腫瘤相關(guān)化療肝損傷

1、腫瘤化療相關(guān)肝損傷,,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院化療科 衣翠華,惡性腫瘤的主要治療方法,手 術(shù),放 療,分子靶向治療,惡性腫瘤,化療,,,,,,其它,,腫瘤化療常見(jiàn)的不良反應(yīng),,腫瘤治療肝損傷,,影響腫瘤治療及預(yù)后,,主要內(nèi)容,,藥物性肝損傷概況,,,,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關(guān)因素,,藥物性肝損傷,藥物性肝損害——藥物或/及其代謝產(chǎn)物引起的肝損害（drug-induced liver injury，

2、 DILI）許多藥物可以引起藥物性肝損害，回顧性分析顯示，美國(guó)藥物性肝損傷占急性肝損傷的50%，是導(dǎo)致肝衰竭死亡的主要原因,,藥物引起肝損傷的可能機(jī)制 —藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用 —機(jī)體對(duì)藥物的過(guò)敏反應(yīng)（免疫特異質(zhì)肝損害）或代 謝異常（代謝特異質(zhì)肝損害）藥物性肝損傷的途徑 — 藥物及其代謝產(chǎn)物引起直接細(xì)胞應(yīng)激（內(nèi)源途徑） —直接損傷線粒體功能

3、 —激活特異免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致線粒體通透性改變，最終致使細(xì)胞凋亡,藥物性肝損傷,,藥物性肝損傷的病理 —肝細(xì)胞變性、壞死 —肝內(nèi)膽汁淤積 —纖維化 —肝血管病變,藥物性肝損傷,,肝脂肪變性,肝竇阻塞綜合征,1687起藥物性肝病的藥品分類,主要內(nèi)容,,藥物性肝損傷概況,,,,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關(guān)因素,,化療藥物肝損傷的相關(guān)因素,影響藥物代謝,藥物毒性增加,藥物相互作用,基礎(chǔ)肝病,年齡,性別,,,基

4、因多態(tài)性,肝臟代謝功能,,,藥物代謝相關(guān)因素之----藥物相互作用,藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長(zhǎng)聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加CYP450 3A4與多種化療代謝相關(guān)多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP450 3A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加,,化療藥物代謝涉及的P450亞型,順鉑2E1 ， 3A4環(huán)鱗酰胺2B6， 2C9 ，3A4阿糖胞甘3A4

5、多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素2D6，3A4足葉乙甙1A2，2E1，3A4， 3A5異環(huán)磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5,依立替康3A4，3A5紫杉醇2C8，3A4，3A5拓?fù)涮婵?A4替尼泊苷3A4長(zhǎng)春堿3A4長(zhǎng)春新堿3A4長(zhǎng)春瑞賓3A4,,藥物吸收、分布、代謝、排泄均異常 中晚期肝病患者功能肝細(xì)胞減少 重型肝炎患者肝細(xì)胞所剩無(wú)幾 致肝病因子影

6、響藥酶活性， 酒精、自身免疫、病毒,,,原發(fā)性肝病對(duì)化療藥物的影響,藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(1),,藥物代謝相關(guān)因素之----基礎(chǔ)肝病(2),病毒性肝炎是化療后轉(zhuǎn)氨酶增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素乙肝病毒感染的腫瘤患者肝功能損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝的患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65% 乙肝病毒再激活定義：抗腫瘤治療中(或緊隨其后)，HBV DNA升高10倍以上或絕對(duì)值達(dá)到109拷貝/ml活

7、動(dòng)性HBV感染者化療后慢性活動(dòng)性肝病惡化為爆發(fā)性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭,,,肝臟細(xì)胞色素P450-3A4,藥物 順鉑 阿霉素 紫杉醇 多西紫杉醇 長(zhǎng)春新堿 長(zhǎng)春瑞濱 伊立替康 足葉乙甙 阿糖胞苷 克拉紅霉素 異環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺小分子絡(luò)氨酸 激酶抑制劑 …….,感染HBV,,藥物代謝緩慢藥物濃度超出 安全范圍,毒性增加,,,抑制,HBV感染對(duì)CYP450 3A4酶活性影響的臨床意義

8、,,藥物代謝相關(guān)因素之----年齡,小兒血液病肝損害發(fā)生率高于成人急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達(dá)到45%高齡：高齡是發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素我國(guó)老年人中DILI占肝病的比例高達(dá)20%；因急性肝病入院的老年患者中有40%為DILI。,,藥物代謝相關(guān)因素之----性別,蒽環(huán)類藥物主要在肝臟代謝女性患者隨年齡增加肝臟對(duì)其清除能力下降對(duì)阿霉素和表阿霉素的清除率 女性<男性應(yīng)用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率 女性2倍于男性5-氟尿嘧

9、啶女性用藥毒性增加,,藥物代謝相關(guān)因素之----基因多態(tài)性,藥物代謝相關(guān)基因變異可能影響藥物代謝導(dǎo)致毒性增加盡管發(fā)生率相對(duì)低，但是往往導(dǎo)致致命性肝損害美國(guó)，每年有120人死于因特異體質(zhì)(Idiosyncratic)接受常規(guī)劑量藥物發(fā)生的急性肝損傷,Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164,,主要內(nèi)容,,藥物性肝損傷概況,,,,化療藥物的肝損傷,化療藥物肝損傷的相關(guān)

10、因素,,化療藥物相關(guān)肝損傷,通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對(duì)肝臟的直接毒性和過(guò)敏反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常,,與肝損傷相關(guān)的化療藥物（1）,烷化劑CTX亞硝脲類DTIC替莫唑胺,抗代謝類MTX氟尿嘧啶及衍生物Ara-cGEM,,與肝損傷相關(guān)的化療藥物（2）,蒽環(huán)類ADMEPITHPDRN,紫杉類PTXDTX,長(zhǎng)春堿類VCRVLBNVBVDS,,與肝損傷相關(guān)的

11、化療藥物（3）,拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑CPT-11TPTOPTVP-16VM-26,鉑類PDDL-OHPCBP奈達(dá)鉑,其他ASP干擾素,,肝損傷相關(guān)的化療藥物,,CTX—肝臟毒性,標(biāo)準(zhǔn)劑量肝毒性少見(jiàn)，個(gè)別病例報(bào)道有顯著的肝壞死CTX肝損傷的可能機(jī)制：是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害聯(lián)合用藥 CTX之前應(yīng)用硫唑嘌呤，肝損傷發(fā)生率增加大劑量聯(lián)合治療方案中(預(yù)處理) VOD(肝靜脈阻塞綜合征

12、)發(fā)生率20~40%,King JH，The oncologist, 2001,6:162-176,,MTX--急性肝毒性,可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率14%隨著化療的周期越多，轉(zhuǎn)氨酶升高的程度越高，但停藥1月多能恢復(fù)大劑量化療：轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)40倍可伴高膽紅素血癥偶表現(xiàn)為急性肝炎，提示急性壞死性肝損傷,,,MTX--慢性肝毒性,長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用MTX肝纖維化肝硬化,,,,MTX--慢性肝毒性,MTX致肝硬化的病理表現(xiàn)：

13、 從門(mén)脈周?chē)箅u爪樣伸向肝實(shí)質(zhì)與單次用藥劑量的關(guān)系： 每周用藥1次，劑量超過(guò)20mg，肝硬化發(fā)生率明顯增加與用藥累積劑量的關(guān)系（20mg, weekly),,導(dǎo)致MTX肝毒性增加的藥物,影響MTX經(jīng)腎臟排泄，導(dǎo)致其毒性增加氨基甙類抗生素環(huán)孢素青霉素，頭孢類，磺胺水楊酸類乙醇,,脫氧氟尿苷( FUDR)肝動(dòng)脈灌注后可引起肝臟損害,發(fā)生率約為40%左右表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素升高卡培他濱高膽紅素

14、血癥，肝酶異常,其他抗代謝藥物,,伊立替康 25％－50％的患者可出現(xiàn)脂肪變性或脂肪肝如在肝切除之前使用，會(huì)增加脂肪肝的發(fā)病率 奧沙利鉑 60％－80％的患者可出現(xiàn)血管變化；肝竇阻塞或擴(kuò)張綜合癥,常見(jiàn)引起肝損傷的化療藥物,,結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療相關(guān)肝損害的研究,,,Chemo-blue Liver (化療藥物奧沙利鉑引起的大體上可見(jiàn)的藍(lán)色肝臟),,,Courtesy of Professor Gilles Mentha, Un

15、iversity of Geneva,奧沙利鉑相關(guān)的肝竇阻塞綜合癥,導(dǎo)致圍手術(shù)期出血增加,伊立替康相關(guān)的肝脂肪變性及脂肪肝,Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065–2072.,脂肪肝增加了術(shù)后的肝衰竭及90天內(nèi)的死亡率,分子靶向藥物的肝毒性—利妥昔單抗,利妥昔單抗（Rituximab，美羅華）單藥應(yīng)用可有輕微的肝酶上升,,利妥昔單抗對(duì)HBV的影響,用藥后可能導(dǎo)致乙肝病毒再激活?。?/p>

16、 2001 ,Dervite等報(bào)道了 1例出現(xiàn)抗HBS（+）患者的HBV再激活，這是首次揭示HBV再激活與 rituximab 的關(guān)系陸續(xù)有rituximab用藥后HBV再活化、肝衰竭、死亡的報(bào)道2004.10 美國(guó)FDA 報(bào)告rituximab與爆發(fā)性肝炎的關(guān)系，向全球發(fā)出用藥警告。2009，NCCN NHL指南重要更新,,利妥昔單抗和病毒再激活,,分子靶向藥物的肝毒性,小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼厄洛替尼伊馬替尼,拉

17、帕替尼索拉菲尼舒尼替尼,CYP3A4抑制劑（部分抗真菌藥、抗病毒藥物）可使此類藥物血藥濃度升高，增加肝毒性,,分子靶向藥物的肝毒性 ——Imatinib,大多為輕度異常ALT/AST升高發(fā)生率1-5% 嚴(yán)重肝毒性（臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）3-4度轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率 1-5.1%3-4度膽紅素升高發(fā)生率 0.4-3.5%已經(jīng)有數(shù)例因嚴(yán)重肝損傷死亡的病例報(bào)告,Ridruejo F, et al. World J Gastroenterol

18、 2007, 13(48): 6608-6611Ikuta K, et al. IJH, 2005, 82:343-346,,Imatinib-肝損傷的病理表現(xiàn),,Ohyashiki K,et al. Leukemia,2002, 16, 2160–2161.,,化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(1),一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)的暫時(shí)升高重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸等表現(xiàn)，還可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細(xì)胞

19、性黃疸或同時(shí)伴有肝內(nèi)梗阻性黃疸嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細(xì)胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性,,化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)(2),VOD(肝靜脈阻塞綜合征) 化療藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細(xì)胞壞死高劑量化療時(shí)可能出現(xiàn)此并發(fā)癥典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅質(zhì)的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病Johns Hopkins腫瘤中心報(bào)告因化療而進(jìn)行骨髓移植者23

20、5例，22%肝靜脈閉塞疾病，其中47%致死，占這組患者死亡原因的第3位,,化療相關(guān)肝損傷的診斷,應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高肝炎標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因再次化療時(shí)重復(fù)出現(xiàn)肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變 需與肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別,,化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),,N:正常值上限,藥物性肝損傷的分型標(biāo)準(zhǔn)(醫(yī)

21、學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)，CIOMS),,肝細(xì)胞損傷型：ALT ＞2N；or ALT升高倍 數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)＞5 膽汁淤積型：ALT ＞2N； ALP 升高，且ALT升高倍數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)≤2混合型： ALT ＞2N； ALP 升高，且ALT升高倍數(shù)/ ALP 升高倍數(shù)在2~5之間,化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前,化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)

22、準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素 ≤ 1.5 ×正常值上限（N）AKP、AST 和ALT ≤ 2.5×N（無(wú)肝轉(zhuǎn)移), 但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST 和/或 ALT ≤ 5×N,,化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后,化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能注意合并用藥對(duì)肝臟的影響合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)拉米夫定治療對(duì)有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療 化療后隨訪監(jiān)測(cè),,化

23、療相關(guān)肝損傷后的化療策略,出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性時(shí)暫?；煟钡蕉拘曰謴?fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的75%如第二次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則暫停用藥，直到毒性恢復(fù)至1級(jí)以內(nèi)，然后減少用藥劑量至原劑量的50%如第三次出現(xiàn)≥2級(jí)的肝毒性，則考慮停用此化療藥,,腫瘤化療相關(guān)肝損傷—小結(jié)（1）,抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝代謝,肝臟毒性較為常見(jiàn) 臨床表現(xiàn)多樣,輕者肝功能異常，重者中毒性肝炎或爆發(fā)性肝衰竭 抗腫瘤藥引起的肝損害的預(yù)后差別較大,肝