第十章 抗菌藥物的合理應用匯總

1、1,第十章 抗菌藥物的合理應用,廣東藥學院　藥科學院 藥理系 王素軍,2,目的和內(nèi)容,掌握抗菌藥臨床應用的基本原則熟悉抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與合理用藥了解MPC,MSW理論。,3,國內(nèi)抗菌藥物現(xiàn)狀,使用率高選用的起點高耐藥現(xiàn)象嚴重不合理聯(lián)用率高用藥時間長細菌培養(yǎng)和藥敏試驗率低,抗菌藥物應用不合理類型(835例分析),5,6,原因分析,政策失當和管理不力教育和培訓不夠市場誤導不良醫(yī)療環(huán)境和輿論

2、導致部分醫(yī)生加大用藥保險系數(shù)以避免醫(yī)療糾紛臨床醫(yī)生行為的慣性和惰性診斷的不確定性臨床微生物學不受重視缺少指導性的用藥指南如何正確使用抗菌藥物？,第1節(jié) 抗菌藥物臨床應用的基本原則,一、嚴格按照適應癥選用藥物。二、根據(jù)患者的生理、病理狀況合理用藥。三、制定抗菌藥物治療方案的原則。四、嚴格控制抗菌藥物的預防用藥五、防治聯(lián)合用藥的濫用六、嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度,,,,,,,8,,一、嚴格按照適應癥選用藥物,明確診斷

3、：臨床診斷、病原診斷合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應，參考課本表10-1杜絕不必要用藥：如病毒感染避免局部用藥控制預防用藥合理聯(lián)合用藥,,有的放矢,9,,二、根據(jù)患者的生理、病理狀況合理用藥,高齡/兒童/孕婦/哺乳腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全,新生兒患者抗菌藥物的應用,避免應用毒性大的抗菌藥物避免應用或禁用可能發(fā)生嚴重不良反應的抗菌藥物氯霉素、磺胺藥、喹諾酮、四環(huán)素類、氨基糖苷類、萬古霉素、呋

4、喃類主要經(jīng)腎排出的青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類藥物需減量應用應用時應按日齡調(diào)整給藥方案,小兒患者抗菌藥物的應用,慎用氨基糖苷類藥物避免應用四環(huán)素類避免應用氟喹諾酮類青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類藥物需注意不良反應如過敏，頭孢曲松；頭孢氨芐的消化道腹瀉等,妊娠期患者抗菌藥物的應用,需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響對胎兒有致畸或明顯毒性作用者，妊娠期避免應用對母體和胎兒均有毒性作用者，妊娠期避免應用；確有應用指征時，須

5、在血藥濃度監(jiān)測下使用，以保證用藥安全有效藥毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和磷霉素等均屬此種情況,抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類,FDA分類 抗微生物藥,A. 在孕婦中研究證實無危險性,,B. 動物中研究無危險性，但人類

6、 研究資料不充分，或?qū)游镉?毒性，但人類研究無危險性,,青霉素類頭孢菌素類青霉＋抑制劑氨曲南美羅培南厄他培南,,紅霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,兩性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,,C. 動物研究顯示毒性，人體研究 資料不充分，但用藥時可能患 者的受益大于危險性,亞胺培南氯霉素克拉霉素萬古霉素,,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,,磺胺藥氟喹諾酮利奈唑胺,乙胺

7、嘧啶利福平異煙肼吡嗪酰胺,,D. 已證實對人類有危險性，但仍 可能受益多,氨基糖苷類 四環(huán)素類,,X. 對人類致畸，危險性大于受益 奎寧 乙酰異煙胺 利巴韋林,,哺乳期患者抗菌藥物的應用,藥物可自乳汁分泌，無論乳汁中藥物濃度如何，均存在對乳兒潛在的影響，并可能出現(xiàn)不良反應哺乳期應用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳乳汁中含量較高喹諾酮、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉

8、素、磺胺、甲氧芐啶、甲硝唑乳汁含量較低青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類,15,老年患者抗菌藥物的應用,尤其是高齡患者接受主要自腎排出的抗菌藥物時，應按輕度腎功能減退情況減量給藥正常治療量的2/3～1/2宜選用毒性低并具殺菌作用的抗菌藥物青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類為常用藥物應盡可能避免使用氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素有明確指征應在嚴密觀察下使用，如血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整劑量,基本原則： 盡量避免使用腎

9、毒性抗菌藥物根據(jù)感染的嚴重程度、病原菌種類及藥敏試驗結(jié)果等選用抗菌藥物根據(jù)患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內(nèi)排出途徑調(diào)整給藥劑量及方法,腎功能減退患者抗菌藥物的應用,17,內(nèi)生肌酐清除率,男 ＝,140 —年齡血肌酐,標準體重(kg)72,×,,,腎功能減退程度參考化驗指標,腎功能試驗正常值輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率90～120>50～8010～50442血尿素氮(mmol/l)3.

10、2～5.47.1～12.512.5～21.4>21.4血非蛋白氮14.3～2528.6～42.842.8～71.4>71.4(mmol/l),腎功能減退,注：新 舊系數(shù)換算如下：,血肌肝值×0.0113mg/dl血尿素氮值×2.8mg/dl血非蛋白氮×1.4mlg/dl,,,,,19,減 量 法,輕度腎功能損傷2/3～1/2中度1/2～1/5重度1/5～

11、1/10,不減量大環(huán)內(nèi)酯、利福平、克林、多西環(huán)素、氨芐、阿莫、哌拉、氯霉素、兩性-B、甲硝唑、伊曲康唑、哌酮、曲松需減量青霉素、碳青酶烯、喹諾酮、三代頭孢避免氨基糖苷、糖肽類不用四環(huán)素、土霉素,腎功能減退用藥,肝功能減退患者抗菌藥物的應用,主要由肝臟清除的藥物，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性-紅霉素、林可、克林藥物主要經(jīng)肝臟或有相當量經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功能減退時清除減少，導致毒性反應-氯霉素、利福平、紅霉素酯化

12、物藥物經(jīng)肝、腎兩途徑清除-青霉素類、頭孢類藥物主要由腎排泄，肝功能減退不需調(diào)整劑量-氨基糖苷不需減量－青霉素、糖肽、喹諾酮、頭孢他啶慎用－合成青霉素、頭孢、紅霉素、甲硝唑、伊曲避免－四環(huán)素類、氯霉素、兩性-B、紅霉素酯化物,腎功/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全,肝功能嚴重不全：將肝排泄抗生素減量50％， 換用以腎臟失 活或者排泄為

13、 主的藥物腎功不全：CCr40-69ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，間隔不變 CCr10-40ml/min-減少腎排泄藥物劑量50％，雙倍間隔， 換用肝臟失活或者排泄的藥物聯(lián)合不全：無合宜建議。平衡兩者病變的程度,,,,,,,,,,,,,三、制定抗菌藥物治療方案的原則,品種選擇給藥劑量

14、給藥途徑給藥次數(shù)療程：一般用至體溫正常、癥狀消退后72~96小時。其它敗血癥、心內(nèi)膜炎、結(jié)核病等需較長療程治療。,,24,四、嚴格控制抗菌藥物的預防用藥,內(nèi)科及兒科預防用藥預防一或二種特定病原體一段時間內(nèi)，不能長期原發(fā)疾病可治愈，不能治愈或緩解（免疫缺陷者）不用不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、腫瘤外科手術(shù)預防用藥目的：預防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染基本原則：根

15、據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預防用藥,《抗菌藥物臨床應用指導原則》,外科圍術(shù)期抗生素預防性應用－有作用 圍術(shù)期抗生素預防性應用建議(1),外科圍術(shù)期抗生素預防性應用－有作用 圍術(shù)期抗生素預防性應用建議(2),27,各類手術(shù)預防用藥選擇,手術(shù)類型 可能病原菌 預防用藥選擇頭頸外、血管外 金葡、凝固酶陰性 第一代

16、頭孢為主，乳房、心臟等 的葡萄球菌 ＋頭孢呋辛、頭孢曲松 胸（食管、肺） 金葡、凝固酶陰性 第一代頭孢為主， 的葡萄球菌、肺炎 頭孢呋辛、頭孢曲松 球菌、革蘭氏陰性

17、 桿菌 胃、十二指腸 革蘭氏陰性桿菌、 第二代頭孢＋甲硝唑 鏈球菌、厭氧菌 泌尿道 革蘭氏陰性桿菌 頭孢呋辛、環(huán)丙沙星 婦科 陰性桿菌、腸球菌 頭孢呋辛、頭孢曲松、

18、 厭氧菌 噻肟＋甲硝唑,,,,Relative Distribution of Bacteria From Superficial to Deep Infections,,StaphylococcusStreptococcus,Gram-negativeBacilli,Anaerobes,Superficial infection,Deep infection,,A

19、dapted from Nichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.,外科圍術(shù)期抗生素預防性應用－種類,29,抗菌藥物預防應用 Anti-infective Prophylaxis,圍手術(shù)期和/或手術(shù)中應用抗菌藥物以減少術(shù)后感染,預防的目標-加強宿主防御機制，在細菌入侵時減少細菌接種量應用抗菌藥物-以詢證醫(yī)學支持的方式 預

20、防應用抗菌藥物-是輔助手段，并不能代替嫻熟的外科技術(shù),,30,五、防治聯(lián)合用藥的濫用,病原菌未明的嚴重感染 單一抗菌藥未能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染 ：闌尾炎單一抗菌藥未能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。需長療程治療，病原菌易耐藥的感染患者免疫功能低下降低毒副作用,,31,六、嚴格執(zhí)行抗菌藥物分級管理制度,抗菌藥物分級（分三類抗菌藥物）非限制使用：安全、有效、不易耐藥、價廉限制使用：具有局限性，使用需主治醫(yī)師以上開

21、方特殊使用：不良反應多，需保護的、新上市；使用需相關(guān)專業(yè)專家會診同意，副主任醫(yī)師以上開方，藥師嚴格審核。特殊使用抗菌藥物包括以下四類：第4代頭孢菌素類（頭孢匹羅，頭孢噻利）；碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南）；多肽類與其他抗菌藥（萬古霉素、替考拉寧）；抗真菌藥（卡泊芬凈，伊曲康唑口服劑與注射劑，伏立康唑口服劑與注射劑）,第二節(jié)、抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與合理用藥,藥代動力學(Pharmacokinetics,PK)研究抗菌藥的吸收、

22、分布和清除，這三個方面結(jié)合在一起決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥效動力學(Pharmacodynamics,PD)研究藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。對于抗菌藥物而言，研究抗菌藥抗菌活性變化的時間過程，這是抗菌藥學的核心問題，與臨床療效有著直接關(guān)系，它決定了達到成功治療的給藥劑量和給藥方法，為此必須將藥代動力學和藥效動力學兩者結(jié)合起來。,,,33,藥代動力學參

23、數(shù) ,生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達峰時間(Tmax 或Tpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1／2)清除率(CL)消除速率常數(shù)(Ke)血藥濃度——時間曲線下面積(AUC),34,抗菌藥藥效動力學參數(shù),最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration , MIC) 是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細菌肉眼觀察下未見生長的藥物最

24、低濃度。最小殺菌濃度(minimum bactericidal concentration ,MBC) 是能使活細菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標。,35,抗菌藥藥效動力學參數(shù),殺菌曲線(time-kill curves): 將不同濃度(如1／2、1、4、16、64MIC)的抗菌藥物加入菌液中，于不同時間取菌藥混合物作菌落計數(shù)，繪制時間——菌濃度曲線

25、，即殺菌曲線,36,抗菌藥藥效動力學參數(shù)—— MIC and MBC參數(shù)的不足,MIC和MBC反映的是抗菌藥的(體外)抗菌活性或抗菌潛能，但不能反映抗菌活性在體內(nèi)的時間過程。例如MBC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度MIC也不能反映細菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。,37,抗菌藥藥效動力學參數(shù),抗生素后效應(postantibiotic effect ，PAE)是指細菌與抗生

26、素短暫接觸,當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。具體操作：細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(Persistent effects)對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有延長的PAE短PAE或無PAE見于β

27、-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，它們對綠膿假單胞菌的PAE延長。,38,抗菌藥藥效動力學參數(shù),亞抑菌濃度下的抗生素后效應(PA SME)是指細菌暴露于高濃度(10×MIC)抗菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PA SME的意義與PAE相似，不同的是將細菌暴露于高濃度抗菌藥物后，繼續(xù)置于低藥物濃度(<MIC)下，觀察其再生長的延遲相。PA SME較之

28、PAE更符合體內(nèi)情況亞抑濃度下可導致細菌慢生長并有形態(tài)改變Sub-MIC的后效應在體內(nèi)長于體外。,39,40,,將PK參數(shù)與MIC整合可提供三個衡量抗菌藥物活性強度的PK/PD參數(shù)峰濃度/MIC比率%T>MIC（血藥濃度超過MIC的時間占給藥間隔時間的%）24h-AUC/MIC比率,41,,42,,43,抗菌作用的類型,第一類抗生素(濃度依賴性)最理想的給藥方案是達到最大的血藥濃度，因為濃度越高，殺菌的強度越大，速度

29、越快。因此24h-AUC/MIC比率和峰濃度/MIC比率是重要的預測抗生素藥效的參數(shù)如氨基糖苷類，最佳的峰濃度/MIC比率，為預防耐藥性產(chǎn)生，至少應達到 8~10又如氟喹諾酮類對抗革蘭陰性細菌最佳的24h-AUC/MIC比率應達至約125，而對革蘭陽性細菌應達到40但文獻的報道不盡相同,44,45,,第二類抗生素(時間依賴性,短PAE)表現(xiàn)出完全相反的特性最理想的給藥方案是達到最大的藥物暴露時間因此T>MIC這一參數(shù)與藥

30、效最相一致如?-內(nèi)酰胺類和紅霉素，當血藥濃度高于MIC的時間至少占給藥間隔時間的 70%時，殺菌作用最強。,46,,第三類型抗生素表現(xiàn)出一種混合的特性，既有時間依賴性，又有一定的持續(xù)性作用最佳的給藥方案是當用藥量達最大時，因此24h-AUC/MIC比率與作用強度最一致如萬古霉素24h-AUC/MIC比率需達到125以上，有的甚至認為應高達400以上。,T>MIC 模式圖,T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達到大于

31、85%的臨床療效,,耐藥的產(chǎn)生,Susceptible bacteria,,,第三節(jié)、MPC理論與防細菌耐藥突變策略,耐藥的產(chǎn)生,酶滅活作用圖解,被降解的藥物,?-內(nèi)酰胺類抗菌素,?-內(nèi)酰胺酶,,,,,青霉素結(jié)合蛋白,?-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制,,52,三、細菌對抗菌藥物的耐藥性,1999年美國Drlica K教授首先提出了防耐藥突變濃度（mutant prevention concentration， MPC）和細菌突變選擇窗（Mu

32、tant Selection Window, MSW）理論，為優(yōu)化抗菌藥物治療方案（Cmax> MPC ）和限制耐藥突變菌株選擇性增殖提供了新思路，也為新藥開發(fā)提出了新要求。,,,,一.MPC理論背景,1999年美國Drlica K等在對結(jié)核分枝桿菌和金黃色葡萄球菌的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著板中喹諾酮類藥物濃度增加，平板中菌落出現(xiàn)兩次明顯下降。MIC99時，由于抗菌藥抑制或殺滅了大量敏感性細菌的生長，菌落數(shù)出現(xiàn)第一次下降；之后菌落數(shù)維持在

33、一個相對穩(wěn)定的平臺期，DNA核酸序列分析發(fā)現(xiàn)，平臺期生長的是耐藥選擇突變菌株（第一步突變菌），隨著藥物濃度進一步增加，菌落數(shù)出現(xiàn)第二次明顯下降，直到濃度增高至某一限度時，瓊脂中再無菌落生長，提示該濃度可抑制最不敏感的、發(fā)生第一步突變菌株的生長，該濃度即為MPC.顯然，當藥物濃度在MIC和MPC之間時，耐藥突變菌株才被選擇性富集擴增。MIC和MPC之間的這個濃度范圍就是MSW。,54,一.MPC理論的基本概念,改變靶位結(jié)構(gòu)改變靶蛋白結(jié)構(gòu)

34、如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的?-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。增加靶蛋白數(shù)量如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 生成耐藥靶蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2-A，與?-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥,防耐藥突變濃度 (MPC),MPC ：是指抑制細菌耐藥突變株被選擇性富集擴增所需的最低抗菌藥物濃度（防止細菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度）實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應用MPC值，能預測藥物在達到清除感染目的同時，能否兼顧

35、防止耐藥的產(chǎn)生新的藥效學指標,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:440-441.,一.MPC理論的基本概念,,,10億中有2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

36、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,耐藥突變株的選擇性擴增,突變選擇窗（MSW）,MSW：以MPC為上界，MIC為下界的這一濃度范圍.細菌的耐藥突變頻率為10-7-10-8，常以MIC99（易測定）作為下界，T

37、 MSW為血藥濃度落在MSW內(nèi)時間。MSW是一種新PK/PD模式，將藥物濃度、作用時間和抗菌活性結(jié)合起來，直接預測抗菌藥引起細菌耐藥突變菌株選擇的發(fā)生，以指導制定最佳給藥方案。,突變選擇窗口 (MSW),,服藥后時間,,,,,,,MIC,MPC,血清或組織中藥物濃度,,和臨床療效的關(guān)系,選擇指數(shù)（selection index,SI）:MPC/MIC之比。指藥物誘導耐藥突變株產(chǎn)生的能力。越大能力越強。選擇性壓力（ selectio

38、n pressure）即在抗菌藥物濃度-時間曲線上，低于MIC的曲線下面積。半衰期長而抗菌活性低的抗菌藥物，較活性高而半衰期短的藥物的選擇性壓力要大。,62,三、MPC的測定方法與研究概況,方法：細菌的耐藥突變頻率為10-7-10-8，在接種菌量為1010cfu（Colony-Forming Units ）/ml的瓊脂平板上測定，以MPC為上界，MIC為下界的這一濃度范圍稱為MSW。 MIC篩選常為103cfu/ml。,63,,MPC的

39、研究概況,Campion等利用體外PK/PD模擬環(huán)丙沙星在不同濃度下對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）的殺菌與耐藥選擇作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當藥物濃度始終處于MSW，而AUC/MIC值偏低時，細菌出現(xiàn)低水平耐藥菌；但當AUC/MIC>100，而TMSW>60%時，細菌變異出現(xiàn)該水平耐藥菌株；只有當藥物濃度始終高于MPC時才未發(fā)現(xiàn)耐藥細菌。該結(jié)果表明，要避免用藥過程中出現(xiàn)細菌耐藥，除須滿足獲得治療效果的AUC/MIC外，還要盡

40、可能保持藥物濃度在MPC以上。,64,,四、基于MPC和MSW理論的臨床治療策略,1、選擇合適的抗菌藥物和劑量，關(guān)閉或縮小MSW.始終保持抗菌藥濃度在MPC之上，這樣關(guān)閉了MSW，可克服耐藥菌的出現(xiàn)。但由于藥物安全性問題，臨床盡量選用MSW窄的抗菌藥 。第四代喹諾酮類（加替沙星與莫昔沙星 ），結(jié)構(gòu)中引入C-8-甲氧基，有助于加強抗厭氧菌活性，而C-7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)則加強抗革蘭陽性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性，它們對肺炎鏈球