血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展王力寧

1、,王力寧教授簡歷中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科主任 教授 博士生導(dǎo)師遼寧省首批特聘教授遼寧省百千萬人才工程百人層次 遼寧省血液凈化質(zhì)控中心主任遼寧省腎臟病分會主任委員中華醫(yī)學(xué)會腎臟病分會常委（6、7、8屆）中國醫(yī)師協(xié)會腎臟病分會常委中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化管理分會常委 中國女師協(xié)會理事主要從事腎小球疾病發(fā)病機制、預(yù)防、治療的基礎(chǔ)及臨床研究，近年來承擔(dān)國家、部、省、市課題40余項，獲國家、部、省科技進(jìn)步

2、獎8項、發(fā)表相關(guān)論文300余篇，SCI論文60余篇，參編教材8部，主譯著作1部。,血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展,中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科王力寧,血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展,血漿置換療法是用于清除血液中大分子物質(zhì)的一種血液凈化治療方法其適應(yīng)癥涉及自身免疫性疾病、腎臟病、血液病、腫瘤、肝臟病、代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、器官移植等相關(guān)系統(tǒng)的疾病,血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展,概述臨床應(yīng)用

3、 —腎小球疾?。ㄟM(jìn)行性腎功能減低） —血液系統(tǒng)疾病 —腎移植 —冷球蛋白血癥 —系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié),加拿大血漿置換工作組（CAG）數(shù)據(jù)統(tǒng)計,血漿置換應(yīng)用狀況的變化,J Clin Apher. 2012;27(3):112-6.,血漿置換在腎臟疾病治療中的應(yīng)用變化,1975年首次用于治療一名Goodpastures 腎臟病患者

4、,Text,,2001年 TTP/HUS(72%) 骨髓瘤腎?。?%） Goodpasture’s（5%) 冷球蛋白血癥（5%） 腎移植（4%） ANCA相關(guān)性血管炎（3%）,,Text,,2010年 TTP/HUS（63%） ANCA相關(guān)性血管炎（14%） 腎移植（10%） Goodpasture’s（6%） 腎移植后復(fù)發(fā)的局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（5%） 冷球蛋白血癥（2%）,Text,2001年狼瘡性腎炎及非

5、急進(jìn)性腎小球腎炎不足1%2010年骨髓瘤管型腎病不足1%，無狼瘡性腎炎的病例,J Clin Apher. 2012;27(3):112-6.,2013年ASFA公布的血漿置換可作為一線治療的腎臟疾病及指征,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,血漿置換治療,Clin J Am Soc Nephrol. 2014 ;9(1):181-90.,血漿置換療法在腎臟疾病治療中的應(yīng)用進(jìn)展,概述臨床應(yīng)用

6、 —腎小球疾?。ㄟM(jìn)行性腎功能減低） —血液系統(tǒng)疾病 —腎移植 —冷球蛋白血癥 —系統(tǒng)性紅斑狼瘡小結(jié),抗腎小球基底膜腎病,唯一的RCT研究（n=17例）所有患者接受激素+CTX治療，隨機分配其中9名患者進(jìn)行血漿置換（每3天1次），其余患者未接受血漿置換血漿置換組抗GBM抗體下降速度明顯快于對照組（小于50天，p<0.0

7、5）血漿置換組在治療結(jié)束，血清肌酐水平明顯低于對照組 （362±44 vs 813±62umol/L, p<0.05）血漿置換組透析依賴患者明顯低于對照組（25% vs56%，p<0.05）,Johnson JP, et al. Medicine(Baltimore) 1985; 64: 219–227.,抗腎小球基底膜腎病,71名抗GBM疾病患者的回顧性研究，25年隨訪，所有患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)血漿置換

8、治療（1次/日，至少14天或抗GBM轉(zhuǎn)陰）及激素、CTX治療,Levy JB，et al.Ann Intern Med 2001; 134: 1033–1042.,Cr500umol/L組,抗腎小球基底膜腎病,Levy JB，et al.Ann Intern Med 2001; 134: 1033–1042.,抗GBM病血漿置換療法的建議,2013年美國血漿置換協(xié)會（ASFA）血漿置換指南 推薦對于疾病早期且未行腎臟替代治療或合并

9、彌漫性肺出血的抗腎小球基底膜疾病患者，血漿置換可作為一線治療方案。對于已經(jīng)透析或無肺出血患者，血漿置換的確切作用尚不明確，應(yīng)個體化初始肌酐>5.7 mg/dl（500umol/L）或需要透析患者，常因為腎小球不可逆損傷，腎臟功能難以恢復(fù)，即使這些患者行血漿置換治療，難以從血漿置換治療中獲益，除非合并肺出血,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,抗GBM病血漿置換療法的建議,建議血漿置換劑量1-1.

10、5個血漿容量，置換液5%白蛋白，療程至少14天，每日一次或隔日一次。對于肺出血或近期手術(shù)，包括腎活檢患者，血漿置換最后可使用150-300ml新鮮冰凍血漿作為置換液不以抗GBM抗體作為開始或停止血漿置換治療的標(biāo)志，因為小部分患者可能抗體滴度較低檢測不出來，或非活動性疾病患者有時可能出現(xiàn)抗體陽性,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,ANCA相關(guān)性血管炎,腎臟損害通常為系統(tǒng)性血管炎的一部分，見于肉芽腫性血

11、管炎（GPA，Wegener’s肉芽腫）、顯微鏡下多血管炎（MPA）、Churg-Strauss綜合征，少部分患者為局限于腎臟的血管炎ANCA相關(guān)血管炎標(biāo)準(zhǔn)治療方案為激素加免疫抑制劑。已證實環(huán)磷酰胺及利妥昔單抗有效血漿置換通過清除ANCA，用于ANCA相關(guān)性血管炎治療,血漿置換降低ANCA相關(guān)性血管炎患者進(jìn)展為ESRD風(fēng)險,Jayne DR，et al. J Am Soc Nephrol. 2007 ;18(7):2180-8.,

12、MEPEX研究：比較血漿置換與甲強龍沖擊對嚴(yán)重ANCA相關(guān)性腎炎預(yù)后的影響,歐洲血管炎研究組的隨機對照研究,所有患者血Cr>500mol/L,口服強的松及環(huán)磷酰胺,n=137,隨訪12個月，血漿置換組擺脫透析比例明顯高于甲強龍沖擊組，進(jìn)展為ESRD風(fēng)險減少24%，患者生存率與甲強龍沖擊組無明顯差異,57%,80%,P=0.008,76%,73%,P=0.68,血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎,血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎,與未

13、行血漿置換相比，血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎未明顯改善患者預(yù)后，除非以下情況：1.嚴(yán)重腎臟活動性病變，需要透析治療或血清肌酐>6 mg/dL 2.合并嚴(yán)重的彌漫性肺出血3. 抗GBM疾病合并ANCA陽性,血漿置換治療ANCA相關(guān)性血管炎伴中度腎衰,Gregersen JW，et al.Clin Exp Rheumatol. 2012 ;30(1 Suppl 70):S39-47.,單中心回顧性研究，所有患者為ANCA相關(guān)

14、性血管炎患者，且GFR<60ml/min，n=75主要終點事件：復(fù)合事件（死亡、ESRD及復(fù)發(fā)）,血漿置換降低PR3-ANCA陽性患者復(fù)合終點事件，包括Cr<500umol/L 患者,血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎建 議,歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(EULAR)推薦對于腎臟中小血管炎的急進(jìn)性腎炎患者可采取血漿置換作為輔助治療2013年ASAF推薦對于透析依賴或合并彌漫性肺出血的ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎患者，血漿置換作

15、為一線治療方案。對于未行透析患者，血漿置換的確切作用尚不明確，應(yīng)個體化,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,血漿置換治療ANCA相關(guān)性急進(jìn)性腎炎建 議,建議血漿置換劑量1-1.5個血漿容量，每日一次或隔日一次，置換液5%白蛋白，對于肺出血患者使用新鮮冰凍血漿暴發(fā)型病例或彌漫性肺出血患者每日一次，此后每2-3天一次，共6-9次,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,血

16、栓性血小板減少性紫癜,血栓性血小板減少性紫癜(TTP) 為一組微血管血栓出血綜合征，其主要臨床特征包括微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎臟受累等TTP分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種,原發(fā)性包括遺傳性和特發(fā)性TTP特發(fā)性TTP多與患者體內(nèi)存在抗ADAMTSl3自身抗體(抑制物)，導(dǎo)致ADAMTSl3活性降低或缺乏，為其主要的臨床類型繼發(fā)性TTP系因感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)，發(fā)病機制復(fù)雜

17、，療效不一未經(jīng)治療的TTP病死率達(dá)90%，血漿置換清除抗ADAMTSl3抗體，補充ADAMTSl3，可逆轉(zhuǎn)TTP進(jìn)程,血漿置換提高特發(fā)性TTP療效，降低死亡率，是特發(fā)性TTP首選治療方式,N Engl J Med. 1991;325(6):393-7.,加拿大的102名特發(fā)性TTP患者RCT研究,血漿置換組有效率高于血漿輸注組（78%vs49%，p=0.002)，6個月存活率高于高于血漿輸注組（78%vs63%，p=0.0036),

18、有效：血小板>150×109/L, 無新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,78%,63%,血漿置換治療繼發(fā)性TTP療效不一,J Clin Apher. 2012;27(3):112-6.,血漿置換治療TTP的建議,2013年ASFA血漿置換指南建議對于特發(fā)性TTP，血漿置換可作為一線治療方案，一旦確立TTP，應(yīng)立即實施血漿置換。如果無法實施血漿置換，可先輸注血漿治療，直到行血漿置換（1A）血漿置換每日一次，每次1

19、-1.5血漿容量，置換液為血漿或不含冷沉淀血漿，直到血小板>150×109/L,LDH接近正常后連續(xù)實施2-3天,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,溶血尿毒綜合征,溶血尿毒綜合征（HUS）是多種病因引起的血管內(nèi)溶血的微血管病，臨床上以溶血性貧血、血小板減少、急性腎衰為特點，主要見于兒童根據(jù)有無腹瀉，HUS分為典型和不典型典型HUS又稱腹瀉相關(guān)性HUS，由產(chǎn)生shiga毒素的大腸桿菌

20、誘發(fā)非典型HUS是除外shiga毒素所致的HUS，又分為原發(fā)性和繼發(fā)性,血漿置換療法未明顯改善腹瀉相關(guān)性HUS預(yù)后,BMJ 2012;345:e4565,德國298名成人腹瀉相關(guān)性HUS患者的病例對照研究,血漿置換組死亡率低于非血漿置換組（3%vs9%），但無統(tǒng)計學(xué)差異,血漿置換可用于治療非典型HUS,J Clin Apher. 2012;27(3):112-6.,血漿置換清除循環(huán)中補體調(diào)節(jié)成分或自身抗體，補充缺乏的補體調(diào)節(jié)成分，盡管

21、缺乏前瞻性研究結(jié)果，多個指南(英國、意大利）仍建議對于非典型HUS將血漿置換作為一線治療方式,血漿置換治療HUS的建議,2013年ASFA血漿置換指南建議血漿置換治療腹瀉相關(guān)性HUS無效（1C）對于存在循環(huán)中H因子抗體的非典型HUS，血漿置換作為一線治療方式（2C）補體調(diào)節(jié)成分突變的非典型HUS，血漿置換作為二線治療方式（2C）補體膜輔助蛋白突變的非典型HUS，血漿置換無效（1C）未建議標(biāo)準(zhǔn)治療方式。歐洲指南建議最初5天，每日

22、一次，此后每周5次，持續(xù)2周，然后每周3次持續(xù)2周，在第33天時評估療效,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害,多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害包括輕鏈或重鏈沉積病、管型腎病、腎淀粉樣變性等多種類型，其中管型腎病占30%-80%，是引起急性腎損傷、影響生存率的主要原因化療及堿化尿液是管型腎病主要的治療方式血漿置換清除循環(huán)中輕鏈可治療骨髓瘤腎臟損害,多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害,Clark 等進(jìn)行一項

23、包含14個醫(yī)療中心104例急性腎損傷的骨髓瘤腎病患者的RCT研究顯示，血漿置換組與常規(guī)治療組達(dá)到復(fù)合終點事件（治療6個月時的死亡、透析依賴或腎小球濾過率＜30 ml/( min·1.73m2 )的比率分別為57.9%和69.2%，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（p=0.36）血漿置換并未改善骨髓瘤腎病患者的預(yù)后,Ann Intern Med. 2005;143(11):777-784.,多發(fā)性骨髓瘤腎臟損害,但上述RCT研究大部分患者就

24、診時非透析依賴、無腎活檢結(jié)果、且未行標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，對研究結(jié)果存在爭議2013年ASFA血漿置換指南建議將血漿置換僅作為骨髓瘤管型腎病輔助治療方式（2B）化療、堿化尿液、水化是管型腎病初治方案對于少尿，輕鏈分泌≥10g/d或血清肌酐≥6mg/dl，可將血漿置換作為初治方案,局灶節(jié)段性腎小球硬化癥（FSGS）,特發(fā)性FSGS患者腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險約20%-50%血漿置換清除循環(huán)中血管通透因子如心營養(yǎng)素樣因子-1，血液結(jié)合素、血管內(nèi)皮

25、生長因子、血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR），血漿置換聯(lián)合激素、免疫抑制劑可用于腎移植后復(fù)發(fā)FSGS治療多個回顧性隊列研究結(jié)果表明血漿置換減少腎移植后復(fù)發(fā)的FSGS患者尿蛋白，甚至可完全緩解對于非移植的特發(fā)性FSGS尿蛋白>3g/d,血漿置換無效,血漿置換改善腎移植后復(fù)發(fā)FSGS遠(yuǎn)期預(yù)后,血漿置換組移植腎5年存活率明顯高于非血漿置換組,Transpl Int. 2004 ;17(3):151-7.,P=0.02

26、,85%,30%,血漿置換治療腎移植后復(fù)發(fā)FSGS方法,腎移植后連續(xù)治療3天，以后2周內(nèi)隔日1次，總療程至少9次，每次1-1.5個血漿容量，5%白蛋白為置換液最初3周每周3次TPE，接下來3周每周2次，此后每周1次直到3個月，每月2次直到5個月，每月1次直到9個月,J Clin Apher. 2013 ;28(3):145-284.,腎移植,血漿置換療法主要應(yīng)用于2種情況供者特異性抗體（DSA）或高群體反應(yīng)性抗體（PRA）患者腎移

27、植前脫敏治療抗體介導(dǎo)的腎移植急性排斥反應(yīng)(AMR）,血漿置換利于DSA陽性患者脫敏降低腎移植排斥率,對61名DSA陽性患者比較TPE與大劑量免疫球蛋白療效,Am J Transplant. 2006 ;6(2):346-51.,IVIG:大劑量免疫球蛋白PP：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗PP/監(jiān)測：血漿置換+小劑量免疫球蛋白+利妥昔單抗+胸腺球蛋白+DSA監(jiān)測,血漿置換脫敏治療改善HLA致敏患者存活率,p<0.0

28、01,比較血漿置換+小劑量免疫球蛋白脫敏治療組與兩個匹配的對照組之間存活率的差異,N Engl J Med 2011;365:318-26.,抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR）,AMR主要由供者特異性抗體（DSA）介導(dǎo)發(fā)生，表現(xiàn)為組織學(xué)損傷，C4d在管周毛細(xì)血管沉積目前AMR治療常采用血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗等，可清除循環(huán)中DSA，抑制DSA產(chǎn)生,血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單抗提高移植腎存活率,血漿置換聯(lián)合免疫球蛋白、利妥昔單

29、抗組3年腎臟存活率明顯高于大劑量免疫球蛋白組（91.7%vs50%，p=0.02），DSA滴度明顯降低（p=0.003）,Am J Transplant. 2009 ;9(5):1099-107.,IVIG組,PE+IVIG+利妥昔單抗,腎移植血漿置換療法的方法,脫敏治療的血漿置換可每日一次或隔日一次，直到交叉配血陰性。且移植術(shù)后至少實行4次，血漿置換的次數(shù)可以通過抗HLA滴度進(jìn)行評估對于AMR，血漿置換通常需要5-6次，每日一次或隔

30、日一次，或根據(jù)腎臟功能及DSA滴度評估血漿置換次數(shù),冷球蛋白血癥,冷球蛋白血癥常與感染相關(guān)如HCV或HIV感染等有關(guān)冷球蛋白沉積于血管內(nèi)皮, 導(dǎo)致皮膚、腎臟、周圍神經(jīng)等系統(tǒng)性損害長效干擾素和利巴韋林是HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案而對于重癥冷球蛋白血癥腎損害（腎病范圍蛋白尿和或快速進(jìn)展腎功能減退）患者，常血漿置換聯(lián)合激素及免疫抑制劑（CTX或利妥昔單抗）臨床報告結(jié)果顯示血漿置換有效率約70%-80%,但缺乏隨機對照研究

31、，且血漿置換過程等描述不詳細(xì)或?qū)︻A(yù)后的影響交代不明確，因此血漿置換治療冷球蛋白血癥的證據(jù)力度不大，建議血漿置換主要應(yīng)用于威脅生命的冷球蛋白血癥（包括急進(jìn)性腎炎）及系統(tǒng)性高粘滯綜合征血漿置換每周3次，連續(xù)2-3周，同時大劑量激素沖擊治療聯(lián)合CTX或利妥昔單抗，控制血管炎活動后, 予抗病毒治療。每周或每月血漿置換維持治療可能預(yù)防復(fù)發(fā),冷球蛋白血癥,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,,血漿置換清除循環(huán)中自身抗體、免疫復(fù)合物用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡Bambau

32、er等前瞻性研究顯示血漿置換聯(lián)合環(huán)孢素A，快速改善SLE癥狀，減少40%-100%細(xì)胞毒藥物劑量Neuwelt等對26例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的SLE患者的回顧性研究顯示，接受血漿置換或血漿置換聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療76%患者癥狀改善，13%患者穩(wěn)定，僅11%患者病情進(jìn)展,Artif Organs. 2000 Nov;24(11):852-6.,Ther Apher Dial. 2003 Apr;7(2):173-82.,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,多數(shù)研究

33、證明血漿置換對于頑固性或危重SLE患者可能有效對于狼瘡性腎炎，Lewis等研究顯示血漿置換對重癥狼瘡性腎炎無效2013年ASFA血漿置換指南建議將血漿置換可作為重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的輔助治療方式（2C），不建議用于狼瘡性腎炎的治療（1B）,血漿置換療法對多種免疫相關(guān)性腎臟疾病的治療療效顯著，應(yīng)注意治療指征及時機血漿置換為非針對病因治療（TTP除外），作為免疫抑制治療的輔助性療法用于臨床對于血漿置換的有效性尚需大樣本的RCT研究進(jìn)一