乳腺癌nccn指南更新解讀

1、2011乳腺癌NCCN指南更新解讀,,2011乳腺癌NCCN指南更新,更新一：小葉原位癌更新,,更新二：導(dǎo)管原位癌更新,,,1,更改腳注“k”：“DCIS切除術(shù)后全乳腺照射復(fù)發(fā)率約降低50％。約半數(shù)復(fù)發(fā)為侵襲性且一半為DCIS。 決定局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的因素：可觸及的中科，腫瘤較大，高分級(jí)，邊緣受累或接近邊緣、50歲以上。如患者和醫(yī)生認(rèn)為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)”低“，可單純切除。所有數(shù)據(jù)顯示三種局部治療手段的生存結(jié)果無(wú)差異。,,1,,,更新三：BINV-1

2、更新,1,2,,,增加：“如有指征考慮給予勸告節(jié)育”,,增加新腳注：“臨床I、II期或可手術(shù)的III期乳腺癌不適合應(yīng)用PET或PET/CT掃描。目前FDG PET/CT用于判定分期尚有爭(zhēng)議，尤其對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。FDG PET/CT也可作為有助于局部晚期腫瘤的區(qū)域淋巴結(jié)和/或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定性的輔助分期手段,增加新腳注：“見(jiàn)乳腺癌輔助治療后節(jié)育,4,3,更新四：BINV-2更新,,原為“推薦鎖骨上區(qū)放療”新增“鎖骨下區(qū)”（也適用于B

3、INV-3）,1,腋窩淋巴結(jié)陰性路徑新增“考慮選擇性給予部分乳房掃射（PBI）”,2,新增腳注：“PBI可在化療前給予”,更新五：BINV-5更新,,1,分別刪除“1級(jí),無(wú)不良預(yù)后因素”和“2或3級(jí)，不良預(yù)后因素”,2,原為“±曲妥珠單抗（3類(lèi)）”，改為“＋曲妥珠單抗（2A類(lèi)）”,,4,,pN0新增路徑:“考慮輔助內(nèi)分泌治療”,5,,pN1mi路徑由“考慮輔助內(nèi)分泌治療”改為“考慮輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療＋曲妥珠單抗

4、”,5,,,更新六：BINV-6更新,,更新七：BINV-7更新,,pN1mi且腫瘤0.6-1.0cm的“考慮輔助化療＋曲妥珠單抗”推薦級(jí)別由3類(lèi)推薦改為2A類(lèi)推薦,1,更新八：BINV-10/BINV-14更新,,新增腳注“乳腺癌輔助治療后的節(jié)育”,3,更新九：BINV-13更新,,,刪除“如采用卡培他濱作為放射增敏劑，可同時(shí)給予曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱”,更新十：BINV-15更新,,,刪除“首選蒽環(huán)類(lèi)±紫杉類(lèi)”,更新十一：

5、BINV-16更新,,,1,原為“每12個(gè)月進(jìn)行一次乳腺鉬靶X線(xiàn)社片（保乳手術(shù)者放療后每6－12個(gè)月1次）”，現(xiàn)改為“每年行乳腺X線(xiàn)檢查”,,2,新增“證據(jù)顯示積極的生活方式、維持理想體重（20-25BMI)的乳腺癌患者療效最佳”,,3,新增“首次復(fù)發(fā)應(yīng)活檢”,,,4,腳注“cc”修訂為“使用雌激素、孕激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的乳腺癌患者結(jié)果不樂(lè)觀(guān)。通常首選二磷酸鹽類(lèi)治療改善骨密度。二磷酸鹽類(lèi)最佳治療時(shí)間未確

6、定。影響抗骨質(zhì)疏松的治療時(shí)間的因素包括骨密度、緩解情況、骨丟失或骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素。經(jīng)二磷酸鹽類(lèi)治療的婦女需在照射前行密度檢測(cè)，并應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D”,更新十二：BINV-20更新,,,刪除“之前治療含蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)和曲妥珠單抗：卡培他濱＋拉帕替尼（首選）”，改為“繼續(xù)HER2靶向治療，標(biāo)準(zhǔn)方案：聯(lián)合其他化療或曲妥珠單抗＋拉帕替尼”,更新十三：BINV-B更新,,,新增“MRI用于隨訪(fǎng)篩查前患有乳腺癌的患者尚未確定。僅限于根據(jù)家族史，患第

7、二原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)高于20％，例如有遺傳性乳腺癌易感性的患者常規(guī)行MRI檢查”,更新十四：BINV-C更新,,新增“BINV-C”頁(yè)：乳腺癌輔助治療后的節(jié)育,更新十五：BINV-D更新,,,,新增腳注“7”：“一項(xiàng)隨機(jī)研究提示：臨床淋巴結(jié)陰性、T1-T2，3個(gè)以下前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行腋窩淋巴結(jié)清掃＋保乳手術(shù)，術(shù)后給予全乳照射者發(fā)病率更高，并未降低局部復(fù)發(fā)率，且總生存與前哨淋巴結(jié)活檢無(wú)差異”,,ACOSOG Z0011,A randomiz

8、ed trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive SN,165 個(gè)研究者 / 177個(gè)研究機(jī)構(gòu)計(jì)劃入組 1900 例患者 (非劣效性研究)提前關(guān)閉,,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011

9、,入組/排除標(biāo)準(zhǔn),入組標(biāo)準(zhǔn)臨床分期T1-2N0的乳腺癌患者經(jīng)H&E染色檢測(cè)到前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)后給予全乳照射選擇性給予全身化療,排除標(biāo)準(zhǔn)接受三野（包括淋巴結(jié)）照射或部分乳腺加速照射經(jīng)IHC檢測(cè)到前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)邊緣不規(guī)整3個(gè)或3個(gè)以上前哨淋巴結(jié)受累,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,Z0011 研究設(shè)計(jì),Giul

10、iano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,ALND：腋窩淋巴結(jié)清掃SLND：前哨淋巴結(jié)切除,,全身輔助治療,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:56

11、9,2011,局部復(fù)發(fā),,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,,局部無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,DFS,Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,OS,

12、Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011,更新十六：BINV-I更新,,,修改“全乳照射”部分,,新增“部分乳房加速照射（APBI）”部分,,新增“照射技術(shù)最優(yōu)化和個(gè)體化治療”部分,乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件,Body et al, Pain 2004;111:306-312Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,

13、病理骨折放療手術(shù)治療脊髓壓迫癥,帕米二磷酸降低骨事件,Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,帕米二磷酸降低骨事件,Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090,更新十七：BINV-17更新,,1,刪除“增加二磷酸鹽類(lèi)”，新增“增加 denosumab，唑來(lái)磷酸或帕米二磷酸”,,,修改腳注“ee”：“如有骨轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期≥3個(gè)月，腎功能良好，可聯(lián)合化療或

14、內(nèi)分泌治療給予Denosumab，唑來(lái)磷酸或帕米二磷酸（均需補(bǔ)充鈣劑和維生素D）（1類(lèi)推薦）。治療前行牙科檢查。Denosumab、唑來(lái)磷酸或帕米二磷酸的最佳給藥方案和治療周期尚未確定。,,2,2,帕米二磷酸 vs 唑來(lái)磷酸,Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43,轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少有1處骨轉(zhuǎn)移化療或內(nèi)分泌治療,帕米二磷酸 90 mg 每3-4周 x 12 月 (N=388),唑來(lái)磷酸4 mg 每3-4

15、 周 x 12月(N=378),R,所有患者補(bǔ)充鈣劑和維生素D.,唑來(lái)磷酸8 mg 每3-4 周 x 12月 (N=364),帕米二磷酸組 vs 唑來(lái)磷酸組的骨事件,13個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)至少一次骨相關(guān)事件的比例,Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43,P=0.058,唑來(lái)磷酸4mg唑來(lái)磷酸8mg帕米二磷酸90mg,溶骨性轉(zhuǎn)移灶 非溶骨性轉(zhuǎn)移灶,Denosumab,人型單克隆抗體結(jié)合 R

16、ANK配體，抑制 破骨細(xì)胞活化皮下注射,唑來(lái)磷酸 vs Denosumab,Denosumab 120 mg SQ 每 4 周+ 安慰劑 IV(n=1,026),唑來(lái)磷酸 4 mg IV 每4 周 + 安慰劑 SQ(n=1,020),R,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,主要終點(diǎn)： densosumab的非劣效性,轉(zhuǎn)移性乳腺癌至少有1處骨轉(zhuǎn)移化療或內(nèi)分泌治療,所

17、有患者補(bǔ)充鈣劑和維生素D.,Denosumab v 唑來(lái)磷酸,SRE = 骨相關(guān)事件HR = 風(fēng)險(xiǎn)比RR = 比率,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.,Denosumab v 唑來(lái)磷酸,唑來(lái)磷酸更優(yōu),Denosumab更優(yōu),更新十八：BINV-N更新,,,首選單藥方案，其他微管抑

18、制劑中新增“艾日布林”,甲磺酸艾日布林（Eribulin Mesylate）,合成的軟海綿素B類(lèi)似物阻斷微管蛋白的聚合作用II期研究顯示:3/4級(jí)副反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少 (54-95%)咳嗽和中性粒細(xì)胞減少 (4-13%)乏力 (5-12%)周?chē)窠?jīng)病變 (3.7-6.9%),Vahdat et al, Cortes et al, Iwata et al.,,,N=762局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌接受過(guò)2-5 次化療 進(jìn)

19、展期患者≥2之前接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)距上次化療結(jié)束≤6 月神經(jīng)病變 ≤ 2級(jí)ECOG ≤2,,甲磺酸艾日布林1.4 mg/m2, 2-5 min IVd 1, 8 q21d,,根據(jù)醫(yī)生的選擇(TPC)任何單一療法（化療、內(nèi)分泌治療、生物治療) 或支持治療,2:1隨機(jī)分組,EMBRACE 研究設(shè)計(jì),,,,,,Twelves et al, ASCO 2010,主要終點(diǎn):OS次要終點(diǎn):PFSORR安全性,全球、隨機(jī)、

20、開(kāi)放性III期研究根據(jù)地域、之前是否接受卡培他濱、 HER2 狀態(tài)分層,根據(jù)醫(yī)生的治療選擇,無(wú)患者僅接受維持治療4% 患者接受內(nèi)分泌治療25% 長(zhǎng)春瑞濱, 19% 吉西他濱, 18% 卡培他濱, 15% 紫杉類(lèi), 10% 蒽環(huán)類(lèi), 10% 其他化療,Twelves et al, ASCO 2010,20,Eribulin (n=508),TPC (n=254),Time (months),獨(dú)立評(píng)審(ITT),Proportio

21、n progression-free,1.0,,,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,12,,14,,16,,18,,,,RREribulin (n=468) 12%TPC (n=214)5%P=0.002臨床獲益率Eribulin23%TPC17%,EMBRACE: PFS 、RR,Twelves et al, ASCO 2010,,,Overall

22、 survival (months),,,,,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,,0,,28,,,,,26,,24,,22,,20,,18,,16,,14,,12,,10,,8,,6,,4,,2,Survival probability,Overall survival,Eribulin中位13.12 月,TPC中位 10.65 月,HR* 0.81 (95% CI 0.66, 0.99)p-value?=0.0

23、41,2.47 months,,ITT population; *HR Cox model including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as strata?p value from stratified log-rank test (pre-defined primary analysis); HR, hazard rati

24、o; CI, confidence intervals,Twelves et al, ASCO 2010,,艾日布林,FDA 11/15/10批準(zhǔn)其適應(yīng)癥“治療前接受兩種以上化療方案治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。接受過(guò)含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)治療”,更新十九：討論章節(jié)更新,,乳腺癌選擇性生物標(biāo)志物,ER/PRHER2CYP2D6,ER、HER2在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的不一致性,JCO, 2009, 27(15S) abst 1063; JCO 2010

25、,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499; Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763.,,,,他莫昔芬代謝,他莫昔芬,4-OH 他莫昔芬,4-羥-N-去甲基他莫昔芬,N-去甲基他莫昔芬,N-雙去甲基他莫昔芬,其他產(chǎn)物,活性代謝物= 4-OH 他莫昔芬和4-羥-N-去甲基他莫昔芬,CYP 2D6,90+存在多態(tài)性差異縮小或失去活

26、性通常存在于代謝不充分 產(chǎn)物代謝中間產(chǎn)物強(qiáng)代謝產(chǎn)物代謝過(guò)度產(chǎn)物代謝程度是否影響 他莫昔芬療效？,CYP2D6 多態(tài)性與他莫昔芬治療早期乳腺癌的療效,Schroth et al, JAMA 2009,302(13):1429.,N= 1,325，回顧性，中位隨訪(fǎng)6.3年.,,,BIG 1-98 研究設(shè)計(jì),兩組設(shè)計(jì),他莫昔芬,來(lái)曲唑,來(lái)曲唑,來(lái)曲唑,他莫昔芬,,,,,0,2,5,,,,Years,A,B,C,D,他莫昔芬,他莫昔

27、芬,來(lái)曲唑,A,B,四組設(shè)計(jì),手術(shù),分層因素:機(jī)構(gòu)化療（輔助/新輔助） -前期治療 -無(wú)治療 -同步治療,N = 18281998-2000年入組,N = 61821999-2003年入組,,,,N = 8010,隨機(jī)分組,N = 911,N = 917,N = 1548,N = 1540,N = 1548,N = 1546,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70

28、(24 Suppl): Abstract S1-8.,單一療法治療人群: N = 4922(2459 他莫昔芬, 2463 來(lái)曲唑)中位隨訪(fǎng)時(shí)間: 76 月,隨機(jī)分組,BIG 1-98結(jié)果: CYP2D6他莫昔芬 – 未化療,BCFI = 無(wú)乳腺癌時(shí)間; CI = 可信區(qū)間; EM 強(qiáng)代謝者; HR ＝風(fēng)險(xiǎn)比; IM = 代謝中間產(chǎn)物; PM = 代謝不充分產(chǎn)物,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res

29、. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.,BIG 1-98結(jié)果: 潮熱發(fā)生率他莫昔芬 – 未化療,潮熱和夜間盜汗是主要副反應(yīng), 每6個(gè)月調(diào)查一次并記錄AE = adverse event; EM = 強(qiáng)代謝者; IM = 代謝中間產(chǎn)物; PM = 代謝不充分產(chǎn)物,Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.,

30、,CYP2D6 的數(shù)據(jù)結(jié)論,可參考的研究結(jié)論不一致尚不清楚如何處理遺傳型的反應(yīng)情況, 盡管遺傳型可預(yù)測(cè)療效4-羥-N-去甲基他莫昔芬：雌二醇結(jié)合于ER絕經(jīng)后女性~250,000:1 絕經(jīng)前女性~25,000:1NCCN目前未對(duì)此問(wèn)題做以說(shuō)明,NCCN乳腺癌v2.2011主要變化,前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性的部分患者不必行腋窩淋巴結(jié)清掃新增 denosumab 作為治療骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的選擇之一新增艾日布林作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌單