acs合并ckd的藥物治療

1、ACS合并CKD的藥物治療,,CKD定義,腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)≥3個月，有或無GFR下降，可表現(xiàn)為以下任何一條：病理學(xué)檢查異常腎損傷指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常  GFR<60mL/(min·1.73m2)≥3個月，有或無腎臟損傷證據(jù),CKD診斷標(biāo)準,以下任一表現(xiàn)持續(xù)≥3個月,CKD分期（2002K/DOQI）,K/DOQI 臨床實踐指南最初將CKD分為 5 期：1

2、期： GFR≥90mL/min/1.73m2（腎損傷的證據(jù)，如蛋白尿）；2 期：60≤GFR＜90mL/min/1.73m2（腎損傷的證據(jù)，如蛋白尿）；3 期：30≤GFR＜60mL/min/1.73m2；4 期：15≤GFR＜30mL/min/1.73m2；5 期： GFR＜15mL/min/1.73m2（或透析）(終末期腎病ESRD)。,CKD分期的修訂,進一步的修正版將 3 期細分為: 3a

3、期（eGFR 45–59 mL/min/1.73m2） 3b 期（eGFR 30–44 mL/min/1.73m2）基于蛋白尿與 CKD 進展、心血管死亡率和全因死亡率增加的關(guān)系，KDIGO 建議將白蛋白排泄率納入 CKD 的分類表。,CKD分期（2012KDIG0）,CKD患者發(fā)生冠心病風(fēng)險極高,Tonelli M, et al; Risk of coronary events in people with

4、chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet. 2012;380:807–814,,隨著腎功能的降低，全因死亡、心血管事件和住院的年齡標(biāo)準化風(fēng)險逐步增加;與 eGFR≥60mL/min/1.73m2的患者相比，eGFR 15-29 mL/min/1.73m2 患者的校正后死亡

5、風(fēng)險增加了 3 倍，eGFR<15 mL/min/1.73m2 患者的校正后死亡風(fēng)險增加了近 6 倍。,,Figure 1. Age-Standardized Rates of Death from Any Cause (Panel A), Cardiovascular Events (Panel B), According to the Estimated GFR among 1,120,295 Ambulatory

6、Adults.A CardioVas-cular event was defined as hospitalization for coronary heart disease, heart failure, ischemic stroke, and peripheral arterial disease.,Go AS, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, car

7、diovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.,Figure 1. Prevalence of CKD and stages 3a, 3b, 4, and 5 (no dialysis) and dialysis presenting with STEMI and NSTEMI. The “no CKD” category is l

8、imited by lack of information on albuminuria.,Caroline S. Fox et al. Circulation. 2010;121:357-365,Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.,數(shù)據(jù)來自：美國國家心血管資料注冊系統(tǒng)—ACS治療和干預(yù)結(jié)果網(wǎng)絡(luò)（NCDR-ACTION）,中國STE

9、MI患者臨床特征（2001,2006,2011）,ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 : a retrospective analysis of hospital data. Lancet 2015 Jan 31;385(9966):441-51,現(xiàn)狀,CKD發(fā)生心血管病風(fēng)險極高危合并CKD的ACS患者預(yù)后不良，死亡率和出血風(fēng)險增

10、加合并CKD的ACS患者較少的接受有效的循證醫(yī)學(xué)治療，包括藥物治療。且CKD 患者很少被納入有關(guān)ACS藥物治療的隨機對照臨床試驗中。,,CKD 患者出現(xiàn) ACS 的特異臨床特征,胸痛發(fā)生頻率,ACS患者的胸痛發(fā)生率與CKD分期負相關(guān)，隨著 eGFR 的的降低，胸痛的頻率則逐級遞減。USRDS-NRMI 研究納入了大量合并 CKD 的心?；颊撸c無 CKD 的患者（61.6%）相比，ESRD和透析患者更不容易出現(xiàn)胸痛（40.4%

11、和 41.1%）。SWEDEHEART 研究結(jié)果與之類似，但 2/3 CKD 4 期和 5 期患者出現(xiàn)胸痛。,心電圖表現(xiàn),與無 CKD 患者相比，ESRD患者 更少出現(xiàn) ST 段抬高（32.5%V15.9%）心電圖的表現(xiàn)受CKD嚴重程度的影響，隨著腎功能的惡化，STEMI 越來越少，NSTEMI 和LBBB則越來越多。,Relation of renal function to presentation, symptoms

12、, and ECG changes in patients presenting with acute coronary syndrome.,Jeffrey B. Washam et al. Circulation. 2015;131:1123-1149,Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.,心肌標(biāo)志物,臨床穩(wěn)定的腎衰竭患者會出現(xiàn)肌鈣

13、蛋白的長期升高(cTnT 20-90% and cTnI 0.4-6%)，可能是非心肌缺血損傷所導(dǎo)致。但 CKD 患者出現(xiàn)癥狀或心電圖可疑心肌缺血改變時，仍推薦肌鈣蛋白用于心肌梗死的診斷，肌鈣蛋白的動態(tài)改變非常重要。,,USRDS-NRMI 研究也發(fā)現(xiàn)，與無 CKD 的患者（25.8%）相比，合并ESRD（44%）或透析治療（47.7%）的心?；颊咴诎l(fā)病時更常診斷為其他疾病，而不是ACS。,溶栓治療,各指南有關(guān)溶栓禁忌癥中均未提及腎

14、功能不全。既往的RCT研究并未評估 CKD 患者接受溶栓治療的效果，故缺少這部分患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。TIMI-10A、TIMI- 10B、TIMI-14、InTIME-II 研究的匯集分析評估了基線腎功能對溶栓治療后轉(zhuǎn)歸的影響。研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能的逐漸惡化，死亡率逐步上升，顱內(nèi)出血率逐漸增加，腎功能正常、輕度受損、中度受損和重度受損的顱內(nèi)出血率分別為 0.6%、0.8%、1.8% 和 3.0%。,,Kaplan-Meier sur

15、vival curves through two years according to baseline Cr and CrCl.,J Am Coll Cardiol. 2003;42:1535–1543,,對 GRACE 研究中 12532 例 ST 段抬高或LBBB患者的研究顯示，隨著腎功能的惡化，死亡率上升，再灌注治療的使用逐漸減少。與未接受再灌注治療相比，溶栓治療與腎功能正?；驀乐啬I功能不全患者的住院死亡率無關(guān)，但與中度腎功能不

16、全患者死亡率上升有關(guān)。加拿大一項關(guān)于ACS預(yù)后的研究，5549例患者，平均隨訪5.6年，發(fā)現(xiàn)中度和嚴重腎功不全，為死亡率的獨立預(yù)測因素，與死亡率降低相關(guān)的因素包括：溶栓治療（HR 0.89），心導(dǎo)管治療（HR 0.85）。,Am J Kidney Dis. 2005;46:845–855JACC Cardiovasc Interv. 2009;2:26–33,,Should primary percutaneous coro

17、nary intervention be the preferred method of reperfusion therapy for patients with renal failure and ST-elevation acute myocardial infarction? Am J Cardiol. 2006;97:1142–1145,,ACSIS 研究對 132 例CKD(CrCl＜4

18、0ml/min)的 STEMI 患者分析顯示，24 例患者接受了溶栓治療，35 例患者接受直接 PCI 治療，73 例患者未接受再灌注治療， 3 組患者的 7 天死亡率無明顯差異，但溶栓治療 30 天的死亡率（8%）低于直接 PCI（40%）和未灌注治療（30%）。,,總體來看，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)支持在直接 PCI 不可行的情況下，CKD患者出現(xiàn) STEMI 可以考慮將溶栓治療作為治療策略?？紤]到腎功能下降增加顱內(nèi)出血率，需謹慎權(quán)衡利弊。,抗血

19、小板治療-阿司匹林,盡管CKD患者未參與大部分 ACS 中阿司匹林治療的隨機試驗，但觀察性研究評估了腎功能不全患者阿司匹林治療的情況。一項納入 287 項隨機試驗共 135000 例患者（包括透析患者2704例）的 Meta 分析顯示，抗血小板治療可使透析患者的嚴重血管事件風(fēng)險（非致命性心梗、非致命性卒中或血管性死亡）降低 41%，顱內(nèi)出血并未明顯增加（2%vs2.3%）。大部分觀察性數(shù)據(jù)顯示，不同腎功能的 ACS 患者接受阿司

20、匹林治療的獲益相似。英國的兩項研究盡管未納入 ACS 患者，但二者均發(fā)現(xiàn)阿司匹林并未增加透析患者的出血風(fēng)險，從而進一步支持阿司匹林在CKD中的安全性。總的來看，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)認為，阿司匹林在合并CKD的 ACS 患者中安全有效，可以降低這部分患者死亡和血管事件的風(fēng)險。,抗血小板治療-P2Y12受體拮抗劑,有關(guān)ESRD患者使用 P2Y12 受體抑制劑的試驗數(shù)據(jù)很少，這方面主要為中度 CKD 或無 CKD 的患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。C

21、URE 研究納入了非 ST 抬高型 ACS 患者，所有參與者給予負荷劑量 300mg 氯吡格雷，隨后給予每日 75mg 或安慰劑，將患者的基線腎功能三等分，發(fā)現(xiàn)，上、中、下（CrCl＜64ml/min）腎功能三分位數(shù)與氯吡格雷有關(guān)的主要復(fù)合終點相對風(fēng)險分別為 0.74、0.68、0.89。CREDO 研究和 CLARITY-TIMI 研究發(fā)現(xiàn)，隨著腎功能的下降，氯吡格雷的有效性呈現(xiàn)出下降的趨勢，CREDO 研究中腎功能上、中、下（C

22、rCl＜60ml/min）三等分患者相對風(fēng)險分別為 0.42、 0.80、1.42；CLARITY-TIMI 研究相對風(fēng)險分別為 0.6、0.6、1.0。,,普拉格雷和替格瑞洛作為起效更快的 P2Y12 受體抑制劑，其抗血小板作用更強，對不同病人的穩(wěn)定性也優(yōu)于氯吡格雷。TRITON–TIMI 38 試驗發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，普拉格雷使 CrCl≥60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者的血栓事件風(fēng)險分

23、別降低 20% 和 14%。PLATO 研究中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛組中 CrCl ≥60 mL/min 和 CrCl<60 mL/min 患者主要復(fù)合終點的危害比（HR）分別為 0.90 和 0.77；兩組不同腎功能患者大出血事件的 HR 分別為 1.08 和 1.07。,,氯吡格雷用于 ACS 合并 CKD 患者的主要試驗數(shù)據(jù)來源于未接受早期侵入治療或直接 PCI 的患者，這部分患者可以考慮使用氯吡格雷。此外，盡管觀察到

24、氯吡格雷在 CKD 患者中的出血率高于安慰劑，但由于缺乏治療的影響，氯吡格雷并不會明顯增加 ACS 合并 CKD 患者的出血風(fēng)險。不論患者腎功能如何，普拉格雷的有效性高于氯吡格雷，替格瑞洛的安全性和有效性高于氯吡格雷。,抗血小板治療-GPIIb/IIIa受體拮抗劑,對給予普通肝素并接受直接 PCI 治療的 STEMI 患者，近期指南對血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受體拮抗劑的推薦級別為 IIa 級。對擬擇期行侵入治療的中高危 UA

25、/NSTEMI 患者，近期的指南推薦早期啟動或在 PCI 開始時使用這類藥物。依替巴肽和替羅非班的使用取決于腎臟清除率，替羅非班在 CrCl ≤60 mL/min 時需要調(diào)整使用劑量，依替巴肽則為 CrCl<50 mL/min，但禁止用于接受透析治療的患者。阿昔單抗通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，指南未對 CKD 患者的劑量調(diào)整作出推薦。,,ESPRIT 研究的亞組分析顯示，依替巴肽并不增加 CKD 患者的出血風(fēng)險。一項對接受 P

26、CI 治療的 ACS 患者參與的注冊研究顯示，阿昔單對 CrCl 和大出血、死亡和心肌梗死的影響并未達到統(tǒng)計學(xué)意義。對 PRISM-PLUS 研究的分析顯示，替羅非班可有效降低缺血事件，未發(fā)現(xiàn)替羅非班和 CrCl 之間有相互作用。盡管腎功能降低和使用替羅非班均與出血事件風(fēng)險增加有關(guān)，但替羅非班治療并不會進一步增加 CKD 患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險?？偟膩砜?，血小板糖蛋白 IIb / IIIa 受體拮抗劑可以降低合并 CKD 的 ACS

27、 患者缺血事件，但也會增加出血風(fēng)險。,抗凝治療-普通肝素,普通肝素的主要清除途徑為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，腎臟清除只占很小部分。盡管對 CKD 合并 ACS 患者的隨機安慰劑研究較少，但普通肝素經(jīng)常作為標(biāo)準抗凝與新型藥物比較，因此，CKD 患者中普通肝素的相關(guān)數(shù)據(jù)在下文中將會提及。,抗凝治療-依諾肝素,TIMI 11A 試驗的分析發(fā)現(xiàn)，CrCl 是影響依諾肝素藥代及藥效的最大影響因素，CrCl<40 mL/min 組患者較 CrCl≥40

28、mL/min 患者更容易出現(xiàn)大出血事件。對 CKD 患者的匯集分析顯示，依諾肝素和普通肝素對 CrCl≤30 mL/min 患者大出血（7.5% VS 5.8%）和主要復(fù)合終點（18.8% VS 32.4%）的影響并無明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。對 GRACE 研究的一項分析也顯示，與普通肝素相比，低分子肝素與 30 天死亡率和住院大出血降低有關(guān)，但死亡率和住院大出血率的獲益在 CrCl <30 mL/min 患者中并不明顯。,,,Ex

29、TRACT-TIMI 25 研究中，溶栓治療的STEMI 患者接受依諾肝素或普通肝素治療，研究發(fā)現(xiàn)，依諾肝素可明顯降低 CrCl >60 mL/min 組患者主要復(fù)合終點事件（死亡和非致命性心梗）的風(fēng)險，但 CrCl≤60 mL/min 的患者沒有獲益，并且可增加這部分患者大出血風(fēng)險。,Death or Nonfatal Recurrent MI at 30 Days in Strata of CrCl According to

30、Treatment Assignment,,ACS 患者使用依諾肝素需要根據(jù)肌酐清除率進行劑量調(diào)整，這也是臨床實踐中需要應(yīng)對的挑戰(zhàn)。一項對 33094 例非 ST 段抬高型 ACS 患者的研究發(fā)現(xiàn)，40% 的患者使用依諾肝素，而其中只有 20% 的患者根據(jù)腎功能接受推薦劑量治療，過量治療患者的大出血和住院死亡率高于推薦劑量治療的患者。,抗凝治療-磺達肝癸鈉,指南認為磺達肝癸鈉應(yīng)作為出血風(fēng)險增加且選擇保守治療的 UA/ NSTEMI 患者

31、的首選抗凝藥。磺達肝癸鈉主要以原型經(jīng)腎臟排泄，在美國禁用于嚴重 CKD 的患者（CrCl<30 mL/min）。,抗凝治療-比伐盧定,指南推薦比伐盧定可作為接受直接 PCI 的 STEMI 患者或擇期行侵入治療 UA/NSTEMI 患者的抗凝選擇（I 級推薦）。清除包括蛋白質(zhì)水解和腎臟清除。在腎功能正?；蜉p度受損（CrCl >60 mL/min）的患者中，比伐盧定的藥代動力學(xué)呈線性，清除的半衰期為 25 分鐘；而在中重

32、度腎功能受損（CrCl 10-59 mL/min）的患者中為 34-57 分鐘；在需透析治療的腎衰竭患者中約為 3.5 個小時。在該藥物的說明書中，比伐盧定的首次劑量不需要根據(jù)腎功能調(diào)整，但靜滴劑量需要減量，腎功能不全患者需要監(jiān)測抗凝狀態(tài)。,β受體阻滯劑,阿替洛爾經(jīng)腎臟清除，CrCl<35 mL/min 的腎功能不全患者使用時須調(diào)整劑量。普萘洛爾、美托洛爾和卡維地洛主要經(jīng)肝臟代謝，只有 5% 以下的口服劑量在尿液中以原型排出，

33、腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量。總的來看，在沒有禁忌癥的情況下，來自隨機研究和觀察性研究的支持合并 CKD 的 ACS 患者常規(guī)使用β受體阻滯劑，,ACEI/ARB,使用 ACE 抑制劑和 ARBs 最常見的顧慮為腎功能惡化和高鉀血癥。實際上，使用這類藥物并沒有絕對的血清肌酐水平限制，但當(dāng)血肌酐超過 2.5 mg/dL 時需要警惕。與腎功能正?；颊呦啾?，腎功能不全患者（SCr >1.4 mg/dL）初始使用 ACE 抑制劑 2

34、 個月可使腎臟病進展的風(fēng)險減少 55%-75%。從臨床上來看，CKD 患者可以考慮一直使用 ACE 抑制和 ARBs，只要血鉀＜5.5mmol/L。從總的數(shù)據(jù)來看，ACE 或 ARBs 可改善心梗后左室功能不全且合并 CKD 患者的臨床轉(zhuǎn)歸，但在開始使用時需注意監(jiān)測血肌酐和血鉀。,醛固酮受體拮抗劑,指南的推薦依據(jù)主要來源于 EPHESUS 試驗，該研究發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準心衰治療、射血分數(shù)≤40% 的心梗后患者使用依普利酮（25-50

35、 mg/d）可使全因死亡風(fēng)險降低 15%、心血管相關(guān)的死亡風(fēng)率降低 13%。但該試驗排除了 SCr>2.5 mg/dL 或血鉀 >5.0 mmol/L 的患者。與安慰劑相比（3.9%），5.5% 的患者出現(xiàn)了嚴重的高鉀血癥（≥6.0 mmol/L）；而在 CrCl2.5 mg/dL 或女性 >2.0 mg/dL）或高鉀血癥（血鉀 >5.0 mmol/L）存在的情況下使用醛固酮受體拮抗劑。此外，在對 EPHES

36、US 試驗中 ACS 患者的事后分析發(fā)現(xiàn)，依普利酮組患者的 eGFR 安慰劑組明顯下降，這種作用在第 1 個月就出現(xiàn)，并且維持到 24 個月的隨訪期。但對 eGFR ≤60 mL/min/1.73m2 的患者，依普利酮與早期腎功能惡化無關(guān)，依普利酮降低心血管死亡或住院和心衰住院的獲益也未受到腎功能惡化的影響。,他汀類藥物,指南推薦在沒有禁忌癥的情況下，所有的 ACS 患者均應(yīng)服用他汀類藥物。但對于 CKD 患者，特別是接受透析

37、治療的患者，他汀類藥物的使用充滿爭議。尚未有隨機臨床研究評估合并 CKD 的 ACS 患者接受他汀治療的安全性和有效性，而早期啟動他汀治療的 ACS 隨機研究均未納入 SCr >2 mg/dL 的患者。在對 CKD 患者的隨機試驗中，早期的試驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對 CKD 患者（大部分接受透析治療）無獲益，但近期的 SHARP 試驗發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布可降低 CKD 患者主要動脈粥樣硬化性事件的風(fēng)險。,SHARP研究表明，他

38、汀可降低CKD患者動脈粥樣硬化事件,Baigent C, et al. Lancet 2011;377:2181-92,SHARP (Study of Heart and Renal Protection),,在觀察性研究中，韓國的 KAMIR 研究發(fā)現(xiàn)，未服用他汀類藥物的腎功能不全患者（eGFR<60 mL/min/1.73m2）的住院風(fēng)險、30 天主要心血管不良事件和 1 年心血管死亡風(fēng)險明顯增加，在嚴重腎功能不全患者（eGF

39、R<30 mL/min/1.73m2）中也觀察到類似現(xiàn)象。綜合考慮，對合并 CKD 的 ACS 患者，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示他汀治療可降低這部分患者的心血管事件，支持常規(guī)使用他汀類藥物。但有關(guān)他汀使用劑量及其藥物副作用的相關(guān)研究仍然較少。,,ACS 患者的腎功能降低與死亡、心肌梗死和出血事件的風(fēng)險增加有關(guān)?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，CKD 患者一樣能從所有 ACS 患者適用的循證藥物中獲益，但在降低損害的同時應(yīng)最大化獲益。這就需要臨床醫(yī)生仔

40、細評估患者的腎功能，使用有效的方程進行藥物的劑量調(diào)整，避免使用 CKD4 期或 5 期患者禁忌使用的藥物，避免或限制使用尚未在 CKD 患者中正式研究的新興藥物。,,根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量,腎臟病飲食改良（MDRD）方程用于CKD的診斷和分期，GFR=170*[Scr]-0.999*[年齡]-0.176 *[F*0.762]*[BUN]-0.170*[Alb]0.318 GFR=186*[Scr]-1.15

41、4*[年齡]-0.203*[F*0.742]Cockcroft-Gault（CG）方程用于心血管藥物劑量的調(diào)整。GFR=[(140-年齡)*體重]/Scr*72(F*0.85),,CKD患者發(fā)生CV及死亡的數(shù)量遠超過進展到ESRD的患者數(shù)量,對39,550例CKD 3-4期的患者(Scr 1.32±0.35) 平均隨訪3.83年(最長達7年),Keith DS et al. Arch Intern Med 2004;

42、164: 659-663Peralta CA, et al. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2892-2899,白種人,,,,121086420,0.67,1.22,10.94,10.31,5.25,4.08,,,,,,,,,,,,,,ESRD,任何CV事件,全因死亡,年齡校正患者比率（每100病人年）,西班牙裔,患者%,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,