低鈉血癥臨床診治進展協(xié)和顧峰

1、低鈉血癥臨床診治進展,顧 鋒 岑晶 陳適 中國醫(yī)學科學院&北京協(xié)和醫(yī)學院衛(wèi)生部重點實驗室北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi)容提要,,低鈉血癥治療及進展,低鈉血癥臨床重要性,,低鈉血癥治療及進展,基礎疾病復雜，認識不足 急、慢性低鈉血癥臨床表現(xiàn)、診療原則及預后不同 慢性低鈉血癥非特異臨床表現(xiàn)、容易誤診 抗利尿激素受體拮抗劑的治療方案及應用前景,低鈉血癥臨床重要性—臨床指南及關注問題,Joseph G. et al

2、. Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. The American Journal of Medicine, 2007. Vol 120 (11A), S1–S21,,低鈉血癥—臨床最常見的水電解質紊亂嚴重急性低鈉血癥，致死率高慢性輕度低鈉血癥，合并多種基礎疾病，治療不當或延誤治療時死亡率增加低鈉血癥過度治療，導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)

3、異常相關死亡率增加合并低鈉血癥的患者（包括輕度低鈉血癥），死亡率是正常人群的3 ～60倍,Williams Textbook of Endocrinology. 11 th edition. Gill G, et al. Clin Endo. 2006;65:246-249,低鈉血癥臨床重要性—嚴重危害,,1,2,3,1,1,1,2,2,2,3,3,3,低鈉血癥臨床重要性— PUMCH資料1,,北京協(xié)和醫(yī)院總值班—共131天值班(

4、2010年2月10日至2010年11月19日 ) 673例初會診患者,,所有會診患者病種分析,,低鈉血癥臨床重要性— PUMCH資料2,,DM,甲減,甲亢,腎上腺占位,HTN和PA,甲亢,低鈉,DKA,DM,HTN和PA,急診中電解質紊亂十分常見 低鈉血癥尤該注意,低鈉血癥臨床重要性— PUMCH資料3,,會診時表現(xiàn)為低鈉血癥(共34例) 年齡 51 ±20歲， 女性21例，男性13例 會診時血

5、鈉值為123.8±9.7mmol/l 明確原發(fā)或繼發(fā)性腎上腺皮質功能減退史患者 急診 15/20 平診/重癥監(jiān)護 4/14,,,,低鈉血癥臨床重要性— PUMCH資料4,低鈉血癥發(fā)病機制,,低鈉血癥治療及進展,,,腎上腺皮質激素,甲狀腺激素,心鈉素,腦鈉素,飲食,滲透壓中樞,,,心、肝、腎臟,抗利尿激素,低鈉血癥發(fā)病機制—水鈉平衡及其影響因素,,鈉,

6、鈉,水,水,,,低鈉血癥,水鈉平衡影響因素,,,飲食,生理狀態(tài)下血漿滲透壓 280 ～295 mOsm/kg H2O 測定方法 ? freezing-point depression ? vapor pressure of pleasure ? Ion-selective electrodes（ISE）,,低鈉血癥發(fā)病機制—血漿滲透壓/ 有效滲透壓,血漿總滲透壓,血漿滲透

7、壓,有效血漿滲透壓,√,,,假性低鈉血癥 (Pseudohyponatremia) 火焰光度測定法(Flame photometry) 測量[Na+]↓= Na 血漿容量(水93% +蛋白質+脂肪 7%） 不影響滲透濃度Ion-selective electrodes（ISE）測量可避免,？,,高滲性

8、低鈉血癥—住院患者10-20% 葡萄糖或甘油等滲透性溶質將細胞內(nèi)液體轉移至細胞外稀釋細胞外溶質，即血鈉水平降低直接測定血漿滲透壓或校正[Na+]：,,Reddy P and Mooradian A D. Diagnosis and management of hyponatraemia in hospitalised patients. Int J Clin Pract, 2009, 63 (10): 1494-1508,√,低鈉

9、血癥發(fā)病機制——低鈉血癥與血漿滲透壓注意問題,,,低鈉血 癥,,低 滲,等/高滲,高脂、糖、高滲物質,,低血容,非低血容,低鈉血癥發(fā)病機制—低鈉血癥分類,原因：體內(nèi)有其他增高滲透壓的溶質診斷：直接測定血滲透壓（280-295mOsm/H2O）治療：血鈉并不真低，不處理低鈉,,胃腸道、汗液、第三間隙丟失,腎臟丟失,,腎上腺皮質功能低減 腦耗鹽綜合癥失鹽性腎病利尿劑治療： 73% 噻嗪，20%聯(lián)用保鉀利尿，8%速尿,水攝

10、入過多 心、肝臟功能障礙腎水排泄不能,,,SIADH 糖皮質激素缺乏 甲狀腺功能減退尿溶質排泄減少,√,√,√,,,,,等容量或高容量性,非低容量性低鈉血癥,,心、肝臟功能障礙,腎水排泄異常,,SIADH,甲狀腺功能減退,糖皮質激素缺乏,尿溶質排泄減少,水攝入過多,ADH過量造成腎遠端小管重吸收水增多,水中毒,,稀釋性低鈉血癥,,,容量不低,,細胞外液擴張低鈉血癥(<130mmol/l) 低血滲(<280m

11、mol/l),,高尿鈉癥(>20mmol/l)高尿滲(>100mmol/l),,,心鈉素分泌增加，促進排鈉腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)受抑制醛固酮保鈉作用下降,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因1,CNS 疾病,惡性腫瘤,肺部疾病,其 它,藥 物,SIADH,CNS疾病,惡性腫瘤,肺部疾病,其 它,藥 物,,.,SIADH,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因2,北京協(xié)和醫(yī)院2

12、008-2009年入院診治肺癌患者610例來診時血鈉下降者27例（4.4%）,陳適，顧鋒 等.初診時表現(xiàn)為低鈉血癥的肺癌27例臨床特點分析.中國實用內(nèi)科雜志。 2010，9（30）：803-804.,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH病因(肺癌)PUMCH 資料1,,陳適，顧鋒 ，等.初診時表現(xiàn)為低鈉血癥的肺癌27例臨床特點分析.中國實用內(nèi)科雜志。 2010，9（30）：803-804.,低鈉血癥是肺癌的臨床表現(xiàn)之一, 在小細胞肺癌中比例更

13、高 肺癌腦轉移的患者低鈉血癥也有較嚴重的趨勢, 常規(guī)化療對糾正患者血鈉療效不佳,* P<0,05,* P<0,05,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(肺癌)PUMCH 資料1,卟啉病患病率 0.5-10/1000 000急性間歇性卟啉病—內(nèi)分泌科低鈉血癥 異質性臨床表現(xiàn) 誤診與不適當?shù)闹委?(死亡主要原因 10-40%)誘因 藥物(P450誘導劑)、酒精、 性激素(月經(jīng)、妊娠)、感染、

14、饑餓等常青春期后發(fā)病，男/女=2/3預后不良因素 肌無力，意識喪失，機械通氣，球麻痹 SIADH導致的低鈉血癥 早期診斷和治療非常必要,Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241–52,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(急性間歇性卟啉病),,,Kauppinen R. Porphyrias. Lancet 2005; 365: 241–52,常染色體顯性遺傳(

15、PBGD基因突變) 基因與環(huán)境相互作用，一定外顯率 尿卟啉原合酶缺陷，卟啉及前體物質積聚 神經(jīng)毒性(σ-氨基-γ酮戊酸(ALA)與卟膽原) 自主神經(jīng) 周圍神經(jīng) 下丘腦 原發(fā)疾病相關生化檢測指標,注：N-正常， ↑=5倍， ↑↑=10倍， ↑↑↑=>10倍,,下丘腦無血腦屏障保護 ALA與卟膽原具有神經(jīng)毒性 作用于下丘腦視上核與室旁核 ADH不適當分泌,低鈉血癥發(fā)病機制—SIADH(急性間歇性卟啉病),

16、急性間歇性卟啉病 抗利尿激素不適當分泌綜合征 低鈉血癥,青年女性，隱匿起病，慢性病程，急性加重間斷腹痛5年，加重一周，反復抽搐3天 本次腹痛重，伴惡心、嘔吐、便秘，尿色變深反復抽搐，血鈉最低101mmol/l，血壓最高170/110mmHg ，HR120bpm，伴大量出汗無鉛接觸史，父親亦有腹部劇痛史血鈉低時尿鈉>40mmol/l，甲功正常，血F不低日光曬尿（+），

17、尿卟膽原（+），尿卟啉（-）血紅細胞鋅卟啉原基本正常,低鈉血癥發(fā)病機制—PUMCH case,,,,低鈉血癥發(fā)病機制—CSW vs.SIADH,腦損傷,,心血管系統(tǒng),腎臟,,腎臟失鹽,,腦鈉素 心鈉素,腎上腺素能活性增強,腎灌注增加,腎上腺皮質激素？,不由腎上腺皮質激素介導的腎上腺皮質功能亢進?,,,,,CSW (cerebral salt wasting) 常見于頭顱外傷或手術后 尿排鈉和排氯首先增加，ADH繼

18、發(fā)性升高 治療目的 ? 糾正低鈉血癥 ? 改善低血容量 明確診斷CSW或SIADH非常重要 —不同的發(fā)病機制及治療原則,甲減,心血管系統(tǒng),消化 系統(tǒng),呼吸系統(tǒng),低代謝,神經(jīng)肌肉 系統(tǒng),血液系統(tǒng),粘液性水腫,,,,,,循環(huán)減慢,,腎灌注少,GFR下降,,,水排出受損,發(fā)生遠低于腎上腺皮質功能減退癥 發(fā)生于嚴重甲減患者 年齡大，有粘液性水腫,低鈉血癥發(fā)病機制—甲狀腺功能減退癥,垂

19、體前葉功能減退患者血容量不少垂體前葉功能減退患者AVP增高切除腎上腺，鹽皮質激素替代的大鼠實驗尿稀釋能力減弱 糖皮質激素對ADH的容許作用 足夠醛固酮分泌,,保鈉、排鉀,低鈉血癥發(fā)病機制—腎上腺皮質功能減退癥,,低鈉血癥臨床診療常規(guī),,低鈉血癥治療及進展,,低鈉血癥臨床診療常規(guī)—臨床表現(xiàn),,,體重增加,臨床表現(xiàn)與低鈉血癥的程度與病程明顯相關,神經(jīng)系統(tǒng) 神志異常、癲癇、昏迷、死亡 肌肉系統(tǒng) 乏力、軟癱、腱反射減弱 消

20、化系統(tǒng) 惡心、嘔吐,急性/慢性低鈉血癥 癥狀/無癥狀低鈉血癥病史 ? 既往糖皮質激素使用 ? 近期致低血鈉相關藥物使用 ? 急性疾病(胃腸炎、惡性、腹瀉) ? 基礎疾病惡化 心衰、腎衰、肝硬化 ? 惡性腫瘤病史 ? 液體攝入增加(>4L)或減少 ? 既往存在的內(nèi)分泌疾病 ζ原發(fā)或繼發(fā)性腎上腺皮質功 能/甲狀腺功能減退 ζ既往顱腦損傷、放療

21、 ζ既往垂體/甲狀腺手術,血容量的判斷（綜合判斷） 臨床征象：體位性低血壓，心率，皮膚干燥…… 血液動力學指標：中心靜脈壓，肺A楔壓 BUN/CR值，HCT值，BNP值 RAAS系統(tǒng) 低血鈉時，隨機尿鈉濃度<30mmol/l 補液試驗（500ml－1000ml NS ）,低鈉血癥臨床診療常規(guī)—診治要點,低鈉血癥治療及進展,,低鈉血癥治療及進展,個體化治療方案！,低鈉血癥治療及進展,,低鈉血

22、癥及其治療相關并發(fā)癥未治療 —低鈉血癥性腦病、腦疝,低鈉血癥治療及進展—低鈉血癥相關并發(fā)癥,急性低鈉血癥（<48小時）,,腦水腫,,死亡,慢性低鈉血癥（>48小時）,,腦細胞排出有機溶質,,死亡,,重新建立平衡,,,,,低鈉血癥及其治療相關并發(fā)癥過快糾正低鈉血癥 —滲透性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病慢性低鈉血癥患者，快速補鈉后，逆轉細胞內(nèi)外滲透梯度 引起腦細胞脫水及萎縮，從而引起中央腦橋脫髓鞘癥臨

23、床表現(xiàn) 神志改變、驚厥、肺換氣不足、低血壓 最終出現(xiàn)假性延髓麻痹、四肢癱瘓、吞咽困難,低鈉血癥治療及進展—過快糾正低血鈉(相關并發(fā)癥),,T2高信號 髓磷脂 常見于腦橋中央，同時也可影響其他白質區(qū)，致基底節(jié)區(qū)/胼胝體/大腦白質脫髓鞘 2007年低鈉血癥指南要求 24小時內(nèi)增加小于10-12mmol/L 48小時內(nèi)增加小于18mmol/L,低鈉血癥治療及進展—過快糾正低血鈉(滲透性脫髓鞘),,,,,CS

24、W,針對不同發(fā)病機制個體化治療方案,低鈉血癥,,低鈉血癥治療及進展—傳統(tǒng)個體化治療方案,,,,,,補容量,等滲鹽水,低容量性 低鈉血癥,,,,胃腸道，失汗,,利尿劑（停藥）,,腦性耗鹽綜合征,,鹽皮質激素缺乏,補液公式： 補鈉量： 男 （142-Na） ×體重×0.6 mmol 女 （142-Na） ×體重×0.5 mmol NS

25、＝mmol×58.5/9＝ml，先1/3，后視情況而定 血Na：120mmol/L 4500mlNS 46g 血Na：130mmol/l 3000mlNS 30g,低鈉血癥治療及進展—低血容量性 (補充容量）,,,限水如果低鈉血癥嚴重持續(xù)存在，或患者不配合限水，聯(lián)合藥物治療傳統(tǒng)治療藥物抗利尿激素受體拮抗劑使用（有適應癥時）,,The syndrome of inappropriate

26、 antidiuresis: pathophysiology, clinical management and new therapeutic options. 2011,低鈉血癥治療及進展—SIADH,3%高滲鹽 計算：kg×預想升高的Na濃度/mmol/hr （70kg，預想升高1mmol/l，則70mmol/hr） 符合以下條件時，終止快速治療 癥狀消失 Na升至120

27、mmol/l 糾正至10-12mmol/l的日限 治療過程中每2小時測血Na一次； 注意心衰，若預計會心衰，可用20-40mg速尿,急癥,非急癥,,補容量,糖（鹽）皮質激素的使用 小應激 發(fā)熱38攝氏度，小手術、外傷 增加一倍 中應激 發(fā)熱39攝氏度，中手術、外傷 氫可50-100mg/d 大應激 發(fā)熱40攝氏度，大手術、外傷 氫可100

28、-200mg/d,氫化可的松 20-30mg/day（強的松5-7.5mg/日）早8AM, 下午5－6點 分服個體化原則,臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐、納差、高熱、脫水、低血壓 低血鈉、低血糖、神志萎靡 處 理：琥氫可 100mg iv st，初始24小時200-400mg 控制后，次日減半，4-5日至維持量,低鈉血癥治療及進展—腎上腺皮質/甲狀腺功能減退,無危象,危 象

29、,甲狀腺功能減退 甲狀腺激素＋中度限液,腎上腺皮質功能減退,,Vaptans(Vasopressin antagonist)-抗利尿激素受體拮抗劑Vaptans+V2R 阻斷腺苷酸環(huán)化酶信號途徑排自由水 對尿鈉、尿鉀無作用,低鈉血癥治療及進展—Vaptans作用機制,管腔側,基底側,V2R,,,Vaptans,Veeraveedu P T, Palaniyandi S S, Yamaguchi K i et a

30、l. Arginine vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discovery Today, 2010, 15 (19-20): 826-841.,Veeraveedu PT, Palaniyandi SS, Yamaguchi K, et al. Arginine

31、 vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discov Today 2010; 15:826–841. Mark Sherlock, C.J.T.: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: current

32、 and future management options. European Journal of Endocrinology. 2010; 162 S13–S18.,低鈉血癥治療及進展—Vaptans臨床應用,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 安慰劑組(N=119) 托伐普坦組(N=122) AEs

33、 ───────── ───────── 例數(shù) 例次 發(fā)生率(%) 例數(shù) 例次 發(fā)生率(%)───────────────────────────────────── 合 計 41 52 34.45 68 110 55.74 　口干

34、 9 10 7.56 26 27 21.31 　口渴 3 3 2.52 19 20 15.57 發(fā)熱 3 3 2.52 12 12 9.84 　血葡萄糖升高

35、 3 3 2.52 12 12 9.84 心力衰竭 8 11 6.72 1 2 0.82 　腹瀉 6 6 5.04 6 6 4.92 頭暈

36、 2 2 1.68 8 8 6.56 　咳嗽 1 1 0.84 7 7 5.74 天門冬氨酸氨基轉移酶升高 6 6 5.04 1 2 0.82 　血尿素升高 3 3 2.52

37、 7 7 5.74 　白細胞計數(shù)降低 3 4 2.52 7 7 5.74 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,,Plosker G L. Tolvaptan. Drugs, 2010, 70 (4): 443-454. Soupart A, Gross P, Legros JJ, et al. Suc

38、cessful long-term treatment of hyponatremia in syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion with SR 121 463 B, an orally active, nonpeptide, vasopressin V-2 receptor antagonist. J Am Soc Nephrol 2006 1555-904

39、1,常見副作用 ? 口渴、嘴干、乏力、惡性、便秘、尿頻、泌尿系感染等 風 險 ? 潛在脫髓鞘綜合征（目前未見報道），密切監(jiān)測血鈉 急性低鈉血癥患者不建議使用，考慮藥物之間相互作用(CYP3A同工酶抑制劑) 獲 益 ? 提高血鈉濃度，減少低鈉血癥相關并發(fā)癥 ? 避免嚴重低鈉血癥的發(fā)生 ? 縮短住院/ICU治療時間,T

40、olvaptan,低鈉血癥治療及進展—vaptans治療風險和獲益,中國,SALT1/SALT2,,,低鈉血癥診療思路,Conclusions,臨床低鈉血癥非常重要，合并低鈉血癥的患者(包括輕度低鈉血癥）死亡率是正常人群的3 ～60倍，提高臨床醫(yī)生對其的認識非常必要,低鈉血癥病因復雜，患者常就診于多個科室，各科室醫(yī)生都應提高警惕,權衡低鈉血癥相關神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和快速糾正低血鈉并發(fā)急性脫髓鞘疾病之間的利弊，制定個體化得治療方案，嚴密監(jiān)