淀粉樣變性周圍神經(jīng)病

1、淀粉樣變性周圍神經(jīng)病,大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,amyloidotic peripheral neuropathy,別名,淀粉樣變性外周神經(jīng)病；淀粉樣變性周圍神經(jīng)病變；家族性淀粉樣變性多周圍神經(jīng)??；周圍神經(jīng)淀粉樣變性,類別,神經(jīng)內(nèi)科/脊神經(jīng)疾病,ICD號,G64,概述,淀粉樣變性周圍神經(jīng)病即指周圍神經(jīng)的淀粉樣變性(amyloidotic peripheral neuropathy)，是淀粉樣物質(zhì)在周圍神經(jīng)沉積，引起的一組嚴(yán)重的進(jìn)行性

2、感覺、運(yùn)動周圍神經(jīng)病，伴自主神經(jīng)功能障礙。 本組疾病主要包括家族性淀粉樣變性多周圍神經(jīng)病(familial amyloidotic polyneuropathy，F(xiàn)AP)、原發(fā)性輕鏈淀粉樣變性(primary light chain amyloidosis)、透析相關(guān)/β2微球蛋白淀粉樣變性(dialysis related/beta 2-microglobulin amyloidosis)。,流行病學(xué),淀粉樣變性的發(fā)病率并不

3、低，在歐洲腎活檢中約2.5%～3.8%病理提示淀粉樣變性。解放軍腎臟病研究所10002例腎活檢中，腎臟淀粉樣病變僅占總數(shù)的0.44%。 有報(bào)道一組182例無多發(fā)性骨髓瘤的AL型淀粉樣變性性病人中，其中約20%有周圍神經(jīng)病變，37%有腎病綜合征，23%有充血性心力衰竭，21%有腕管綜合征，直立性低血壓占16%。,病因,1885年病理學(xué)家Virchow在觀察蠟樣肝大時(shí)首先使用淀粉樣物質(zhì)一詞。當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)的蠟樣物質(zhì)可用碘及硫酸染色

4、，被認(rèn)為是一種多糖類纖維素，故稱淀粉樣物質(zhì)(amyliod)?，F(xiàn)今已明確，所謂淀粉樣物質(zhì)是生理狀態(tài)下可溶性蛋白質(zhì)在一些病理因子(如單核吞噬系統(tǒng)產(chǎn)生的細(xì)胞激動因子)的作用下形成β折疊結(jié)構(gòu)(β-pleat sheet configuration)，使其變?yōu)椴豢扇艿牡鞍踪|(zhì)并在多個(gè)器官或組織的細(xì)胞外沉積，因此淀粉樣物質(zhì)又稱淀粉樣蛋白(amyloid)。,病因,在周圍神經(jīng)沉積的淀粉樣蛋白主要有2個(gè)類型，一種是轉(zhuǎn)甲蛋白(transthyretin)

5、，主要由肝臟合成，也可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脈絡(luò)叢和眼內(nèi)產(chǎn)生，是血漿運(yùn)輸?shù)鞍椎囊环N，運(yùn)輸甲狀腺素和維生素A，轉(zhuǎn)甲蛋白的沉積見于FAP。另一種淀粉樣蛋白是免疫球蛋白的輕鏈(κ鏈和λ鏈)，由漿細(xì)胞產(chǎn)生，見于原發(fā)性輕鏈淀粉樣變性和漿細(xì)胞增生癥。此外還有糖尿病相關(guān)胰島淀粉樣多肽鏈、載脂蛋白系列、血清淀粉樣物質(zhì)A和膠質(zhì)蛋白。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)沉積的淀粉樣蛋白有β淀粉樣蛋白和朊蛋白(prion)，前者主要見于阿爾茨海默病(Alzheimer’s diseas

6、e，AD)，后者見于羊瘙癢癥、瘋牛病和發(fā)生在人類的CJD。,發(fā)病機(jī)制,發(fā)病機(jī)制,淀粉樣物質(zhì)經(jīng)剛果紅染色、偏振光顯微鏡下觀察，呈特殊的綠色熒光。腓腸神經(jīng)活檢，電鏡下可見淀粉樣物質(zhì)為直徑為7nm的不分支長纖維，常沉積在神經(jīng)間質(zhì)(神經(jīng)內(nèi)膜和外膜)及其滋養(yǎng)血管周圍，也見于施萬細(xì)胞的基底膜旁。應(yīng)用抗TTR和抗λ-LC抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，可鑒別淀粉樣物質(zhì)的性質(zhì)和類型。 周圍神經(jīng)病理改變的特點(diǎn)為脫髓鞘和軸突變性同時(shí)存在，有髓和無髓纖維

7、數(shù)量減少。,臨床表現(xiàn),本病包括多個(gè)臨床類型，主要根據(jù)發(fā)病家系的種族進(jìn)行分類。 近年來隨著分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，目前已可根據(jù)基因突變的特點(diǎn)進(jìn)行分類，兩種分類的對應(yīng)關(guān)系見表1。FAP均為常染色體顯性遺傳，但不同類型的臨床特點(diǎn)有所不同。 1.FAPⅠ型(葡萄牙型) 25～30歲起病，呈感覺運(yùn)動型周圍神經(jīng)病特征，早期表現(xiàn)為雙下肢受累為主，足下垂，晚期累及上肢，表現(xiàn)為四肢運(yùn)動感覺障礙，腱反射消失。 自主神經(jīng)受累時(shí)出現(xiàn)瞳孔改

8、變、陽痿和無精癥。,臨床表現(xiàn),營養(yǎng)障礙可引發(fā)皮膚潰瘍。晚期腎臟受累，出現(xiàn)蛋白尿和腎功能衰竭。此外還可有各種內(nèi)分泌腺功能減退、腦神經(jīng)損害、小腦和錐體束損害等。 2.FAPⅡ型(北美/愛爾蘭型) 為FAPⅠ型的晚發(fā)型。其臨床特點(diǎn)為嚴(yán)重的運(yùn)動型周圍神經(jīng)病和心肌病。 3.FAPⅢ型(印度/瑞士型) 50歲以后起病，為感覺運(yùn)動型周圍神經(jīng)病，初期表現(xiàn)為腕管綜合征，以后逐漸累及下肢，出現(xiàn)足下垂和小腿肌肉萎縮。部分患者有明顯的肌束顫

9、動和延髓性麻痹癥狀。,臨床表現(xiàn),此外還可有晶體渾濁和肝脾腫大。 4.FAPⅣ型(依阿華型) 40歲以后起病，周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)類似于FAPⅠ型，多同時(shí)伴有嚴(yán)重的胃腸道癥狀和腎病表現(xiàn)。 5.FAPⅤ型(芬蘭型) 30歲起病，初期表現(xiàn)為角膜呈格子狀營養(yǎng)不良(lattice corneal dystrophy)、潰瘍和慢性青光眼。50歲以后逐漸出現(xiàn)腦神經(jīng)受累以及感覺和自主神經(jīng)損害。此外還可有皮膚松弛、增厚和蛋白尿。

10、 6.原發(fā)性淀粉樣變性神經(jīng)病 又稱非家族性淀粉樣變性神經(jīng)病。,臨床表現(xiàn),10%～30%的原發(fā)性輕鏈淀粉變性可合并周圍神經(jīng)病。 本病老年期發(fā)病，主要臨床特征為細(xì)感覺纖維神經(jīng)病(small-fiber sensory neuropathy)和自主神經(jīng)功能低下。表現(xiàn)為痛性感覺異常，對稱性痛覺和溫度覺缺失，而位置覺和震動覺保留。感覺癥狀之后可出現(xiàn)肌無力，開始局限在雙足，以后逐漸累及上肢，類似于腕管綜合征的臨床表現(xiàn)。 自主神

11、經(jīng)功能低下可在病初出現(xiàn)，表現(xiàn)為直立性低血壓、腹瀉、陽痿、皮膚潰瘍和發(fā)汗功能喪失。,臨床表現(xiàn),其他系統(tǒng)受累時(shí)可有肝脾腫大、蛋白尿或腎病、異常球蛋白血癥和巨舌。,并發(fā)癥,不同類型對全身其他系統(tǒng)的累及可有不同表現(xiàn)?？沙霈F(xiàn)內(nèi)分泌腺功能減退、肝脾腫大、蛋白尿或腎病、異常球蛋白血癥、慢性青光眼和巨舌。,實(shí)驗(yàn)室檢查,1.血液檢查 包括血糖、肝功、腎功、血沉常規(guī)檢查；風(fēng)濕系列、免疫球蛋白電泳、冷球蛋白、M蛋白等與自身免疫有關(guān)的血清學(xué)檢查。

12、2.血清重金屬(鉛、汞、砷、鉈等)濃度檢測。 3.尿液檢查 包括尿常規(guī)、本-周蛋白、尿卟啉以及尿內(nèi)重金屬排泄量； 4.腦脊液 除腦脊液常規(guī)外還應(yīng)查免疫球蛋白。,其他輔助檢查,1.肌電圖和神經(jīng)電生理檢查。 2.組織活檢(包括皮膚、腓腸神經(jīng)、肌肉、直腸和舌肌)。,診斷,本病的診斷主要依靠組織活檢發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)的沉積，經(jīng)常采用的取材部位包括腓腸神經(jīng)、肌肉、皮膚、直腸和舌肌。 DNA分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)甲蛋白基因突變有

13、助于FAP的診斷和分型。90%的原發(fā)性淀粉樣變性神經(jīng)病其血清或尿的免疫固定(immunofixation)電泳可檢出M蛋白，后者對診斷有幫助。,鑒別診斷,孤立的淀粉樣變性周圍神經(jīng)性周圍神經(jīng)病診斷比較困難，應(yīng)與多種其他周圍神經(jīng)病進(jìn)行鑒別，此時(shí)腓腸神經(jīng)活檢顯得尤為重要。,治療,尚無有效治療方法，淀粉樣變性的治療原則包括以下幾點(diǎn)： 1.減少引起淀粉樣物前體蛋白的合成。 2.抑制淀粉樣纖維的合成。 3.抑制淀粉樣物質(zhì)在

14、細(xì)胞外沉積。 4.促進(jìn)已形成的沉積物溶解。 5.對癥處理，應(yīng)用大劑量的B族維生素、三磷腺苷(ATP)、輔酶A和肌苷，或可對神經(jīng)組織的修復(fù)和功能重建具有促進(jìn)作用。 傳統(tǒng)的馬法侖 潑尼松方案(MP)其經(jīng)驗(yàn)來自治療造血系統(tǒng)淀粉樣變性，治療淀粉樣變性效果不佳，僅約20%的患者有效，并常引起骨髓異常增生或白血病，并帶來感染等嚴(yán)重副作用。,治療,近來有人已在嘗試一些新的治療方法來延長患者生命。AL型淀粉樣變性一旦治療有效，則

15、生存期大大延長。文獻(xiàn)報(bào)道1例AL型淀粉樣變性患者，經(jīng)化療、透析及腎移植后生存21年。近年來國外開展的干細(xì)胞移植治療AL型淀粉樣變性的研究中，病人生存期大大延長，中位生存期已達(dá)4.6年，其療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的MP方案。 有報(bào)道肝移植治療FAP取得一定的療效。供體的肝組織可產(chǎn)生正常的轉(zhuǎn)甲蛋白取代異常蛋白，減少異常轉(zhuǎn)甲蛋白在組織內(nèi)的沉積，阻止病情的進(jìn)展。,治療,Coelho(1996)總結(jié)了146例接受肝移植的FAP病例，結(jié)果顯示治療

16、后病情進(jìn)展得到控制，但周圍神經(jīng)功能無明顯改善。Suhr(1997，1998)報(bào)道12例FAP患者行肝移植后觀察17個(gè)月，自覺癥狀明顯改善，但心臟和自主神經(jīng)的客觀檢查指標(biāo)無明顯變化。異常蛋白的免疫吸附和血漿置換在少數(shù)FAP患者中也取得了一定療效。早期診斷，早期行肝移植治療可能會對FAP患者有益。有報(bào)道大劑量化療后進(jìn)行骨髓移植治療原發(fā)性淀粉樣變性神經(jīng)病取得一定療效。,預(yù)后,FAP多呈緩慢進(jìn)展，最終因多器官受累而導(dǎo)致死亡。原發(fā)性淀粉樣變性神經(jīng)