ntprobnp在臨床中的應用

1、NPT Products Training,Contnet,NPs 的生物學基礎與NT-proBNP 實驗室指標的應用NT-proBNP 檢測值的解讀NT-ProBNP在急性心衰中的應用NT-proBNP在慢性心衰中的應用NT-proBNP在冠心病中的應用,利鈉肽家族（6種心血管型肽）,ANP（心房利鈉肽，28肽） ——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增

2、加時，心房對其延展作出反應而分泌ANP。BNP （ B型利鈉肽，32肽） ——主要存在于心臟中。心房和更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等細胞也可以產(chǎn)生BNP。CNP （ C型利鈉肽，22或53肽） ——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） ——由腎臟

3、以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。 DNP VNP,利鈉肽的加工和分泌,,J Am Coll Cardiol 2007;49:1193-1202,,利鈉肽的生物功能（1）,利鈉肽的生物作用（2）,對心血管的作用促進血管內(nèi)液體轉移至血管外以及靜脈擴張增加尿鈉排泄和降低心臟前負荷ANP和BNP可以抑制腦和外周的交感神經(jīng)系統(tǒng)，抑制自主神經(jīng)釋放兒茶酚胺，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感的輸出信號，防止血壓升高鈉尿肽通過降低迷走神經(jīng)輸入閾

4、值促進副交感興奮性，抑制通常伴隨前負荷下降而出現(xiàn)的心動過速反射和血管收縮,利鈉肽的演變,BNP和NT-proBNP的清除,BNP的清除 BNP通過受體介導與NP受體C結合被清除 BNP能通過血液中中性肽鏈內(nèi)切酶的降解所清除 BNP能被包括腎臟在內(nèi)的高血流量器官通過被動排泄（或局部區(qū)域有中性內(nèi)切酶降解）所清除 NT-proBNP的清除 缺乏主動清除機制 在高血流量的器官床內(nèi)被（肌肉

5、/肝臟/腎臟）清除機制研究顯示腎臟對NT-proBNP 和BNP 的清除能力相等,NP 的生物學關鍵點：,NP系統(tǒng)在物種間高度保守并有著復雜的基因調(diào)節(jié)機制。細胞內(nèi)pre-proBNP1-108合成后，不定量的BNP1-32和NT-proBNP1-76便被釋放出來。有相當數(shù)量的非切割proBNP1-108被釋放入血。分泌后，BNP1-32迅速加工和降解成為數(shù)種形式存在于循環(huán)中，包括BNP3-32。proBNP1-108和NT-

6、proBNP1-76沒有或幾乎沒有生物學活性，BNP3-32的生物學活性較BNP1-32弱。商業(yè)性試劑盒檢測肽的混合物；就檢測NT-proBNP而言，很可能至少檢測到NT-proBNP1-76和NT-proBNP1-108的混合物。就檢測BNP而言檢測了BNP1-32的多種講解產(chǎn)物包括BNP3-32和完整的NT-proBNP1-108BNP通過多種機制被清除，包括受體清除，中性內(nèi)切酶降解和由多種器官被動清除。有多種器官可能以被動方式

7、清除NT-proBNP。機制研究顯示腎臟對NT-proBNP和BNP的清除能力相等,Eur J Clin Envest 2006;36:8-15,影響NT-proBNP的實驗分析前因素,NT-proBNP 的檢測可以在各種不同的標本中進行，包括EDTA 血漿、血清和肝素化血漿，但EDTA化血漿中測得的NT-proBNP較在血清或肝素化血漿中低（根據(jù)方法的不同可能地10%-13%）BNP檢測需用EDTA做抗凝劑，且標本不能被存放在非硅

8、化玻璃管內(nèi)，因為血液中激肽釋放酶與玻璃接觸后被活化迅速降解BNP。而用于NT-proBNP分析的血樣都可以抽進玻璃或塑料管中而不會改變其穩(wěn)定性檢測前的非規(guī)律運動對分析前所產(chǎn)生的影響尚未有報道姿勢對于NT-proBNP值并沒有太大的影響沒有發(fā)現(xiàn)NT-proBNP有持續(xù)的晝夜節(jié)律變化；在心衰患者中有報道發(fā)現(xiàn)BNP的一個較小但重要的晝夜節(jié)律變化。在不同的儲存條件下血清或血漿NT-proBNP的濃度都較穩(wěn)定，如室溫下保存7天，4 ℃保存

9、10天 ，-20 ℃或更低溫度下保存若干個月；5次凍融循環(huán)不會顯著改變NT-proBNP的濃度。在室溫條件下的穩(wěn)定性有利于在通常較繁忙的臨床實驗室處理NT-proBNP標本；在這方面，NT-proBNP是一種較BNP更方便處理的分子，BNP在室溫條件下甚至在冷凍情況下都不穩(wěn)定,室溫下在EDTA化血漿中NT-proBNP 的短期和長期穩(wěn)定性優(yōu)于BNP,,Clin Chem Acta 2003:338:107-115,2- 8 ℃下在EDT

10、A化血漿中NT-proBNP 的短期和長期穩(wěn)定性優(yōu)于BNP,,Clin Chem Acta 2003:338:107-115,- 20 ℃下在EDTA化血漿中NT-proBNP 的短期和長期穩(wěn)定性優(yōu)于BNP,,Clin Chem Acta 2003:338:107-115,影響NT-proBNP的實驗分析中因素,由于NT-proBNP只有一個抗體及標準品來源(Roche)，其分析的一致化不存問題，可以期待有一個可接受的相同醫(yī)學決定水平。

11、在此基礎上，要將在不同實驗室應用不同檢測方法但使用相同抗體和定標設備而得到的結果統(tǒng)一也將會是容易辦到的事情，而且這種情況下NT-proBNP異質(zhì)性對檢測造成的影響也會降至最低。BNP的情況并非如此，BNP檢測方法均基于不同的認證標準，使用針對原始BNP分子不同部分的抗體，且標準品也不同。24因此，同一樣本通過不同的方法檢測BNP結果的差異可能>40％。24根據(jù)這些情況，所能期待的就是一個更復雜的程序（比NT-proBNP復雜）

12、來標準化BNP,影響NT-proBNP的實驗分析中的因素,現(xiàn)有NT-proBNP檢測的方法間的最大差異只有20%，差異主要是由于不同檢驗者采用的不同方法，較容易校正,Clin Chem Lab Med 2005;43:263-1273,影響NT-proBNP的實驗分析中的因素,BNP檢測方法均基于不同的認證標準，使用針對原始BNP分子不同部分的抗體，且標準品也不同。因此，同一樣本通過不同的方法檢測BNP結果的差異可能>40％。,A

13、m J clin Pathol 2005;123:439-445,影響NT-proBNP的實驗分析后的因素,臨床治療措施的影響：要考慮治療藥物的影響。在血流動力學穩(wěn)定的情況下/體積負荷最小時 ，才能客觀地評價心功能狀態(tài)。 由于NPs具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-pr

14、oBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。 NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響,影響NT-proBNP的實驗分析后的因素,應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關人群的診斷性

15、能/參考值的不同。 年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復。 性別——女性高于男性（＜50歲） 肥胖（BMI ＞ 3.0）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。 腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調(diào)高cut off值。有研究支持腎功能的影響NT-pr

16、oBNP大于BNP （也有研究評價影響相同）。BNP ＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應程度的心衰。,BNP 和 NT-proBNP 的生物學變異,對連續(xù)檢測中的差異是否是顯著意義進行解釋時，需要考慮到整體的生物學變異 一組得到良好控制的HF患者中，NT-proBNP 的一周參考變異值為23% 一組得到良好控制的HF患者中，BNP的一周參考變異值為43% NT-proBNP 濃度的最低生物學

17、變異出現(xiàn)在NT- proBNP>1300ng/L時。,Eur Heart J 2007;28:177-182,影響NT-proBNP的實驗室指標應用,關鍵點——檢驗分析需考慮的問題NT-proBNP在臨床實驗室檢測非常方便，在各種溫度下都穩(wěn)定，并可使用多種標本種類。多種分子形式的NT-proBNP和相關的肽類都存在于血循環(huán)中；但是，分子異質(zhì)性對NT-proBNP檢測的潛在影響被減弱，因為大多數(shù)的檢驗都用同一種抗體檢測NT-pr

18、oBNP。如果檢測NT-proBNP的不同方法采用同等的抗體和標準品，所得的結果的一致性好，不同檢測方法的檢測差異降至最小。NT-proBNP即時床邊診斷儀器已上市；這些儀器與自動化NT-proBNP檢測法的結果值能達到一致。NT-proBNP自動化檢測法的分析不精確率符合現(xiàn)有建議標準，也足以診斷有癥狀的失代償性心衰患者。NT-proBNP的參考值在女性中較高，然而在兩種性別中其均隨年齡而升高，在患者中評估NT-proBNP水平

19、時只應考慮年齡這一因素，而不是性別。在評估NT-proBNP值變化的顯著性時，還應考慮其生物學變異。在分析穩(wěn)定型心衰患者時，其生物學變異為25％－40％。,NT-proBNP檢測值解讀內(nèi)容概要,NT-proBNP 在普通人群的正常值及影響因素NT-proBNP 中間值（灰區(qū)）濃度的重要性與解讀NT-proBNP 水平升高的鑒別診斷,NT-proBNP 在普通人群的正常值及影響因素,年齡/性別肥胖腎功能,在健康個體中 根據(jù)年齡

20、和性別分類的NT-proBNP水平,Eur Heart J.,95th percentile (pg/ml),年齡組,中國 (n = 156)歐洲 (n = 1043),正常男性人群NT-proBNP隨年齡的增長而升高,年齡組,中位值 (pg/ml),China: X Shi et al. Clin Chim Acta 2005Europe: G. Hess et al. Clin Lab 2005,95th percentile

21、(pg/ml),年齡組,中國 (n = 286)歐洲 (n = 500),正常女性人群NT-proBNP隨年齡的增長而升高,年齡組,中位值 (pg/ml),China: X Shi et al. Clin Chim Acta 2005Europe: G. Hess et al. Clin Lab 2005,NT-proBNP 隨BMI升高而逐漸降低,J Endocrinol Invest 1996;19:581-585J Hype

22、rtens 1997;15:1695-1699,BNP需要根據(jù)不同的BMI校正心衰篩查的截定點,J Am Coll Cardiol 2006;47:85-90,應用共識推薦的NT-proBNP截定點來“診斷”和“排除”不同BMI的急性心衰是無需進行調(diào)整,Arch Intern Med 2007;67:400-470,在不同程度的肥胖心衰患者中NT-proBNP都有很好的預后評估價值,Arch Intern Med 2007;67:400

23、-470,NT-proBNP 在普通人群的正常值及影響因素,關鍵點——理解肥胖人中的NT-proBNPBNP和NT-proBNP水平在高BMI(體重指數(shù))患者中較在低BMI患者中低。目前資料顯示，這可能于合成或分泌減少而不是清除增多（可能只起很少的作用）有關。與BNP截定點不同，對急性呼吸困難患者，共識推薦的經(jīng)年齡校正的HF診斷NT-proBNP截定點和不依賴年齡的HF排除NT-proBNP截定點對肥胖者或消瘦者一樣有效。于是，無

24、需按BMI對NT-proBNP閾值進行調(diào)整。與BNP截定點不同，共識推薦的對急性呼吸困難預后評估的截定點（約1000ng/L）在所有BMI分類中效用相同，無需根據(jù)體重進一步調(diào)整。,NT-proBNP和BNP的清除率對腎功能的依賴程度一致,肌酐清除率（CrCl）和B型利鈉肽（BNP）（實心點）與氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）（空心點）的關系，1049位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者。n＝1049，r ＝-0.51，r2 ＝0.26

25、，p＝0.001。（改編自J Am Coll Cardiol.14),J Am Coll Cardiol 2006;47:52-60,NT-proBNP 和BNP與eGFR在不同人群中的相關性無顯無顯著差異,利鈉肽與預計腎小球濾過率的關系Amb＝門診；BNP＝B型利鈉肽；CAD＝冠狀動脈疾??；CKD＝慢性腎??；CM＝心肌?。籈D＝急診室；HF＝心力衰竭；HTN＝高血壓；NT-proBNP＝氨基末端B型利鈉肽前體。,用NT-proBNP

26、 診斷伴腎功能不全的急性心衰患者時，根據(jù)年齡設定的截點，無需根據(jù)腎功能進一步調(diào)整,腎病對呼吸困難發(fā)作患者急性失代償性心力衰竭診斷的影響B(tài)NP＝B型利鈉肽；GFR＝腎小球濾過率；NT-proBNP＝氨基末端B型利鈉肽前體。,Hyperfension 2003;42:1050-1065,GFR和NT-proBNP能很好預測患者預后生存的狀況,小結：關鍵點——慢性腎病中的NT-proBNP患慢性腎?。–KD）者，其NT-proBNP水平

27、通常較無CKD者高；且在CKD程度與心臟疾病出現(xiàn)與嚴重程度平行的患者中，NT-proBNP水平并不能反應其清除的減少。NT-proBNP與BNP比較，其與腎功能的負相關性較強，在CKD范圍內(nèi)，BNP和NT-proBNP間的聯(lián)系依舊強大，且NT-proBNP對CKD患者預后的評估仍較好。對BNP和NT-proBNP的機械學研究發(fā)現(xiàn)他們的清除對腎功能的依賴程度一致。鑒于以上大量資料顯示，BNP與NT-proBNP在CKD患者中并無明顯

28、差異。當對急性呼吸困難伴CKD患者進行評估時，BNP和NT-proBNP都收到類似的影響，其截定值可能較腎功能正常者高。重要的是，當用NT-proBNP評價腎功能不全患者時，對于年齡75的截定值分別為450，900和1800ng/L，無需根據(jù)腎功能進一步調(diào)整。對于特殊的年齡<50歲伴嚴重CKD患者，其NT-proBNP截定點可為1200ng/L。,NT-proBNP中間值（灰區(qū)）濃度的重要性和解讀,ICON研究：NT-pr

29、oBNP在不同年齡層診斷急性充血性心衰的截點不同,與灰區(qū)（Grey Zone）相關的影響因素,年齡腎功能缺血性心臟病房顫嚴重感染或肺炎性疾病肺癌其他造成右心室壓力升高的心臟病，如肺動脈高血壓或肺栓塞,*包括貧血，癌癥，胃腸病變，睡眠呼吸暫停和感染性休克改編自Am J Cardiol.3,ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，除HF外還應考慮以下疾病的可能性,NT-proBNP值位于灰區(qū)時，對于HF的

30、鑒別診斷應考慮以下因素,改編自Am J Cardiol.3,無論何種病因，灰區(qū)NT-proBNP值較NT-proBNP<300ng/L的患者預后要差,*Log rank p<0.001。,Am J Cardiol 2006;98:386-390,小結：,關鍵點——NT-proBNP中間值或灰區(qū)濃度的重要性與解讀 NT-proBNP介于“排除”和“納入”診斷為急性心衰之間的值被認為是中間值或灰區(qū)。雖然按年齡分層

31、的NT-proBNP載定點對急性呼吸困難患者進行評估時可減小灰區(qū)值的出現(xiàn)可能，但在ICON研究中仍有17%的受試者處于灰區(qū)。了解灰區(qū)內(nèi)NT-proBNP結果的鑒別診斷有助于醫(yī)生正確診斷或排除心衰，或者相反地，鑒別非HF的其它疾病原因（如心肌缺血、心房顫動和感染性/炎癥性肺部疾病）。灰區(qū)NT-proBNP值并非意味一定是預后良好，不管病因為何，不應將其忽視作“陰性”結果。,NT-proBNP水平升高的鑒別診斷,,NT-proBNP水平

32、升高的鑒別診斷,由于在呼吸困難患者中NT-proBNP已經(jīng)成為診斷和預后判斷的常規(guī)診斷方式，臨床醫(yī)師熟悉與NT-proBNP水平升高有關的所有疾病過程是重要的，以此來避免錯誤地將其歸因為HF。 關鍵點——NT-proBNP水平升高的鑒別診斷NT-proBNP不應簡單地只被視為心衰的標志物四個心臟腔的心肌細胞在以下因素作用下可釋放NT-proBNP，包括拉伸、勞損、或低氧血癥，甚至更少見的情況如細胞毒性藥物。作為一種

33、結局，以下各種心臟疾病都可使NT-proBNP升高，包括心肌病、瓣膜病、心律失常、肺部疾病和心臟的毒性損害。各種造成NT-proBNP釋放的診斷的統(tǒng)一特點是，NT-proBNP增高總與這些疾病的出現(xiàn)/嚴重程度及不良預后密切相關。在非心衰情況下NT-ProBNP水平的升高不應視作假陽性，對于NT-ProBNP水平升高不應放棄預后不良的考慮。,NT-proBNP 水平升高程度與心血管疾?。–VD）發(fā)生率的聯(lián)系,EUR Heart J.

34、2005;26:2269-2276,非心力衰竭引起的NT-proBNP 升高的可能診斷,主動脈瓣狹窄和NT-proBNP二者之間關系,不同性別和嚴重程度的主動脈瓣狹窄患者NT pro-BNP濃度,Weber M et al. Am J Cardiol 2004;94:740-745,主動脈瓣關閉不全和NT-proBNP,不同嚴重程度的主動脈瓣返流患者NT- proBNP濃度,NT-proBNP 和肺栓塞,Pruszczyk P - 20

35、03,不同嚴重程度急性肺栓塞患者血漿NT-proBNP水平,存活/死亡的急性肺栓塞患者血漿NT-proBNP水平,NT-proBNP和肺動脈高壓,Andreassen AK - 2006,不同病因肺動脈高壓患者血漿NT-proBNP水平IPAH:特發(fā)性肺動脈高壓 aPH：慢性毛細血管前性肺動脈高壓合并其他疾病CTEPH：慢性血栓栓塞性肺動脈高壓,使用epoprostenol和硝苯地平治療前，3個月和12個月的患者血漿NT-proB

36、NP水平,研究:Ex Januzzi J 2006入選49 例患者, 不同原因?qū)е碌男菘? 平均年齡68 歲結果:NT-proBNP 和死亡率二者之間相關50% 因心臟原因死亡 (NT-proBNP升高組死亡率增加),膿毒癥/危重患者和NT-proBNP,NT-proBNP和腎功能障礙,Yang J W- 2008,不同分期慢性腎臟疾病患者利鈉肽水平,NT-proBNP有助于糖尿病患者的預后評估,Diabetologia 20

37、05;48:149–155.,糖尿病腎病患者高NT-proBNP組的心血管事件死亡率顯著高于低NT-proBNP組和無蛋白尿組,NT-proBNP能較好預測ACS患者死亡的風險,在急性冠脈綜合征中判斷預后的NT-proBNP值。在非穩(wěn)定性缺血性心臟病患者中，死亡率與NT-proBNP值成正比，獨立于其他風險預測因素，比如肌鈣蛋白或腎功能不全,Death,,James Stefan K et al. Circulation 2003; 1

38、08:275-81,NT-proBNP與 Troponin T同時升高的患者死亡風險遠高于單獨升高的患者,,James Stefan K et al. Circulation 2003; 108:275-81,NT-proBNP有助于糖尿病患者的預后評估,Diabetologia 2005;48:149–155.,糖尿病腎病患者高NT-proBNP組的心血管事件死亡率顯著高于低NT-proBNP組和無蛋白尿組,NT-proBNP＋心血管

39、病史可提高對高血壓患者預后判斷的有效性,NT-proBNP值，基線風險，和一系列心血管（CV）疾病，非致命性卒中，非致命性心肌梗死（淡灰），還包括高血壓患者心血管性死亡（深灰）間的聯(lián)系。*缺血性心臟病史，外周動脈疾病，腦血管疾病，糖尿病或心力衰竭,J Hypertens 2006;24:1531-1539,,NT-proBNP升高鑒別診斷的關鍵點,心肌細胞在心臟肌纖維拉伸和緊張時釋放利鈉肽，因此對心肌纖維有拉伸作用的病理狀態(tài)都可導致NT

40、-proBNP升高非心衰情況下NT-proBNP水平的升高不應視作假陽性，而應考慮其他心臟疾病的可能（包括心肌病，瓣膜病，房顫等）NT-proBNP釋放的出現(xiàn)和增強始終與疾病不良預后的風險密切相關,,使用年齡分層的 NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診斷的準確性,NT-proBNP最佳的急性心衰排除截定點是300ng/ml NT-proBNP診斷急性心力衰竭時須進行年齡分層,Januzzi et al, Eur H Jou

41、r 2006;27:330,,NT-proBNP在慢性心力衰竭中的應用,慢性心衰時血中NT-proBNP水平高于正常人和非心衰患者，但增高程度不及急性心衰。用于門診有癥狀的患者，建議125pg/ml以下作為“排除”心衰評價的截點，具有很好的陰性預測值。對50歲以下者，取＜50 pg/ml可能更好；對50－75歲者，＜75–100 pg/ml優(yōu)于125 pg/ml。高于年齡分層截點的NT-proBNP值并不一定說明存在心衰，往往需要作進

42、一步的心血管檢查。NT-proBNP水平是慢性心衰各種臨床終點最強的獨立預測因素之一，并適用于不同程度的心衰患者。在慢性心衰，重復檢測NT-proBNP更有助于判斷遠期預后，因此建議用于每一位患者的預后評價。,小結與建議,Thank you for your attention,Roche Diagnostics (Shanghai) Limited Shanghai 200031China,This presentation i