糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國(guó)專家共識(shí)

1、1,內(nèi) 容,,,,T2DM合并CKD的診斷與分期,2,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,,,小結(jié),4,2,慢性腎臟病(CKD)是嚴(yán)重威脅人類健康的常見慢性病，病因多種多樣，由糖尿病所引發(fā)的腎臟病稱為糖尿病腎臟病(DKD)。 T2DM常合并CKD，高血糖是CKD發(fā)展的主要原因之一，降糖治療至關(guān)重要?？诜堤撬幾鳛榕R床最常用的降糖手段，對(duì)于血糖控制具有重要意義。 近年來(lái)，T2DM合并CKD患者中口服降糖藥治療證據(jù)不斷豐富，國(guó)

2、外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南規(guī)范了口服降糖藥的應(yīng)用，但我國(guó)尚缺乏T2DM合并CKD用藥指南或共識(shí)。 為規(guī)范臨床用藥，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)組織國(guó)內(nèi)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫吮竟沧R(shí)。,引 言,3,,我國(guó)糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬(wàn)，其中T2DM占90%以上。 糖尿病與CKD關(guān)系密切。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病者增加2.6倍。近期全國(guó)CKD流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人中CKD患病率為10.8

3、%，據(jù)此估算18歲以上人群CKD患者人數(shù)約1.195億。 在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病已是導(dǎo)致CKD的主要病因，而且在發(fā)展中國(guó)家，糖尿病正逐漸成為CKD的主要致病原因。 美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，年齡≥20歲的T2DM患者有39.7%合并CKD。對(duì)我國(guó)住院糖尿病患者的回顧性研究表明，33.6%的糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥。上海市區(qū)30歲以上T2DM患者CKD患病率可達(dá)63.9%。,4,GFR是評(píng)價(jià)腎臟功能的重要指標(biāo)之一。 簡(jiǎn)化MDR

4、D公式： GFR[ml/(min·1.73m2)] =186×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.154}×年齡-0.203×0.742(女性) 此方程已經(jīng)被美國(guó)CKD及透析臨床實(shí)踐(K／DOQI)指南推薦，廣泛應(yīng)用于西方人群的GFR評(píng)估，但該方程的研究沒(méi)有包括黃種人。 我國(guó)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)課題協(xié)作組按照我國(guó)CKD人群特點(diǎn)，將

5、簡(jiǎn)化MDRD方程中的系數(shù)進(jìn)行適當(dāng)修改，制定了適合我國(guó)CKD患者的GFR的評(píng)估公式。 GFR[ml/(min·1.73m2)] =175×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.234×年齡-0.179 ×0.79(女性),5,這是一個(gè)安卓手機(jī)APP，輸入血肌酐、性別和年齡即可計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率。此軟件提供了兩個(gè)計(jì)算結(jié)果： 結(jié)果1是根據(jù)中國(guó)人發(fā)布的本地化MDRD公式計(jì)算得

6、出。 結(jié)果2是根據(jù)美國(guó)人發(fā)布的CKD-EPI公式計(jì)算得出。,6,,CKD是指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過(guò)3個(gè)月，其診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。,表1 慢性腎臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn),7,8,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,選藥原則：T2DM合并CKD的理想降糖治療策略是在有效降糖的同時(shí)，不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，也應(yīng)避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。 口服降糖藥的選擇應(yīng)基于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及患者的腎功能水平綜合判斷。在使用某些低血糖風(fēng)

7、險(xiǎn)較大的口服降糖藥時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血糖，確保隨機(jī)血糖>5 mmol/L以避免低血糖的發(fā)生。,9,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,血糖控制目標(biāo)值：對(duì)T2DM合并CKD患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生。《中國(guó)成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識(shí)》建議對(duì)T2DM合并CKD患者的HbA1c可適當(dāng)放寬控制在7%～9%，一方面避免血糖水平控制過(guò)低而出現(xiàn)低血糖，另一方面避免血糖水平過(guò)高而出現(xiàn)代謝異常及感染

8、。 當(dāng)CKD導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短時(shí)，HbA1c檢側(cè)結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。應(yīng)監(jiān)側(cè)空腹及餐后血糖以更好地了解血糖控制情況。,10,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,口服降糖藥的選擇：口服降糖藥作為臨床最常用的降糖手段，對(duì)于T2DM合并CKD患者的血糖控制具有重要意義。 但口服降糖藥種類繁多，各類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異顯著，某些CKD患者對(duì)經(jīng)腎排泄藥物或其活性代謝產(chǎn)物的清除減

9、少，因而伴隨著不同程度的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 因此，必須充分了解各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者腎功能情況進(jìn)行個(gè)體化選擇，確保在有效降糖的同時(shí)不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于大多數(shù)藥物，當(dāng)GFR低于60 ml/(min·1.73m2)時(shí)需酌情減量或停藥。,11,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（一）雙胍類：目前，國(guó)內(nèi)外指南均一致推薦二甲雙胍作為T2DM控制血糖的一線用藥，其主要藥理作用是通過(guò)減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低

10、血糖。二甲雙胍可使HbA1c降低1%～2%，并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。 二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能損害時(shí)易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，從而增加乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍用于CKD 3a期患者時(shí)減量，當(dāng)GFR<45ml/(min·1.73m2)停用。,12,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（二）

11、磺脲類：為胰島素促泌劑，主要藥理作用是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖?；请孱愃幬锟山档虷bA1c 1%～2%，是目前國(guó)內(nèi)外指南中推薦的控制T2DM患者高血糖的主要用藥。第一代磺脲類藥物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)的藥物原型及其活性代謝產(chǎn)物主要依賴腎臟排泄，在CKD患者應(yīng)用時(shí)半衰期延長(zhǎng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。,13,,,T2DM合并CKD的口服降糖

12、藥選擇,3,在第二代磺脲類藥物中，格列本脲的半衰期較長(zhǎng)，其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄，可在CKD患者體內(nèi)積聚，可能引起嚴(yán)重的低血糖，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)24 h。格列本脲僅可用于CKD 1～2期的患者；3～5期禁用。 格列吡嗪和格列齊特的代謝產(chǎn)物均無(wú)降糖活性，雖然主要經(jīng)腎臟排泄，但低血糖風(fēng)險(xiǎn)小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD 1～2期患者無(wú)需調(diào)整劑量；3期減量，4～5期禁用。格列齊特用于CKD 1～2期患者無(wú)需調(diào)整劑量；在3a期

13、減量，3b期用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥；4～5期禁用。,14,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,格列美脲的代謝產(chǎn)物仍有降糖活性，其代謝產(chǎn)物及原型的60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于CKD1～2期患者無(wú)需調(diào)整劑量；3a期減量；3b～5期禁用。格列喹酮的代謝產(chǎn)物無(wú)降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%經(jīng)腎臟排泄，受腎功能影響較小，但用于CKD患者的臨床證據(jù)有限，格列喹酮曾用于GFR 10～50 ml/(min·1.73m2)患者

14、，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)不盡完善)。格列喹酮可用于CKD 1～3期的患者且無(wú)需調(diào)整劑量；4期用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥；5期禁用。,15,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（三）格列奈類：格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑，主要通過(guò)刺激早相胰島素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可降低降低HbA1c 0.5%～2%，其低血糖的風(fēng)險(xiǎn)和程度較磺脲類藥物輕少。格列奈類主要代表藥物為那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代謝產(chǎn)

15、物83%經(jīng)腎臟排泄，隨著腎功能的降低，那格列奈的活性代謝產(chǎn)物水平增加，瑞格列奈卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄。瑞格列奈I期臨床試驗(yàn)表明，使用瑞格列奈7天后，腎功能正?；颊吲c不同程度CKD患者相比，血藥濃度沒(méi)有明顯差別，提示瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無(wú)蓄積。,16,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,一項(xiàng)入選281例伴或不伴腎功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全

16、亞組患者(正常、輕、中、重、極重腎功能損害)低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損害程度無(wú)關(guān)。瑞格列奈用于CKD 1～5期的患者無(wú)需調(diào)整劑量；如起始用藥，應(yīng)0.5 mg起始。那格列奈用于CKD 1～3a期患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；3b～4期減量；5期禁用。,17,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（四）噻唑烷二酮類：噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑，主要通過(guò)增加靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性而降糖，可降低HbA1c

17、1.0%～1.5%。主要代表藥物為吡格列酮和羅格列酮，均經(jīng)肝臟代謝，不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。該類藥物的常見不良反應(yīng)是液體儲(chǔ)留，因而對(duì)于重度心力衰竭患者應(yīng)慎用。此外，絕經(jīng)后婦女服用該類藥物發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此慎用于潛在骨疾病的患者(如腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良）。吡格列酮用于CKD 1～3a期患者時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量；3b～5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。羅格列酮因增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的安全性問(wèn)題引起了國(guó)內(nèi)外的警惕，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(F

18、DA)已嚴(yán)格限制其使用。,18,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（五）α-糖苷酶抑制劑：α-糖苷酶抑制劑通過(guò)延緩碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，適用于飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可降低HbA1c 0.5%～0.8%，不增加體重且有減輕體重的趨勢(shì)。主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后很少部分被吸收，隨著腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度顯著增加。阿卡波糖可用于CKD 1～

19、3期患者；4～5期禁用。伏格列波糖可用于CKD 1～3期患者；4～5期禁用。,19,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,（六）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑：DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4而減少胰升糖素樣肽-1(GLP-1)在體內(nèi)的失活，從而增加體內(nèi)GLP-1的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰升血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。 這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨

20、床用藥經(jīng)驗(yàn)，因此用于合并CKD的患者時(shí)應(yīng)酌情減量。DPP-4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。 目前在國(guó)內(nèi)上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。,20,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,西格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量；GFR在30~49ml/(min·1.73m2)時(shí)減量至50mg，qd; GFR<30ml/(min

21、·1.73m2)時(shí)用藥經(jīng)驗(yàn)有限，減量至25 mg，qd。 沙格列汀用于≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR在30~49ml/(min·1.73m2)時(shí)減量；CKD 4~5期患者禁用。 維格列汀用于GFR≥50ml/(min·1.73m2)的CKD患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，當(dāng)GFR<50 ml/(min·1.73m2)時(shí)禁用。,21,,,T2DM合并

22、CKD的口服降糖藥選擇,3,一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，評(píng)估了利格列汀的療效及安全性。受試者為既往接受其他降糖藥治療的T2DM患者，GFR<30ml/ (min·1.73m2)，分別給予利格列汀或安慰劑，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，利格列汀降低HbA1c達(dá)0. 6%，但利格列汀組低血糖發(fā)生率高于安慰劑組。 利格列汀用于CKD 1~4期患者時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。,22,,,,T2DM合并C

23、KD的口服降糖藥選擇,3,23,表3 口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在T2DM合并CKD的使用推薦,24,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在T2DM合并CKD的使用推薦,25,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在T2DM合并CKD的使用推薦,26,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在T2DM合并CKD的使用推薦,27,表3續(xù) 口服降糖藥的作用特點(diǎn)及其在T2DM合并CKD的使用推薦,28,,,T2DM合并CKD的口服降糖藥選擇,3,特

24、殊人群的治療: 兒童和青少年T2DM合并CKD患者：在兒童和青少年T2DM合并CKD患者中，缺乏對(duì)高血糖、高血壓和血脂異常治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。但是生活方式的改變(飲食、鍛煉、減肥)對(duì)減少以上危險(xiǎn)因素有益，因此對(duì)高血糖的起始干預(yù)應(yīng)從改變生活方式開始。若生活方式干預(yù)不能控制血糖，應(yīng)考慮降糖藥治療。盡管ADA推薦口服降糖藥作為兒童和青少年T2DM患者的一線治療，但其中僅二甲雙胍被FDA批準(zhǔn)用于10歲以上的兒童，其使用注意事項(xiàng)與成人相同。,