāng),1mg對縮短入睡潛伏期,不要求維持老人有效,安全性高,主要不良反應(yīng):口苦改善多種共病失眠:抑郁\焦慮\疼痛\更年期患者總體滿意度好于過去2倍以上

35、,右旋佐匹克隆用法,非老人:睡前服用2mg,可增至3mg,告之不要從事高風(fēng)險\高警覺/高運動協(xié)調(diào)的工作老人:起始1mg 可增至2mg不需調(diào)整劑量: 輕\中\(zhòng)重腎功能不全,輕\中肝功不全,褪黑素受體激動劑,常用藥雷美替胺特斯美爾通阿戈美拉汀 : 改善與抑郁相關(guān)睡眠,,入睡困難,晝夜節(jié)律失調(diào),特點:1.改善入睡,睡眠維持,使睡眠結(jié)構(gòu)正?；?2.可用于原發(fā)性,共病性失眠 3.安全,副作用小: OSA,老齡

36、 4.無藥物依賴,無戒斷, 5.對焦慮抑郁失眠有效,可與抗抑郁藥合用,H1受體阻滯劑,分類鎮(zhèn)靜性抗組胺藥: 阻斷組胺促覺醒通路達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠 常用: 苯海拉明,撲爾敏,異丙嗪非鎮(zhèn)靜抗組胺藥,不用于慢性失眠,有催眠作用的抗抑郁藥,三環(huán)類: 阿米替林，多塞平(3mg-6mg)2010.3FDASSRIs: 帕羅西汀、氟伏沙明（晚上服） SNRIs: 文拉法新/度洛西汀其他：米氮平:小劑量15-30mg

37、 /天 曲唑酮:小劑量25-100mg /天,抑郁、焦慮與失眠同時存在時:開始階段,抗抑郁藥與苯二氮卓和非苯二氮卓類合用,中國失眠治療路徑2012,,藥物治療總原則,急性失眠: 早期藥物治療亞急性慢性失眠: 藥物治療+心理行為治療,中華神經(jīng)科雜志 2012.7,特殊人群用藥,卒中后睡眠障礙,Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:379–395,,卒中后失眠57%

38、:新發(fā)失眠18%：包括卒中本身、卒中打擊、抑郁、藥物...,,,卒中后失眠處理,非藥物治療: 良好睡眠環(huán)境. 避免晚上飲酒/咖啡藥物: Z藥: 阿米替林曲唑酮米安色林米氮平,Neurology 2009;73;1313-1322,Benzodiazepines may provoke neuropsychological deficits and result in the reemergence of mo

39、tor symptoms. Sedative antidepressants may also improve poststroke insomnia . .,臨床常見病抗失眠藥的推薦,中國指南2012,結(jié) 語,失眠是“24小時”的疾病, 不僅有夜間睡眠紊亂，還有日間功能受損失眠有五種表現(xiàn)形式: 入睡困難、睡眠維持障礙、睡眠時間不足、 睡眠質(zhì)量下降、日間殘留效應(yīng)；失眠的診斷主要依賴患者、家人主訴， 睡眠日記、睡眠問

40、卷有助于診斷 PSG不是必備的；,結(jié) 語,失眠治療的6大理由患病率高，在臨床流行，但診治不足未治療短暫失眠可轉(zhuǎn)變?yōu)槁允?慢性失眠較少完全自發(fā)緩解 慢性失眠可以致殘失眠是軀體或精神心理疾病可干預(yù)的危險因素失眠增加死亡與風(fēng)險失眠-經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重失眠的治療安全有效,Insomnia is a prevalent complaint in clinical practice that can present indepe

41、ndently or comorbidly with another medical or psychiatric disorder. in either case, it might need treatment of its own.,Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1488,治療失眠,失眠,共患疾病,,,,不論原發(fā)性失眠或共患性失眠， 失眠都應(yīng)成為治療的靶點,結(jié)語,結(jié) 語,失眠的最佳藥物治療：

42、各國指南推薦非苯二氮卓類（Z-drugs） 為首選治療急慢性失眠的藥物 Eszopiclone（文飛） 是新一代的Z-drugs， 作用更強(qiáng)，安全性更高， 主要用于入睡眠困難和睡眠維持障礙, 適用于短暫性,慢性失眠。,Thank You !,enjoy a good sleep,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能