2015年性早熟指南解讀

1、2015年性早熟指南解讀,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 陳秋莉,中國(guó)性早熟指南,,病例1,女，8歲1月，乳房發(fā)育1周家族史：THt 156cm查體：Ht 125cm(-0.8SD),Wt 25kg 雙乳B2 ，PH1，A1問(wèn)題： 1.是否性早熟 2.是否需要進(jìn)一步檢查 3.是否需要治療 4.是否需要隨診,內(nèi)容CONTENTS,CPP定義,性早熟,性早熟：女孩8歲

2、前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育快進(jìn)展型青春期 在性早熟界定年齡后出現(xiàn)性發(fā)育 但性發(fā)育過(guò)程中及骨骼成熟迅速 可影響最終成年身高者,乳房Tanner分期,B1期：未發(fā)育，乳房平B2期:可觸及乳腺結(jié)節(jié)在乳暈內(nèi)，可有輕微觸痛，乳暈無(wú)著色，乳頭未增大B3期：進(jìn)一步增大，乳房和乳暈在同一丘面上，乳頭開(kāi)始增大突起于皮面，乳暈開(kāi)始著色B4期：繼續(xù)增大，乳暈明顯著色，并可見(jiàn)乳竇小丘，乳暈在乳房上形成第二個(gè)丘面隆起，乳頭明

3、顯增大B5期：乳房完成發(fā)育，如成人狀，乳暈第二丘面消失,生殖器Tanner分期,G1期:青春前期狀，睪丸容積2.5cmG2期：睪丸增大，容積在4-8ml，長(zhǎng)>2.5-3.3cm，陰囊皮膚變紅，薄而松，陰莖略增大G3期：進(jìn)一步增大，容積10-15ml,長(zhǎng)3.3-4cm,陰囊增大，色素深，陰莖增長(zhǎng)，增粗，龜頭增大G4期：睪丸容積15-20ml，長(zhǎng)4-4.5cm，陰莖進(jìn)一步增粗，龜頭顯著發(fā)育，陰囊色素沉著并皺褶增多G5期：睪丸

4、容積25ml，長(zhǎng)度>4.5cm,發(fā)育完成呈成人狀,Prader睪丸測(cè)試儀,,青春期生長(zhǎng)突增（PGS）,,病例2,女，9月，乳房發(fā)育2月查體：Ht 72cm（+0.3SD），Wt 9kg（+0.3SD）雙乳B3/2cm，乳暈不黑，PH1,A1檢查：GnRHa激發(fā)：FSH 23.5U/L,LH 5.7U/L,AFP、HCG（-），子宮卵巢未發(fā)育，BA 9個(gè)月問(wèn)題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診,病例3

5、,女，6歲9個(gè)月，乳房發(fā)育3月近一年經(jīng)常喝蜂蜜查體：Ht 121cm(OSD),Wt 25kg(+1SD)雙乳 B2/2cm,乳暈不黑，PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH0.3U/L,LH 0.22U/L(LH/FSH 0.73) AFP、HCG(-);卵巢<1ml,可見(jiàn)卵泡，未發(fā)育，BA 7歲問(wèn)題：1.是否中樞性早熟2.是否需要治療3.是否需要隨診,內(nèi) 容

6、 CONTENTS,2. CPP診斷,中樞性性早熟——CPP,兒科內(nèi)分泌常見(jiàn)疾病之一： 發(fā)病率1/5000-1/10000，女孩是男孩的5-10倍結(jié)果1.成年身高的減損 性激素水平提高-線性生長(zhǎng)和骨骼成熟的加速，提前 -生長(zhǎng)時(shí)間減少 -成年矮身材2.初潮早現(xiàn)：不能自理 心理影響 易受性侵犯,性早熟分類(lèi),按HPGA功能是否提前發(fā)動(dòng)1.中樞性性早熟（CPP）

7、2.外周性性早熟3.部分性性早熟,CPP的診斷,CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：1.第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)2.線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童3.骨齡超前：骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上4.性腺增大：B超女孩子宮、卵巢容積增大（1-3ml），且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4ml5.HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素以及性激

8、素達(dá)到青春期水平,HPGA功能評(píng)估,GnRH激發(fā)試驗(yàn)：金標(biāo)準(zhǔn)激發(fā)藥物：GnRH2.5ug/kg.次（<100ug）檢測(cè)方法：免疫化學(xué)發(fā)光法（ICMA），峰值：60-120min判斷標(biāo)準(zhǔn)：LH≥5.0U/L，且LH/FSH峰值≥0.6假陰性：病程較短的，乳房發(fā)育早期、未出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前一般乳房發(fā)育2-3個(gè)月檢查，假陰性者密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。,病例4,

9、女，7歲6月，發(fā)現(xiàn)陰毛生長(zhǎng)1月查體:Ht 127cm(+0.2SD),Wt 25kg(+0.2SD) 雙乳B1,PH2,A1問(wèn)題：1.是否中樞性性早熟2.是否需要進(jìn)一步檢查3.需要做什么檢查,病例5,女，9歲，乳房發(fā)育9月查體：Ht 130cm(-0.7SD),Wt 30kg(+0.3Sd) 雙乳 B3/5cm,PH 2,A 1檢查：BA 11歲（Ht SDSBA -2.5SD ）問(wèn)題：1.是否性早熟？診斷？2.是否

10、需要進(jìn)一步檢查3.是否需要治療4.是否需要隨診,性發(fā)育的順序及進(jìn)程,順序：CPP是HPGA功能提前啟動(dòng)，與正常青春期一致女孩：乳房發(fā)育→陰毛、外生殖器的改變→腋毛生長(zhǎng)→月經(jīng)來(lái)潮男孩：睪丸容積增大（＞4ml）→陰莖增長(zhǎng)增粗→陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須→遺精進(jìn)程：一般可持續(xù)3-4年，女孩每個(gè)Tanner分期約1年,性發(fā)育的順序及進(jìn)程,性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟 如腎上腺腫瘤、McCune-Abright綜合征

11、等不完全性性早熟 如腎上腺功能早現(xiàn)，單純性陰毛早現(xiàn)，單純性早初潮,性發(fā)育的順序及進(jìn)程,性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕：慢進(jìn)展型性早熟（slowly progressive precocious puberty）：7~8歲發(fā)育，進(jìn)程及骨齡緩慢，線性生長(zhǎng)好處理：堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)干預(yù)快進(jìn)展型性早熟（rapidly progressive puberty）：8歲后發(fā)育，進(jìn)程迅速，每個(gè)Tanner分期短（6個(gè)

12、月）GV↑↑、BA↑↑，短期內(nèi)BA＞＞CA骨骼早愈合→最終成人身高↓處理：可能需按性早熟方案處理,病例6,女，3歲，乳房發(fā)育4月查體：Ht 100cm(+1.1SD),Wt 15kg (+0.5Sd)雙乳B3/5cm,PH1，A1檢查：GnRHa激發(fā)，F(xiàn)SH 6.5U/L,LH 5.7U/L，BA 5歲問(wèn)題：1.是否性早熟？診斷？2.是否需要進(jìn)一步檢查，若需要，做什么檢查3.是否需要治療,病因診斷

13、 表1 CPP的分類(lèi)及病因,排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭顱影像學(xué)檢查,女孩CPP多件，其中80%~90%為特發(fā)性CPP 6歲前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20% 年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大男性CPP發(fā)病率低，25%~90%器質(zhì)性原因 2/3神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤常規(guī)行頭顱MRI檢查：所有男性性早熟患兒 對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩 6~8歲C

14、PP女孩有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型,排除其他繼發(fā)性CPP,先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥男孩外周性性早熟的最常見(jiàn)病因睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高M(jìn)cCune-Albright綜合征多見(jiàn)于女性，Gs基因缺陷特點(diǎn)：性早熟、皮膚咖啡斑。多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征可伴垂體、甲狀腺和腎上腺異常，可有卵巢單側(cè)囊腫,排除其他繼發(fā)性疾病,家族性男性限性性早熟LH受體激活突變，呈家

15、族性2-3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯提高，骨齡明顯增速原發(fā)性甲狀腺功能減低分泌TSH的細(xì)胞與分泌PRL、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH同時(shí)也促進(jìn)LH、FSH分泌FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)僧高的TSH可穿黑色呢個(gè)類(lèi)FSH樣作用不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快,排除不完全性性早熟,單純?nèi)榉吭绨l(fā)育除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象（GV，BA、陰道出血）約15%左右會(huì)發(fā)展成CPP追蹤調(diào)查，常規(guī)隨訪性

16、激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展,性早熟檢查,病史：起病時(shí)間和順序，有無(wú)頭痛、腹痛等癥狀，有無(wú)補(bǔ)品、避孕藥等外源性雌激素接觸史，家族史，母親初潮年齡體檢：Ht，Wt，性征(B/G 、A、PH），牛奶咖啡斑GnRHa激發(fā)：曲普瑞林2.5-3ug/kg,iH 60分鐘后FSH、LHAFP+β HCG（排除分泌HCG的腫瘤，如生殖細(xì)胞腫瘤，如陰性，應(yīng)做CSF、影像學(xué)檢查）DHEA+雄烯二酮+17（OH）P（排除腎上腺疾病，如CAH腫瘤）

17、甲狀腺功能（相對(duì)矮身材者）一般情況：血尿常規(guī)，肝腎功能，血脂組合，空腹胰島素、IGF-1盆腔彩超（了解子宮、卵巢、卵泡大?。﹩问终黄˙A）垂體MRI：必要時(shí),病例7,女，8歲，乳房發(fā)育1年家族史：THt156cm查體：Ht 140cm,Wt 35kg,雙乳 B3，PH1，A1，余無(wú)特殊骨齡：10歲診斷？進(jìn)一步檢查？是否需要治療？是否需要隨診？,內(nèi) 容CONTENTS,3.CPP治療,病因治療,繼發(fā)性CPP

18、 有CNS病變的CPP 手術(shù)或放療 如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常 如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理繼發(fā)于其他疾病的CPP 同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療,GnRHa治療,治療目的：一直性發(fā)育進(jìn)程 延緩骨骼過(guò)快成熟 改善最終成人身高 避免心理行

19、為問(wèn)題治療藥物：GnRHa,GnRHa作用機(jī)制,與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRHa受體結(jié)合開(kāi)始LH、FSH-過(guò)性↑↑（“點(diǎn)火效應(yīng)”）受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)抑制垂體、性腺軸LH、FSH和性腺激素↓↓一直性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨齡,促性腺激素釋放激素類(lèi)似物,“藥物性性腺切除” 下丘腦-垂體-性腺軸功能恢復(fù)正常（暫時(shí)且可逆）,停藥后,幾種GnRHa制劑及特點(diǎn),幾種主要的GnRHa制劑及劑量,

20、GnRHa治療指征,以改善成年身高為目的的應(yīng)用指征：（1）CPP（快進(jìn)展型）：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著（超過(guò)線性生長(zhǎng)加快程度）（2）預(yù)測(cè)成人身高而受損：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2S）（3）快進(jìn)展型青春期，在性早熟界定年齡后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最紅成人身高者（4）出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問(wèn)題,不需治療的指征,慢進(jìn)展型性早熟（?BA≈?

21、CA）：預(yù)測(cè)成人身高無(wú)明顯受損骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無(wú)明顯受損單純?nèi)榉吭绨l(fā)育，HPGA未發(fā)動(dòng)者應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性,GnRHa治療應(yīng)用指征——改善終身高,注：青春發(fā)育是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，故對(duì)每個(gè)個(gè)體的以上指標(biāo)需動(dòng)態(tài)觀察，對(duì)于暫不需治療者均需進(jìn)行定期復(fù)查和評(píng)估，調(diào)整治療方案,身高凈獲,能改善成年身高，平均2年改善5-6㎝,正相關(guān) 療程

22、第一年GV 第二年GV BA/CA 停藥至初潮間距,負(fù)相關(guān) 初治PAH 開(kāi)始治療年齡 治療前有無(wú)初潮 乳房發(fā)育年齡,GnRHa劑量,首劑3.75mg,其后80-100 μg/kg.4周或常規(guī)3.75mg,每4周一次個(gè)別控制不良 縮短用藥間期或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)

23、慎注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情,治療監(jiān)測(cè),每3個(gè)月 性發(fā)育情況：乳房/睪丸 繼續(xù)增大無(wú)效 陰毛 不直接受控于性腺軸，不代表失敗，可能反映腎上腺發(fā)動(dòng) 治療中生長(zhǎng)速度、HtSDS的改善情況 激素水平的隨訪 未達(dá)成共識(shí) LH：激發(fā)值（第一次）/基礎(chǔ)值、E/T在青春期前期值每6個(gè)月BA：了解?BA、PAH的改善情況,治療有效的指標(biāo),生長(zhǎng)速率正?；蛳陆?/p>

24、乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大男孩睪丸容積減少或未繼續(xù)增大骨齡進(jìn)展延緩HPGA處于受抑制狀態(tài),治療監(jiān)測(cè),需重新評(píng)估的情況（診斷？評(píng)估？） 后期出現(xiàn)的陰道出血 BA繼續(xù)快速↑ LH、E/T不能一直在青春期前期值 生長(zhǎng)速率顯著下降（≤-2SD）,GnRHa治療中的生長(zhǎng)減速,原在高速生長(zhǎng)中者治療后回落是治療有效的措施提示性激素被有效抑制從PHV回到青

25、春期前的生長(zhǎng)速度治療前骨齡＞11歲者一般PHV已過(guò)，已有生長(zhǎng)減速，是生長(zhǎng)板細(xì)胞增值能力的自然衰減影響終身高的生長(zhǎng)減速：GV＜4cm/y,GnRHa聯(lián)合用藥克服減速,聯(lián)合應(yīng)用不宜作為常規(guī)推薦 遠(yuǎn)期追蹤研究確切效果 評(píng)價(jià)潛在的副反應(yīng)簡(jiǎn)歷聯(lián)合用藥指征 預(yù)測(cè)成年身高嚴(yán)重受損者可聯(lián)用rhGH,但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)（GV<4cm/年，

26、且預(yù)測(cè)成年身高為矮身材者）,關(guān)于停針,一般以改善身高為目的的療程為2年以上骨齡約12-13歲（女孩12歲，男孩13歲），但不絕對(duì)停針時(shí)間由病人和家人的愿望及一聲共同決定明顯生長(zhǎng)減速（GV<4cm/y）： 停針或聯(lián)合治療,安全性監(jiān)測(cè),偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療10%-15%出現(xiàn)局部反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3-7d后可出現(xiàn)少量陰道出