抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈

1、抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈,馮書營醫(yī)學(xué)院免疫教研室2014.03,內(nèi)容要求:,掌握：抗原提呈細(xì)胞的概念和種類、特 點(diǎn)；抗原提呈細(xì)胞對(duì)外源性和內(nèi) 源性抗原的處理過程。熟悉：MHC 分子在抗原提呈細(xì)胞提呈抗 原中的作用。了解：非經(jīng)典的抗原提呈途徑，脂類抗原的提呈途徑。,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),1、抗原提呈細(xì)胞 （antig

2、en presenting cell，APC）能夠?qū)⒖乖瓟z取、加工處理、并將抗原肽提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，參與免疫調(diào)節(jié)。也稱輔佐細(xì)胞（accessory cell，亦稱A細(xì)胞 ）。廣義的APC指能表達(dá)抗原肽-MHC復(fù)合物的任何細(xì)胞。其是聯(lián)系固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵成分。,2、抗原提呈過程（補(bǔ)充） APC將Ag加工處理、降解為多肽片段，并與MHC分子結(jié)合為肽-MHC分子復(fù)合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)

3、胞表面，并與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合，成為TCR/Ag肽-MHC分子三元體，繼而引發(fā)T細(xì)胞效應(yīng)的全過程。,專職性抗原提呈細(xì)胞（professional APC） 能組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有強(qiáng)大的抗原攝取、加工、處理和提呈功能；包括DC、Mφ、B。非專職性抗原提呈細(xì)胞（兼職APC） 包括兩類：1、通常情況不表達(dá)以上分子，特殊情況下表達(dá)，其能加工、處理、提呈抗原的細(xì)胞，抗原的

4、加工提呈能力較弱，不是主要的APC。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，上皮及間皮細(xì)胞等。,APC種類：,2、表達(dá) MHC-Ⅰ類分子的靶細(xì)胞屬于一類特殊的兼職APC。其能將內(nèi)源性蛋白抗原(如腫瘤抗原、病毒抗原）降解、處理為多肽片斷，以抗原肽-MHC I分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，并提呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別的一類細(xì)胞。,一、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）1973年被發(fā)現(xiàn)，目前功能最強(qiáng)的APC，Ag提呈能力比Mφ強(qiáng)10-1

5、00倍最大特點(diǎn)：能夠顯著刺激初始T細(xì)胞的增殖，是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動(dòng)者(唯一能夠激活初始T細(xì)胞)。在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中具有獨(dú)特的地位。而Mφ和B細(xì)胞僅能刺激已活化的T細(xì)胞。能夠表達(dá)免疫識(shí)別受體，識(shí)別入侵的病原微生物，參與固有免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁。,三種專職性的APC,淋巴樣組織DC ： 并指狀DC （IDC） MHC-ⅠⅡhi

6、 ，起主要作用的APC，提呈強(qiáng)于其它APC。 濾泡樣DC（FDC) FcR+CR+,參與體液免疫的激活和誘導(dǎo)，維持免疫記憶。 非淋巴樣組織 DC 朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cell，LC）

7、 MHC-ⅠⅡhi FcR+CR+ ，攝取加工能力強(qiáng)。 間質(zhì)性DC 體液中的DC 隱蔽細(xì)胞（veiled cell） 血液DC,,,,一、DC的分布及發(fā)育： 前體階段→未成熟期→ 遷移期→ 成熟期 

8、 正常情況下，髓系DC大多數(shù)處于未成熟期，該期攝取Ag、加工和處理能力極強(qiáng)，但其表達(dá)MHCⅡ分子、黏附分子和共刺激分子較低(提呈)，當(dāng)其接受某些刺激分化成熟后，前者降低、后者顯著提高，成熟過程同時(shí)發(fā)生遷移。由外周組織進(jìn)入次級(jí)淋巴器官。,二、DC亞型及特點(diǎn)： 1、根據(jù)來源的分為： 髓樣DC：經(jīng)典、常規(guī)的DC，占DC大多數(shù)?？勺R(shí)別各種類型的病原體，具有強(qiáng)大的抗原攝取、加工和提呈能力，主要參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)。

9、 淋巴樣DC：靜息狀態(tài)似漿細(xì)胞，活化后獲得DC形態(tài)，抗原提呈能力低，主要釋放I型干擾素參與抗病毒感染，即參與早期的固有免疫。,,呈散在生長的成熟DC（400×）,并指狀樹突細(xì)胞（interdigitating DC）,IDC表達(dá)高水平的II類MHC分子和共刺激分子B7，具有激活T細(xì)胞的能力 （外周淋巴組織）。,濾泡樹突細(xì)胞（folicular DC, FDC）,淋巴濾泡內(nèi)的FDC通過Fc受體和補(bǔ)體受體捕獲被致敏的抗原

10、，并將其遞呈給B細(xì)胞,,郎格漢斯細(xì)胞 ( Langerhan’s cells ),上皮組織中的LC（1）捕捉外來抗原后即進(jìn)入引流淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)，成為IDC（2）。,1、抗原攝取、加工、提呈與免疫激活作用（最重要） 激活T ：提供活化信號(hào)；誘導(dǎo)初始T → Th1。 DC誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞Ig類別轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)B的增殖與分化。 DC是專職性APC中唯一能直接激活初始T細(xì)胞的APC。,（二）DC生物學(xué)功能：,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,DC為T細(xì)胞提供信號(hào)1和信號(hào)2,肽-MHC分子,肽-MHC分子,TCR-CD3,T細(xì)胞,APC,CD28,CTLA- 4,B7,B7,CD4,SS,SS,2、免疫調(diào)節(jié)作用： 分泌細(xì)胞因子和趨化因子，調(diào)節(jié)其它免疫細(xì)胞的作用。 3、免疫耐受的誘導(dǎo)與維持： ①中樞免疫耐受： DC參與在胸腺內(nèi)對(duì)發(fā)育中T進(jìn)行陰性選擇。 ②外周免疫耐受：

12、非成熟DC參與外周免疫耐受的誘導(dǎo)。,二、單核/巨噬細(xì)胞,骨髓髓樣干細(xì)胞 ↓前單核細(xì)胞 pre-monocyte （骨髓） ↓ 單核細(xì)胞 monocyte，Mon （血液，數(shù)h～數(shù)十h） ↓巨噬細(xì)胞 macrophage，Mφ （組織，數(shù)月～數(shù)年）,表面標(biāo)志：CD14生理特性：吞噬性、粘附性、趨化性、激活性,生物學(xué)功能： 1、吞噬和清除病原微生物

13、的功能； 2、趨化功能，參與炎癥反應(yīng)； 3、加工處理提呈Ag，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。弱,三、B淋巴細(xì)胞： 攝取抗原的兩種方式： 1、非特異的胞飲作用，體液免疫 2、 BCR介導(dǎo)的內(nèi)吞：（主要方式） mIg-Ag ↓ 肽- MHC-Ⅱ → Th 抗

14、原濃度非常低的情況也能有效提呈抗原（富集作用）。,第二節(jié) 抗原的處理和提呈,概念： 抗原處理或加工： APC細(xì)胞將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生或攝入胞內(nèi)的抗原消化、降解成一定大小的抗原肽片段，使適合與胞內(nèi)MHC分子結(jié)合，然后以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，該過程稱為~。 抗原提呈：在APC與T細(xì)胞接觸的過中，表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC復(fù)合物被T細(xì)胞所識(shí)別，從而將抗原信息提呈給T細(xì)胞。,抗原分類：,根據(jù)抗原的

15、來源分類：（定義） 外源性抗原：來源于APC之外的抗原。 包括：被吞噬或吞飲的細(xì)胞、細(xì)菌和蛋白質(zhì)抗原等。 內(nèi)源性抗原：細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。 包括：病毒蛋白、腫瘤抗原和自身成分等。,DC對(duì)外源性抗原的攝取,DC對(duì)抗原的攝取機(jī)制：,內(nèi)吞作用：指細(xì)胞膜接觸大分子或顆粒狀物質(zhì)后，將其包圍形成小泡并吞入細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，也稱內(nèi)化。依據(jù)被吞入物質(zhì)的性質(zhì)、大小及化學(xué)特異性的不同，分為吞噬作用、吞飲作用和受

16、體介導(dǎo)的胞吞作用。,吞飲作用：也稱為胞飲作用，是一種非選擇性的連續(xù)攝取外基質(zhì)中液滴的內(nèi)化作用。吞入的物質(zhì)通常是液體或溶解物。受體介導(dǎo)的胞吞作用：是一種攝取特殊生物大分子的內(nèi)吞作用。大分子首先被細(xì)胞表面的受體結(jié)合，經(jīng)過內(nèi)化并通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。其具有高效性、選擇性和飽和性的特點(diǎn)，能有效捕捉到濃度很低的抗原。吞噬作用：指細(xì)胞非特異性吞入較大顆粒物質(zhì)或大分子復(fù)合物的過程。,,MHCⅠ類分子途徑 MHCⅡ類分子途徑

17、 非經(jīng)典的抗原提呈途徑（交叉） 脂類抗原的CD1途徑,抗原加工、處理和提呈途徑：,1、又稱為外源性抗原提呈途徑。2、其過程為：外源性抗原被APC識(shí)別和攝取，在胞內(nèi)形成內(nèi)體。內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與溶酶體融合，抗原隨后被降解為多肽而轉(zhuǎn)運(yùn)至M II C（MHC II類分子腔室）中，Ii鏈（Ia相關(guān)恒定連）降解，CLIP（MHC II分子相關(guān)的恒定連多肽）位點(diǎn)被多肽抗原置換，與 MHC II類分子結(jié)合，形成抗原肽-MH

18、C II類分子復(fù)合物，最后轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面，供CD4+T細(xì)胞識(shí)別。,一、MHC-Ⅱ類分子途徑：,外源性抗原 新合成的MHC-II類分子 （內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中） 內(nèi)體

19、 與li鏈結(jié)合 M II C 蛋白酶溶酶體 （或內(nèi)體融合） li CLIP 蛋白酶作用 HLA-DM降解成10?30A

20、A小肽 + CLIP置換,暴露抗原肽結(jié)合槽 抗原肽/MHC II類分子復(fù)合物 轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面,供CD4+T細(xì)胞識(shí)別,,,,,,,,,吞噬、內(nèi)吞、吞飲,抗原肽-MHC-II復(fù)合物的形成和提呈,1、又稱內(nèi)源性抗原提呈途徑，是內(nèi)源性抗原的加工、處理及提呈的途徑。2、所有有核細(xì)胞的抗原加工與提呈均通過該途徑進(jìn)行。3、其過程為：內(nèi)源性抗原被靶細(xì)胞胞質(zhì)中蛋白酶體降

21、解為小分子抗原肽后；由抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP)將適合的抗原肽選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER)腔；與 MHC I類分子結(jié)合，形成抗原肽/ MHC I類分子復(fù)合物；再經(jīng)高爾基體糖基化后將此復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜上，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別，從而完成抗原提呈的過程。,二、MHC-Ⅰ類分子途徑：,內(nèi)源性抗原（如病毒抗原、腫瘤抗原) 胞質(zhì) 被蛋白酶體酶解 抗原肽（含8～12個(gè)AA）

22、　 經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 形成抗原肽-MHC I類分子復(fù)合物 經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至APC表面 提呈給CD8+T細(xì)胞識(shí)別,,,,又稱為：MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈 外源性抗原 MHC-Ⅱ類分子 內(nèi)源性抗原 MHC-Ⅰ類分子,三、非經(jīng)典的抗原提呈途徑,在某些情況下，內(nèi)源性抗原

23、也能通過MHC II類分子途徑提呈；外源性抗原也能通過MHC I類分子途徑提呈?？乖慕徊嫣岢蕝⑴c機(jī)體對(duì)病毒、細(xì)菌感染和大多數(shù)腫瘤的免疫應(yīng)答過程。,四、脂類抗原的CD1分子提呈途徑,CD1分子屬于非經(jīng)典MHC I類分子，包括CD1a-e五個(gè)成員。CD1表達(dá)于專職APC表面，還可存在于內(nèi)體/溶酶體腔室中，酸性環(huán)境改變其構(gòu)象，使之與抗原結(jié)合。主要提呈糖脂或脂類抗原，特別是分支桿菌的某些成分。而MHC I類和MHC Ⅱ類途徑主要提呈蛋白質(zhì)

24、抗原。,既可以將脂類抗原提成給特定的T細(xì)胞介導(dǎo)病原微生物的適應(yīng)性免疫應(yīng)答（CD1a），又可提成給NKT細(xì)胞參與固有免疫應(yīng)答（CD1d）。提呈給CD1限制性T細(xì)胞：CD4-CD8-T、NKT細(xì)胞等CD1分子提呈抗原沒有明顯的抗原加工處理。,小結(jié)：,1、專職性APC包括DC、Mφ和B細(xì)胞，DC是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC。單核/巨噬細(xì)胞有顯著的攝取和加工處理抗原能力，B細(xì)胞有濃縮抗原的作用。2、外源性抗原主要通過MHCⅡ類分子途徑提成給C