al型系統(tǒng)性淀粉樣變性診治

1、AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性的診治,任貴生2016-08-04,梅奧診所／腎臟病理學(xué)會(huì)關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報(bào)告共識(shí),定義,由于淀粉樣纖維（一種細(xì)胞外異常折疊蛋白）的聚集引起器官和組織損傷所導(dǎo)致的一類疾病，可以侵犯任何器官根據(jù)淀粉樣纖維前體的不同，共有20余種亞型，其中14種可引起系統(tǒng)性病變,淀粉樣變性的分型,,AL型淀粉樣變性是臨床最常見的系統(tǒng)性淀粉樣變性：Mayo Clinic報(bào)道：經(jīng)年齡和性別校正后的發(fā)病率為8.9/百

2、萬人/年；1999年英國國家衛(wèi)生服務(wù)（NHS）部門委托國家淀粉樣變性中心（NAC）進(jìn)行淀粉樣變性流行病學(xué)調(diào)查，研究結(jié)果于2013年發(fā)表于British Journal of Haematology,背景,British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.,Haematologica, 2014;99(2),209-221.,,背景,指南的發(fā)表情況,診治思路,1）懷疑淀粉樣變性的可能

3、2）明確淀粉樣物質(zhì)的存在3）進(jìn)行淀粉樣蛋白的分型4）評(píng)估受累范圍和程度5）危險(xiǎn)分層6）選擇治療方案7）評(píng)估血液學(xué)和器官反應(yīng),懷疑淀粉樣變性的可能—臨床表現(xiàn),心功能不全及心律失常，心電圖廣泛低電壓，超聲提示心室壁增厚蛋白尿及腎功能不全，嚴(yán)重腎功能衰竭時(shí)仍存在蛋白尿，慢性腎衰終末期腎臟體積也無縮小低血壓，尤其是直立性低血壓手足麻木等肝功能異常，AKP升高，肝大,明確淀粉樣物質(zhì)的存在,進(jìn)行淀粉樣蛋白的分型,,免疫組化

4、/熒光,以抗原、抗體反應(yīng)為基礎(chǔ)操作簡便、快捷成功率為65％-87％,Picken MM．New insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific type．Curr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203．,免疫組化/熒光,基因檢測,,有助于降低不典型患者的漏診及誤診率,質(zhì)譜（Mass

5、Spectrometry，MS）,Laser capture microdissection（LMD）,沈愷妮.利用激光顯微切割聯(lián)合質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)性淀粉樣變性分型,研究背景,評(píng)估受累范圍和程度,由于出血的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦進(jìn)行多器官的活檢。而應(yīng)該通過一個(gè)部位的活檢明確診斷，再通過非侵襲性的方法全面評(píng)估受累的范圍和程度。,Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and inves

6、tigation of AL amyloidosis.,評(píng)估受累范圍和程度,評(píng)估受累范圍和程度,評(píng)估受累范圍和程度,Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion fr

7、om the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.,評(píng)估受累范圍和程度,圖a：AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質(zhì)沉積于骨骼、肝臟和脾臟圖b：AA型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，淀粉樣物質(zhì)沉積于脾臟、腎臟和腎上腺,血清淀粉樣&#

8、160;P 成分(Serum amyloid P component，SAP)存在于所有類型的淀粉樣沉積物中，SAP掃描可以評(píng)估受累的范圍和程度,Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrolo

9、gy and Hypertension 2002, 11:649-655,危險(xiǎn)分層,對(duì)AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者而言，心臟受累的程度對(duì)預(yù)后的影響是最大的與超聲心動(dòng)圖相比，心肌標(biāo)志物的可重復(fù)性更佳，同時(shí)便于檢查、費(fèi)用較低，因此更適合用來對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估有時(shí)候必須考慮到腎功能情況對(duì)心肌標(biāo)志物的影響,危險(xiǎn)分層,危險(xiǎn)分層（Dispenzieri et al. 2004）,Stage Ⅰ：N端前腦鈉肽＜39pmol/L且肌鈣蛋白T＜0

10、.035ug/L。中位生存期為26.4個(gè)月Stage Ⅱ：N端前腦鈉肽＞39pmol/L或肌鈣蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期為10.5個(gè)月Stage Ⅲ：N端前腦鈉肽＞39pmol/L且肌鈣蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期為3.5個(gè)月,危險(xiǎn)分層（ Kumar et al. 2012）,NT-proBNP ≥ 1,800pg/mL計(jì)為1分，反之為0分肌鈣蛋白T ≥ 0.025ng/mL計(jì)為1分，反之為0分差值輕鏈（疾

11、病相關(guān)和無關(guān)的血輕鏈水平的差值，dFLC）≥180mg/L計(jì)為1分，反之為0分3個(gè)得分相加，總分0-3分對(duì)應(yīng)分期為I-IV期，中位OS分別為94.1、40.3、14和5.8個(gè)月,危險(xiǎn)分層（李婷等，尚未發(fā)表）,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（MM）,Suzanne R,blood,2001,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,Tilmann B,blood,2008,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,Alan H.B,Haematologic,2009,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)

12、后（AL）,Bochtler T,Amyloid,2014,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,Warsame R,Blood Cancer J, 2015,細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后（AL）,13號(hào)染色體的缺失預(yù)示更好的OR，但與OS無關(guān)，t(11,14)與OR和OS均無關(guān)，F(xiàn)ISH異常的預(yù)后價(jià)值不明確,治療目標(biāo),總體上講，血液學(xué)緩解越好，就越可能達(dá)到器官緩解，總體生存期也越長。但是很多患者身體虛弱，而器官緩解可能很晚才能達(dá)到，

13、部分患者在達(dá)到器官緩解前便已經(jīng)死亡，因此治療的收益可能會(huì)被部分抵消最新達(dá)成共識(shí)的治療目標(biāo)是：在無嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性的前提下，至少達(dá)到VGPR（dFLC<40mg/L）或dFLC至少降低90%,Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the seru

14、m free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.,臨床試驗(yàn),只要條件允許，患者應(yīng)于有條件的單位加入臨床試驗(yàn)！,治療步驟,ASCT的療效和安全性,在一項(xiàng)對(duì)患者的年齡、性別、病程、心臟功能、血肌酐、室間隔厚度、神經(jīng)受累情況和尿蛋白定量進(jìn)行了配對(duì)的病例對(duì)照研究中，移植組與非移植組的1年、2年和4年的OS率分別為89% vs.71%，8

15、1% vs.55%和77% vs.41%。梅奧醫(yī)療中心進(jìn)行了兩項(xiàng)隊(duì)列研究，第一項(xiàng)納入1996-2009年間接受ASCT的患者（n=410），第二項(xiàng)納入2009-2011年間接受ASCT的患者（n=89）。在第一項(xiàng)研究中，100天內(nèi)的TRM為10.5%（43/410），而第二項(xiàng)研究中僅為1.1%（1/89）。,Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopo

16、ietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient select

17、ion to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.,適應(yīng)征,對(duì)年齡≤70歲，體能狀態(tài)評(píng)分（ECOG）≤2，肌鈣蛋白T<0.06 ng/mL，收縮壓≥90 mm Hg，肌酐清除率≥30 mL/分鐘

18、（不含長期透析患者），心功能NYHA分級(jí)1/2級(jí)，嚴(yán)重受累重要器官（肝臟、心臟、腎臟或自主神經(jīng)）≤2個(gè)的患者，推薦使用大劑量馬法蘭聯(lián)合ASCT（HDM-ASCT）,禁忌癥,NT-proBNP＞590pmol/L和（或）肌鈣蛋白T＞0.06ng/ml；嚴(yán)重的自主神經(jīng)病變；淀粉樣物質(zhì)導(dǎo)致的嚴(yán)重的胃腸道出血；嚴(yán)重的腎功能不全；年齡大于70歲；反復(fù)發(fā)作的有癥狀的淀粉樣物質(zhì)相關(guān)的胸膜滲出；ECOG評(píng)分＞2,Wechalekar AD, Gillm

19、ore JD, Bird J, et al. Guidelines on the management of AL amyloidosis. Br J Haematol, 2015, 168(2): 186-206.,預(yù)處理劑量的選擇,盡管更加安全，但是減低預(yù)處理時(shí)馬法蘭的劑量會(huì)影響HDM-ASCT的療效，因此HDM-ASCT最好只用作能耐受全劑量馬法蘭（200mg/m2）預(yù)處理的患者的一線治療。,Comenzo RL, Gertz M

20、A. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis. Blood, 2002, 99(12): 4276-4282.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplanta

21、tion in patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant, 2004, 34(12): 1025-1031.Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphal

22、an and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood, 2011, 118(16): 4346-4352.,ASCT前的誘導(dǎo)治療,有關(guān)ASCT前是否需要進(jìn)行誘導(dǎo)治療目前尚沒有定論黃湘華等的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于進(jìn)行2個(gè)療程的硼替佐米+地塞米松誘導(dǎo)治療聯(lián)合ASCT和僅進(jìn)行ASCT的患者，1年內(nèi)達(dá)到CR的比

23、例分別為65%和36%，2年OS率分別為95%和69%，2年P(guān)FS率分別為81%和51%總體看來，并不普遍推薦不合并多發(fā)性骨髓瘤的AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者在ASCT前進(jìn)行誘導(dǎo)治療,Huang X, Wang Q, Chen W, et al. Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplanta

24、tion versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis: a randomized controlled trial. BMC Med. 2014;12:2.,ASCT后的鞏固治療,一項(xiàng)試驗(yàn)中31名患者接受沙利度胺±地塞米松的鞏固治療，其中52%完成9個(gè)月的治療，42%達(dá)到較好的血液學(xué)緩解。I

25、TT分析中，總體血液學(xué)緩解率為71%（36% CR），44%達(dá)到器官緩解另一項(xiàng)試驗(yàn)中有17名患者接受了鞏固性硼替佐米+地塞米松治療，其中74%達(dá)到CR，58%達(dá)到器官緩解指南中建議，如果患者在ASCT后100天內(nèi)或非ASCT療法4個(gè)療程后未達(dá)到VGPR或更好，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行鞏固治療,Landau H, Hassoun H, Rosenzweig MA, et al. Bortezomib and dexamethasone consoli

26、dation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis. Leukemia, 2013, 27(4): 823-828.,異基因造血干細(xì)胞移植,異基因造血干細(xì)胞移植不是AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，目前尚無前瞻性臨床試驗(yàn)歐洲血液與

27、骨髓移植組登記處報(bào)告了1991-2003年間進(jìn)行異基因（n=15）或異體同基因（n=4）造血干細(xì)胞移植的19名AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者。中位隨訪19個(gè)月后，1年OS和1年P(guān)FS率分別為60%和53%，40%的患者死于TRM目前在臨床試驗(yàn)之外不推薦異基因造血干細(xì)胞移植,Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Allogeneic and syngeneic hematopoietic cel

28、l transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2006, 107(6): 2578-2584.,傳統(tǒng)化療方案,免疫調(diào)節(jié)藥物,蛋白酶體抑制劑,,傳統(tǒng)化療方案,馬法蘭+地塞米松是重要的一線選擇（2級(jí)

29、，B類推薦）馬法蘭+潑尼松不推薦作為一線療法（4級(jí)，A-B類推薦）沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松作為一線療法具有潛在價(jià)值（4級(jí)，B類推薦）不推薦沙利度胺+地塞米松作為一線治療方案（5級(jí)，B類推薦） 不推薦沙利度胺+馬法蘭+地塞米松作為一線治療方案（2級(jí)，B類）,新型免疫調(diào)節(jié)藥物,來那度胺+地塞米松不推薦作為一線療法（3級(jí)，B類推薦）來那度胺+馬法蘭+地塞米松不推薦作為一線療法，但體能狀態(tài)良好的患者可能適用（3級(jí)，C類推薦）來那

30、度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松不推薦作為一線療法（3級(jí)，C類推薦）泊馬度胺+地塞米松不推薦作為一線療法（5級(jí)，D類推薦）,蛋白酶體抑制劑,硼替佐米±地塞米松可用于新確診患者和復(fù)發(fā)患者，但尚未在伴有晚期心臟疾病的患者中系統(tǒng)地研究過安全性（4級(jí)，B類推薦）環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松可用于新確診患者和復(fù)發(fā)患者，但尚未對(duì)該方案進(jìn)行過系統(tǒng)研究（4級(jí)， B類推薦）硼替佐米+馬法蘭+地塞米松可用于新確診患者和復(fù)發(fā)患者，但尚未對(duì)該方案進(jìn)行過

31、系統(tǒng)研究（4級(jí)，C類推薦）,對(duì)癥支持治療,心臟淀粉樣變性患者往往具有典型的心臟舒張功能障礙的表現(xiàn)，使用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能會(huì)加重患者的病情。治療應(yīng)以利尿藥為主，袢利尿劑+螺內(nèi)酯聯(lián)合治療能達(dá)到最佳效果，但需注意監(jiān)測電解質(zhì)心臟淀粉樣變性患者具有心內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，一研究對(duì)AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進(jìn)行經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查后，發(fā)現(xiàn)35%的患者存在心房血栓，多位于左右心耳。在這樣的情況下應(yīng)當(dāng)考慮抗凝治療，但

32、同時(shí)需警惕出血的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于合并房顫的患者，建議使用胺碘酮，禁用地高辛。對(duì)于合并室性心動(dòng)過速、室顫等惡性心律失常的患者，尚無確切方法可以預(yù)防他們的猝死,Feng D, Syed IS, Martinez M, et al. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis. Circulation, 2009, 119(18): 2490-

33、2497.,對(duì)癥支持治療,以腎病綜合征為主的腎臟受累患者的主要問題在于低蛋白血癥造成的水腫及漿膜腔積液，心臟受累可能進(jìn)一步加重這種情況，治療以利尿劑為主對(duì)于終末期腎功能不全的患者，患者往往因?yàn)檠獕旱投荒苣褪芡肝?，透析前使用米多君可以有所幫?對(duì)癥支持治療,對(duì)于神經(jīng)受累的患者，可使用阿米替林、去甲阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林或度洛西汀進(jìn)行對(duì)癥支持治療。包括利多卡因+氯胺酮+阿米替林組合在內(nèi)的各種局部治療也可能緩解病情對(duì)因腕管綜合征造

34、成神經(jīng)病變的患者，腕管松解和腕管支撐是有效的治療手段米多君或吡啶斯的明能夠改善神經(jīng)源性直立性低血壓甲氧氯普胺可以促進(jìn)胃排空,Singer W, Sandroni P, Opfer-Gehrking TL, et al. Pyridostigmine treatment trial in neurogenic orthostatic hypotension. Arch Neurol, 2006, 63(4): 513-518.,器官移

35、植,對(duì)AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進(jìn)行器官移植存在爭議。由于單克隆游離輕鏈存在于血液中，所以理論上淀粉樣蛋白會(huì)沉積于移植的器官中。必須嚴(yán)格選擇患者，并在器官移植前后盡可能地清除致病克隆，才可能取得比較理想的結(jié)局心臟移植的療效參差不齊，輕鏈負(fù)荷低、僅有心臟受累、化療有效的患者相對(duì)適合對(duì)于處于腎病末期的AL型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者，若擬行同種異體腎臟移植，患者應(yīng)經(jīng)過治療達(dá)到血液學(xué)CR，最好是已進(jìn)行過ASCT與遺傳性淀粉樣變性不同，極少對(duì)A

36、L型系統(tǒng)性淀粉樣變性患者進(jìn)行肝臟移植,ASCT與腎移植,黃湘華等總結(jié)了231例AL淀粉樣變性的患者，47例患者在隨訪過程中接受透析治療（41例血液透析，6例腹膜透析），其中37例患者死亡。平均腎臟存活時(shí)間49個(gè)月，1,2,3,5年腎臟存活率78,69,62,37%。接受透析治療后的平均生存時(shí)間18個(gè)月。36.8%的患者在透析1年內(nèi)死亡。,ASCT與腎移植,AL淀粉樣變性-ESRD的一般治療：透析（HD或PD）聯(lián)合常規(guī)化療（BD、TD、

37、VAD方案等）最佳治療方案是ASCT聯(lián)合腎移植,ASCT與腎移植,ASCT與腎移植,局部性AL型淀粉樣變性的治療,局部性AL型淀粉樣變性的最常見位置是呼吸道、生殖泌尿道和皮膚局部性肺淀粉樣變性可分為結(jié)節(jié)型、喉/支氣管型。結(jié)節(jié)型淀粉樣變性表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)肺結(jié)節(jié)，這些結(jié)節(jié)不鈣化，通常需切除才能排除惡性腫瘤的可能。支氣管型淀粉樣變性的常規(guī)治療是激光切除并進(jìn)行外照射治療阻塞性輸尿管膀胱淀粉樣變性表現(xiàn)為血尿或尿梗阻，標(biāo)準(zhǔn)療法是手術(shù)和二甲基

38、亞砜滴注,新的治療手段,,血清淀粉樣 P 成分(Serum amyloid P component，SAP),穿透素蛋白家族的一員，人類由肝細(xì)胞分泌和代謝，進(jìn)化中高度保守是鈣依賴的配體結(jié)合蛋白，可以與DNA、染色質(zhì)、所有類型的淀粉樣纖維相結(jié)合可能與DNA、染色質(zhì)的清除有關(guān)，也可能與固有免疫有關(guān),血清淀粉樣 P 成分(Serum amyloid

39、0;P component，SAP),Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655.,CPHPC,(R)-1-[6-[(R)-2-carboxy-p

40、yrrolidin-1-yl]-6-oxo-hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid,Targeted pharmacological depletion of serum amyloid P component for treatment of human amyloidosis. NATURE.,CPHPC與SAP,,不良反應(yīng),無嚴(yán)重不良反應(yīng)使用CPHPC可出現(xiàn)一過性頭痛、惡心輸入抗SAP

41、抗體>200mg時(shí)，出現(xiàn)一過性輸液反應(yīng)，12小時(shí)后出現(xiàn)輕度頭痛、潮紅、血壓波動(dòng)、惡心、腹瀉等通過改變體位、延長給藥時(shí)間、分次給藥等方式即可緩解,全身反應(yīng),療效,療效,在3例通過123I-SAP閃爍掃描等其他方法證實(shí)肝臟淀粉樣沉積物顯著減少的患者中（8、9、13），可以觀察到ECV大大減少?zèng)]有觀察到心臟、脾臟ECV的變化,療效,一例通過宮頸淋巴結(jié)活檢確診淀粉樣變性的患者（13） ，淋巴結(jié)直徑從治療前約5cm下降到了約1cm

42、1例肝臟無受累的患者（12），治療前后尿蛋白和腎功能無變化，但123I-SAP閃爍掃描發(fā)現(xiàn)腎臟淀粉樣沉積物減少,療效,部分患者基線狀態(tài)下肝酶升高，這樣的患者中有5例在用藥后發(fā)生C3的下降和CRP、SAA的上升，他們的肝酶在治療后全部發(fā)生下降,局限,1期臨床試驗(yàn)最大劑量僅為13.1mg/kg,機(jī)制,AA型淀粉樣變性動(dòng)物模型中，相對(duì)于野生型的大鼠，抗SAP抗體在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉樣沉積物的效果較差補(bǔ)體缺陷的大鼠接

43、受治療后殘存的淀粉樣沉積物較未接受治療的大鼠更加“碎片化”抗體在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中要差在使用氯膦酸二鈉脂質(zhì)體使巨噬細(xì)胞失去活性后，抗體無法發(fā)揮作用,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,機(jī)制,Antibodies to human serum amyloid

44、 P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,NCT01707264,Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis,2015美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO2015）,NEOD001：靶向錯(cuò)誤折疊蛋白的單克隆抗體推

45、薦用法：24mg/kg/28d效果：14名可用于評(píng)估心臟標(biāo)志物的患者中，50%達(dá)到心臟緩解標(biāo)準(zhǔn)；14名用于腎評(píng)估的患者中，43%達(dá)到腎緩解標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)：27名患者接受209次輸注，未發(fā)生死亡和藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為疲勞、咳嗽和呼吸困難,NCT02312206,The VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety Study of N

46、EOD001 in Patients With AL Amyloidosis (VITAL),血液學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),Comenzo et al.(2012) Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain (AL) amyloidosis. Leukemia, 26, 2317–2325.,器官反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),