醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件-抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈

1、1,第十一章 抗原提呈細(xì)胞與抗原 的處理及提呈,Antigen-presenting cell & antigen presentation,2,Introduction,T細(xì)胞如何識(shí)別抗原？ TCR: 抗原肽-MHC分子復(fù)合物,,4,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),概念：抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell, APC） 能攝取、加工、處

2、理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機(jī)體的免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。,5,分類： 專職性抗原提呈細(xì)胞（professional APC）組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有顯著的抗原攝取、加工、處理與提呈功能.DC、Mo/Mφ、B,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),B 細(xì)胞,6,分類：專職性抗原提呈細(xì)胞(professional APC)非專職性抗原提呈細(xì)胞(non

3、-professional APC)經(jīng)抗原、IFN-γ刺激活化后表達(dá)MHC II分子和共刺激分子， 攝取、處理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞等.,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),7,APC 的 分 類,8,一、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC） 1973年， Steinamn首先發(fā)現(xiàn)廣泛分布于除腦以外的全身臟器抗原提呈能力最強(qiáng)顯著刺激初始T細(xì)胞（naive T ce

4、ll) 增殖是機(jī)體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),9,一、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC） （一）類型與特點(diǎn)：根據(jù)來(lái)源分類根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類根據(jù)組織分布分類,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),10,DC的分類——根據(jù)來(lái)源分類,髓系DC: 免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動(dòng)淋巴系DC:干擾素產(chǎn)生細(xì)胞，抗病毒作用,11,,,髓系DC大多為未成熟狀態(tài)，攝取Ag或接受某些刺激（炎性信號(hào)）分化

5、成熟，成熟過(guò)程同時(shí)發(fā)生遷移。,DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類,,,12,,,DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類,,由未成熟到成熟，其表面標(biāo)志、功能狀態(tài)的變化 非成熟DC: 抗原攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，提呈能力弱 MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子表達(dá)水平低 成熟DC: 抗原提呈能力增強(qiáng)，激發(fā)應(yīng)答能力增強(qiáng) MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子

6、表達(dá)水平高,DC的遷移與成熟的過(guò)程,表11-1 非成熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較,15,淋巴樣組織中的DC：并指狀DC(IDC) 濾泡樣DC(FDC)非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC 朗格漢斯細(xì)胞體液中的DC：隱蔽細(xì)胞（veiled cell) 血液DC,DC分類—根據(jù)組織分布分類,16,interdigitating DC,

7、IDC,IDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others.,17,follicular DC, FDC,FDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement. By these, FDC activ

8、es the B cells in lymph nodes.,,,IDC,FDC,,,,,IDC: 外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)，高表達(dá)MHC分子 I、Ⅱ類分子（抗原提呈能力強(qiáng)）FDC：不表達(dá)MHC Ⅱ類分子，高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體 受體（滯留、濃縮Ag-Ab復(fù)合物),19,（二）DC功能抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)免疫耐受的維持與誘導(dǎo),,,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),20,,DC的功能——

9、 Ag提呈與免疫激活,21,,胸腺DC,,DC功能,DC的功能——免疫耐受的維持與誘導(dǎo),22,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),DC臨床應(yīng)用研究：病原體和腫瘤抗原刺激的DC,回輸體內(nèi)分別治療感染性疾病和腫瘤。去除移植物中DC，可提高移植物存活。阻斷或降低DC的APC作用，可治療自身免疫性疾病。,23,DC的應(yīng)用——腫瘤疫苗,24,二、單核-巨噬細(xì)胞（Monocyte-Macrophage) 生物學(xué)功能（第14章，固有免疫）

10、吞噬殺傷功能分泌功能加工處理提呈Ag，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答不能活化初始T細(xì)胞，而僅能刺激已活化的T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),25,掃描電鏡顯示，在感染早期，M?伸出長(zhǎng)長(zhǎng)的偽足去捕獲細(xì)菌,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),26,三、B淋巴細(xì)胞：既是體液免疫應(yīng)答的執(zhí)行細(xì)胞，又是專職APCB細(xì)胞提呈抗原，尤其低濃度抗原 B細(xì)胞提呈抗原功能與mIg有關(guān)——濃集抗原，并使之內(nèi)化。再次應(yīng)答過(guò)程中記憶性B細(xì)

11、胞作為APC激活抗原特異性的Th細(xì)胞,第一節(jié) 抗原提呈細(xì)胞的種類和特點(diǎn),27,第二節(jié) 抗原的處理和提呈,抗原處理(antigen processing) APC將抗原降解、加工處理成多肽片段，與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC復(fù)合物，表達(dá)于膜表面的過(guò)程?？乖岢剩╝ntigen presentation) APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為TCR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過(guò)程

12、。,28,抗原分類：外源性抗原（exogenous antigen） 來(lái)自APC外，需被攝入細(xì)胞內(nèi)才能進(jìn)行加工處理，以抗原肽－MHC II類復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+ T細(xì)胞識(shí)別。內(nèi)源性抗原（endogenous antigen） 由APC胞內(nèi)合成，直接被APC加工處理，以抗原肽－MHC I類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+ T細(xì)胞識(shí)別,第二節(jié) 抗原的處理和提呈,,30,APC通過(guò)四種途徑進(jìn)行抗原的

13、加工、處理和提呈：MHC I類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈）脂類抗原的CD1分子提呈途徑,第二節(jié) 抗原的處理和提呈,31,1. 蛋白酶體（Proteasome）: 圓柱形（20S)，能水解各種胞漿蛋白成為肽段。2.TAP (Transporter associated with antigen processing)：

14、跨ER膜的蛋白分子,對(duì)8-16AA肽段親和力高。(endoplasmic reticulum)3.伴侶蛋白（Chaperone） ：鈣聯(lián)素等，參與MHC I類分子組裝。,（一）MHC I類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）,32,1、加工、處理Ag2、MHC I類分子 的生成與組裝3、抗原肽的提呈,（一）MHC I類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）,,34,MHC-Ⅰ類分子途徑小結(jié),內(nèi)源性抗原經(jīng)proteasome的加工、處理及T

15、AP的轉(zhuǎn)運(yùn)。α-chain的形成、與β2m組裝成MHC-Ⅰ類分子。Ag肽:MHC-Ⅰ復(fù)合物在ER內(nèi)形成?？乖模璏HC I類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+ T細(xì)胞識(shí)別所有有核細(xì)胞均具有通過(guò)MHC I類分子提呈Ag的能力,35,1、加工、處理Ag2、MHC II類分子 的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)3、 MHC II類分 子的組裝、抗 原肽的遞呈,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,36,1、外源

16、性Ag的加工處理,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,,Ag,內(nèi)體,,溶酶體,,降解為多肽（10-30個(gè)aa),37,2、MHC II類分子的生成與 轉(zhuǎn)運(yùn) 1）在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成α、β 和Ii 鏈，形成(αβ Ii )3 九聚體,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,38,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),非成熟(α-β- Ii )3 九聚體,肽結(jié)合槽被Ii占據(jù),經(jīng)Golgi體轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)體,MHCⅡ類分子腔室

17、形成( MHC classⅡcompartment, MⅡC),,,,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,39,MⅡC,HLA-DM解離CLIP， HLA-DM與肽結(jié)合槽低親和力結(jié)合（成熟MHC II）,,,,MⅡC,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,Ii 降解保留 CLIP,遇抗原時(shí)暴露結(jié)合槽,40,CLIP：class II-associated invariant chain peptide

18、 （恒定鏈多肽），為Ii上24AA的小片段。 HLA-DM：MHC 免疫功能相關(guān)基因編碼蛋白，催化 CLIP解離、輔助Ag肽結(jié)合到MHC II 的溝槽。,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,41,Ii的主要功能：a、促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子二聚體的形成 (維穩(wěn))； b、促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（ER→Golgi）c、阻止MHC-Ⅱ類分子在ER內(nèi)與某些內(nèi)源性多肽的結(jié)合。,（

19、二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,42,（二）MHC II類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）,44,外源性抗原經(jīng)內(nèi)體/溶酶體加工、處理。有Ii，HLA-DM參與。Ag肽-MHC-II復(fù)合物在內(nèi)體/MⅡC形成?？乖模璏HC II類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+ T細(xì)胞識(shí)別,MHC-Ⅱ類分子途徑小結(jié),45,MHCI類分子抗原提呈途徑和MHCII類分子抗原提呈途徑的比較,,46,外源性抗原

20、 MHC-Ⅱ類分子內(nèi)源性抗原 MHC-Ⅰ類分子抗感染（李斯特菌）。抗腫瘤（DC被病毒感染后，MHC-I合成減少。此時(shí) HSP-腫瘤抗原、抗原抗體復(fù)合物、凋亡和 壞死細(xì)胞被再攝入交叉提呈活化CTL）。 自身耐受（自身抗原交叉提呈維持外周耐受， 如mHA在胸腺交叉提呈誘導(dǎo)CTL耐受）。,,,,,不是提呈的主要方式。,（三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子交叉提呈）,

21、47,（三）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子交叉提呈）,48,CD1+ APC 內(nèi)化 早期內(nèi)體 MⅡC(酸性） 形成CD1-脂類 CD1限制性T細(xì)胞(CD4-CD8-/CD4＋/ 某些CD8+/NKT/γδT)抗分枝桿菌感染的關(guān)鍵（CD1b-結(jié)核霉菌酸、麻風(fēng)脂質(zhì)LAM）脂質(zhì)抗原疫苗優(yōu)勢(shì)（CD1無(wú)多態(tài)性）CD1d復(fù)合物可激活NK1.1+T產(chǎn)生IL-4

22、，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞,參與免疫調(diào)節(jié)。,,,,,,（四）脂類抗原的CD1分子提呈途徑,,50,T細(xì)胞只能識(shí)別抗原提呈細(xì)胞提呈的抗原肽-MHC分子， APC必不可少。內(nèi)源性抗原肽在所有有核細(xì)胞中加工，需proteasome、 TAP、伴侶分子參與，產(chǎn)生pMHC-Ⅰ復(fù)合物, 供CD8+T 識(shí)別。 外源性抗原肽段在APC加工，需蛋白水解酶、Ii，HLA-DM參與，產(chǎn)生pMHC-II復(fù)合物, 供CD4+T 識(shí)別?？乖募庸?、處理及提