肺癌精準(zhǔn)治療診療策略及實(shí)踐

1、肺癌精準(zhǔn)治療診療策略及實(shí)踐,,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái),2015年1月30日：美國(guó)奧巴馬總統(tǒng)在國(guó)情咨文中正式宣布將“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”項(xiàng)目列為國(guó)策2015年2月26日：美國(guó)學(xué)者Collins 和Varmus在New England Journal of Medicine 雜志發(fā)表題為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新計(jì)劃”的文章， “精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”項(xiàng)目的：短期目標(biāo)是為癌癥治療找到更多更好的治療手段長(zhǎng)期目標(biāo)則是為實(shí)現(xiàn)多種疾病的個(gè)性化治療提供有價(jià)值的信息精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的定義

2、：應(yīng)用現(xiàn)代遺傳技術(shù)、分子影像技術(shù)、生物信息技術(shù)，結(jié)合患者生活環(huán)境和臨床數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的疾病分類及診斷，制定具有個(gè)性化的疾病預(yù)防和治療方案,詹啟敏. 中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志 2015; 1(5):1-3.,肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從IPASS研究開(kāi)始,Reck M, et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2010; 10(6):955-965.,十項(xiàng)隨機(jī)III期臨床研究驗(yàn)證了TKI的卓越療效,Zhou C, Yao

3、LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,隨著靶點(diǎn)選擇的精確，TKI 帶來(lái)的生存獲益越來(lái)越顯著,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346(2):92-98. 2. Scagliott

4、i GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-3551.3. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2866-2874. 4. Inoue A, et al. Ann Oncol 2013; 24:54-59. 5. Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，T

5、KI的生存貢獻(xiàn)要高于傳統(tǒng)化療,Zhou C, et al. Ann Oncol 2015; 26:1877-1883.,從化療到TKI治療，患者生活質(zhì)量的改善有目共睹,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的肺癌診療策略究竟如何？,精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代肺癌治療的策略：所有患者，常規(guī)檢測(cè)突變患者，靶向先行復(fù)治患者，不能錯(cuò)失,策略一：所有患者，常規(guī)檢測(cè),明確靶點(diǎn)是肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ),An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109.

6、Serizawa M, et al. Cancer 2014; 120(10):1471-1481.,驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)帶來(lái)的臨床獲益,結(jié)論：伴有已確定驅(qū)動(dòng)突變的患者中，接受靶向治療者的生存時(shí)間較未接受靶向治療者明顯延長(zhǎng)多重基因組檢測(cè)有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M(jìn)行靶向治療和入組靶向治療臨床研究,Kris MG, et al. JAMA 2014; 311(19):1998-2006.,為了明確驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)臨床多部指南均強(qiáng)調(diào)治療前的基

7、因檢測(cè),NCCN Guidelines® Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.Reck M, et al. Ann Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39. 中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變檢測(cè)專家組. 中華病理學(xué)雜志 2016; 45(4):217-220.,中國(guó)EGFR突變檢測(cè)現(xiàn)狀,Yatabe Y, et al. J Thor

8、ac Oncol 2015; 10(3):438-445.,EGFR基因突變檢測(cè)目前存在的問(wèn)題,Chouaid C, et al. Lung Cancer 2014; 86(2):170-173.Douillard JY, et al. Br J Cancer 2014; 110(1):55-62.,ctDNA血液檢測(cè)可作為組織檢測(cè)的有效補(bǔ)充,Santarpia M, et al. Biomark Med 2016; 10(4):41

9、7-430.《非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國(guó)專家共識(shí)》制訂專家組. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2015; 95(46):3721-3726.,IFUM研究：血液檢測(cè)陽(yáng)性可以指導(dǎo)TKI用藥,IFUM(吉非替尼后續(xù)評(píng)估)研究中，血液與配對(duì)組織不同EGFR突變狀態(tài)患者ORR的一致，19外顯子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月),Douillard JY, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1345-13

10、53.,ctDNA檢測(cè)EGFR突變陽(yáng)性可用于指導(dǎo)EGFR-TKI治療,小結(jié)(一),所有中國(guó)NSCLC患者均應(yīng)在治療前進(jìn)行EGFR突變篩查， 明確突變狀態(tài)后再進(jìn)行臨床治療在無(wú)法取得組織標(biāo)本時(shí)， 血液檢測(cè)可作為可靠的補(bǔ)充,策略二：突變患者，靶向先行,從PFS和緩解率看，十項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在EGFR基因突變陽(yáng)性患者中一線治療的地位,Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186

11、.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.,對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療,13.6個(gè)月,Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.,TKI可顯著延長(zhǎng)EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者總生存,首先應(yīng)保證不錯(cuò)失最有效的治療手段,

12、Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; 71:249-257.,TKI一線使用與二線使用沒(méi)有差異嗎？,Rosell R, et al. N Engl J Med 2009; 361(10):958-967.,NEJ002研究顯示對(duì)于EGFR基因敏感突變患者，一線與二線治療的緩解率,Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.,四大臨床研究證實(shí)

13、克唑替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的療效一線優(yōu)于二線,1. Camidge DR, et al. Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019. 2. Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051.3. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394. 4. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014

14、; 371:2167-2177.,LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6 研究設(shè)計(jì),Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.,LUX-Lung 3&6合并分析顯示，TKI治療組總生存顯著優(yōu)于化療組,Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.,分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后續(xù)治

15、療更為均衡,*包括研究性藥物，單克隆抗體，不以EGFR為靶點(diǎn)的蛋白激酶抑制劑等Yang JC, et al. 2014 ASCO Abstract 8004.,,進(jìn)一步分析顯示，19DEL組與21L585R組存在OS差異,Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.,薈萃分析：Del19 與 L858R患者PFS與OS風(fēng)險(xiǎn)分析,Kuan FC, et al. Br J Cance

16、r 2015; 113(10):1519-1528.,,NCCN Guidelines® Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.,對(duì)于明確的突變陽(yáng)性患者 (包括19DEL及L858R)均推薦EGFR-TKI作為一線治療,,小結(jié) (二),對(duì)于明確的EGFR基因突變陽(yáng)性患者， TKI 療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療按照最佳治療優(yōu)先原則，突變患者一線應(yīng)給予TKI治療不同突變位點(diǎn)TKI治療

17、可能存在差異，就現(xiàn)階段證據(jù)而言， 無(wú)論19Del突變還是21L858R突變均推薦EGFR-TKI作為一線治療,策略三：復(fù)治患者，不能錯(cuò)失,現(xiàn)階段中國(guó)檢測(cè)率的提升是重中之重,Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445 & Appendix.,中國(guó)EGFR基因突變檢測(cè)率的提高迫在眉睫！,PIONEER研究顯示中國(guó)腺癌患者EGFR基因突變率超過(guò)50%,Shi Y, et a

18、l. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.,INTEREST研究，EGFR基因突變患者吉非替尼較化療顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期,Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:744-752.,薈萃分析顯示，亞裔復(fù)治突變患者中吉非替尼較二線化療顯著降低72%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),10項(xiàng)研究隨機(jī)對(duì)照研究，3825例患者，其中三項(xiàng)研究提供了EGFR突變陽(yáng)性患者的PFS數(shù)據(jù)，共15

19、0例,Li N, et al. PLoS One 2014; 9(7):e102777.,EGFR突變陰性和未明患者： 一線不推薦TKI治療EGFR突變未知腺癌患者：一定不可錯(cuò)失二線TKI治療機(jī)會(huì),,NCCN Guidelines® Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.,小結(jié) (三),目前提升我國(guó)EGFR基因突變檢測(cè)率迫在眉睫對(duì)于實(shí)在無(wú)法明確突變狀態(tài)的患者，特別是腺癌患者，