實驗流行病學(xué)分析解析

1、實驗流行病學(xué),Experimental Epidemiology,第六章,實驗流行病學(xué)（experimental epid-emiology）亦稱流行病學(xué)實驗（epidemiological experiment），是通過比較給予干預(yù)措施后的試驗組人群與對照組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預(yù)研究。實驗流行病學(xué)常用的研究方法包括臨床試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗。,引言,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 臨床試驗 第三節(jié)

2、 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗 第四節(jié) 優(yōu)缺點和注意的問題,目錄,第一節(jié) 概述,定義 實驗流行病學(xué)是指研究者根據(jù)研究目的，按照預(yù)先確定的研究方案將研究對象隨機(jī)分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結(jié)果，比較和分析兩組或多組人群的結(jié)局，從而判斷處理因素的效果。,,基本特點屬于前瞻性研究 有嚴(yán)格的試驗設(shè)計 有人為施加的干預(yù)措施或研究因素,,主要類型 根據(jù)研究目的和研究對象分為臨床

3、試驗、現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗三種類型 臨床試驗（clinical trial）以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反應(yīng)。,,現(xiàn)場試驗（field trial）在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象，常用于評價疾病預(yù)防措施的效果。 社區(qū)試驗（community trial）以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位，常用于評價不易落實到個體的干預(yù)措施的效果。,,主要用途驗證假設(shè) 通過干預(yù)試驗減少危險因素的暴露水平，驗

4、證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學(xué)物質(zhì)、放射線等的有害作用。,,評價疾病防治效果 用于評價預(yù)防性措施，如疫苗接種預(yù)防傳染病，飲食調(diào)節(jié)、適當(dāng)運(yùn)動等綜合措施預(yù)防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復(fù)過程中可以評價某種康復(fù)措施或綜合康復(fù)措施的效果。,第二節(jié) 臨床試驗,臨床試驗的概念和目的 概念：臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機(jī)的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。

5、,目的：對新藥進(jìn)行研究； 對目前臨床上應(yīng)用的藥物或治療方案進(jìn)行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。,臨床試驗的分期I期臨床試驗 I期臨床試驗是在一個小組（10～30例）病人身上進(jìn)行臨床藥理學(xué)和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供依據(jù)。,II期臨床試驗 應(yīng)用100～300例病人作研究對象，以隨機(jī)對照盲法試驗設(shè)計評價

6、藥物的有效性、適應(yīng)證和不良反應(yīng)，推薦臨床用藥劑量。,III期臨床試驗 多中心（>3）的隨機(jī)對照試驗，研究對象1000～3000人，進(jìn)一步確定有效性，適應(yīng)證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用，同標(biāo)準(zhǔn)療法比較。,IV期臨床試驗 新藥被批準(zhǔn)上市后開展的進(jìn)一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應(yīng)證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠(yuǎn)期或罕見的不良反應(yīng)。,臨床試驗的特點具有實驗性研究的特性對照的原則 隨機(jī)化的原則盲法

7、原則重復(fù)原則,研究對象具有特殊性 要考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題 要科學(xué)評價臨床療效,臨床試驗的設(shè)計和實施隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是將研究人群隨機(jī)分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結(jié)局，以判斷干預(yù)措施的效果。,隨機(jī)對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機(jī)原則必須設(shè)立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察

8、結(jié)果,試驗步驟制訂試驗計劃：明確試驗的目的明確試驗對象的具體要求和來源明確規(guī)定研究因素確定觀察指標(biāo)確定隨訪觀察時間及如何進(jìn)行資料的收集資料的整理和分析,確定研究人群必須使用統(tǒng)一的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以確保試驗組和對照組的可比性。入選的研究對象應(yīng)能從試驗中受益。盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。,樣本含量的確定 決定樣本量大小的因素：計數(shù)資料

9、計量資料檢驗的顯著水平α和檢驗效能1-β單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗,,樣本量的計算公式 計數(shù)資料,,,,,,計量資料,,,,表6-1 不同α或β水平的zα和zβ值的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡表,*雙側(cè)檢驗時Zβ與單側(cè)檢驗時相同,設(shè)立嚴(yán)格的對照標(biāo)準(zhǔn)對照或稱陽性對照 安慰劑對照或稱陰性對照 交叉對照 互相對照自身對照,隨機(jī)分組：隨機(jī)分組的原則：隨機(jī)化是為了使對照組與試驗組具有可比性，提高研究結(jié)果的真實性，減少偏倚。隨機(jī)分組的方法：

10、簡單隨機(jī)法區(qū)組隨機(jī)法分層隨機(jī)法,盲法的應(yīng)用單盲：研究對象不知分組情況。雙盲：研究對象、研究者不知分組情 況。三盲： 研究對、研究者、負(fù)責(zé)資料收集者不知分組情況。,資料的收集與分析：收集資料前，應(yīng)該根據(jù)研究目的設(shè)計不同的調(diào)查表，在實施過程中仔細(xì)紀(jì)錄調(diào)查表中的各項內(nèi)容。收集資料的過程，就是填寫調(diào)查表、記錄和收集體檢或?qū)嶒炇覚z查結(jié)果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。,仔細(xì)核對資料 確定評價指標(biāo)

11、常用的指標(biāo)包括： 有效率 不良事件發(fā)生率 治愈率 相對危險度降低 病死率 絕對危險度降低 n年生存率 需治療人數(shù),主要的分析方法 計量資料——統(tǒng)計時用t檢驗或F（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用U檢驗。計數(shù)資料——統(tǒng)計時用X2檢驗或非參數(shù)檢驗，后者適用于計數(shù)資料呈等級順序關(guān)系時。,資料分析時應(yīng)注意的問題①排除，是指在篩選病人及將他們隨機(jī)分 配到試驗組或?qū)φ战M時，有些病人不能

12、被入選而被排除。②退出，研究對象因種種原因退出研究。,多因素試驗設(shè)計 上述的隨機(jī)對照試驗設(shè)計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經(jīng)常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作用結(jié)果，用藥不同時間的療效，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應(yīng)用多因素設(shè)計方法。,隨機(jī)對照實驗的偏倚及其控制選擇偏倚測量偏倚 干擾和沾染 依從性,非隨機(jī)對照試驗 又稱類實驗，是一類有對照組但沒有隨機(jī)分配，或完全沒

13、有同步對照組的試驗方法。此類試驗受控條件較差，所得研究結(jié)果也不如隨機(jī)對照試驗的結(jié)果可靠。非隨機(jī)設(shè)立對照的試驗 歷史性對照研究方法,第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗,概念 現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗都是在現(xiàn)場環(huán)境下進(jìn)行的干預(yù)研究，常用于對某種預(yù)防措施的效果進(jìn)行評價。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預(yù)措施實施的基本單位是個體；后者也有人稱其為社區(qū)干預(yù)試驗，是以社區(qū)人群整體為干預(yù)單位進(jìn)行的試驗研究，常用

14、于評價不易落實到個體的干預(yù)措施的效果。,主要目的 評價預(yù)防措施的效果 驗證病因和危險因素 評價衛(wèi)生服務(wù)措施和公共衛(wèi)生實踐的質(zhì)量,設(shè)計類型隨機(jī)對照試驗 整群隨機(jī)對照試驗 類實驗,設(shè)計和實施中應(yīng)注意的問題結(jié)局變量的確定減少失訪避免“沾染”控制混雜因素,評價效果的指標(biāo)保護(hù)率 效果指數(shù)抗體陽轉(zhuǎn)率抗體幾何平均滴度,研究實例現(xiàn)場試驗 凍干水痘減毒活疫苗現(xiàn)場流行病學(xué)保護(hù)效果

15、研究,研究目的 評價長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的凍干水痘減毒活疫苗（Varicella Attenuated Live Vaccine, Freeze-dried; VarV-Fd）的安全性及流行病學(xué)效果。,現(xiàn)場和研究對象選擇 在某縣縣城及其周邊3個鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學(xué)和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月內(nèi)未接種過其他預(yù)防性生物制品，年齡

16、在3～6歲的托幼機(jī)構(gòu)兒童和年齡在7～9歲在校小學(xué)生5192人，經(jīng)詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫≤37℃ 者作為觀察對象,方法分組 按照隨機(jī)雙盲對照臨床試驗原則，將所有觀察對象用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行賦值分組，奇數(shù)為試驗組，共2593人接種VarV-Fd；偶數(shù)為對照組，共2599 人接種麻疹-流行性腮腺炎聯(lián)合減毒活疫苗（MM 聯(lián)合疫苗）。,疫苗接種方法和次數(shù) 試驗組接種長春祈健生產(chǎn)的VarV-Fd，所含活病毒量不低于3.3

17、 lgPFU（plague forming unit,蝕斑形成單位）或2000PFU，批號200706071，有效期至2009-01-23；對照組接種武漢生物制品研究所生產(chǎn)的MM 聯(lián)合疫苗，批號200712013-2，有效期至2009-07-11。,兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產(chǎn)品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外側(cè)三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。,疾病監(jiān)測 接種疫苗28天后，流

18、行病學(xué)專業(yè)人員對監(jiān)測學(xué)校、托幼機(jī)構(gòu)所有觀察對象進(jìn)行定期隨訪，每周一次。每周一對上周缺席兒童進(jìn)行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對臨床表現(xiàn)進(jìn)行描述，并作初步診斷。,疾病診斷 依據(jù)水痘接觸史、臨床特征性皰疹、瘙癢等進(jìn)行診斷，同時采集發(fā)病后急性期和恢復(fù)期血清，應(yīng)用膜抗原免疫熒光抗體（fluorescent antibody to membrane antigen，F(xiàn)AMA）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體≥4 倍增長為診斷依據(jù)。,結(jié)果均

19、衡性 兩組共觀察5192人，其中試驗組2593人，對照組2599人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（ X2年齡=1.6596，P=0.198； X2性別=2.77，P=0.096）。,觀察人群發(fā)病情況 從2008年11月7日發(fā)現(xiàn)第一例水痘到2009年6月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊3個鄉(xiāng)的22所小學(xué)和21所幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過VarV-Fd或MM聯(lián)合疫苗的觀察人群44例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，

20、分布在4所小學(xué)和幼兒園。,發(fā)病集中在5～9歲，男女性別比1.44∶1。44 例水痘病例中，有29 例采集了急性期和恢復(fù)期雙份血清，經(jīng)FAMA方法檢測，抗體水平均呈≥4倍增長；29例采集雙份血清的病例中，5例接種了VarV-Fd，其余24例接種了MM聯(lián)合疫苗。全部44例中，試驗組發(fā)病7例，發(fā)病率2.70‰，對照組發(fā)病37例，發(fā)病率14.24‰，經(jīng)二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001）。,疫苗保護(hù)率 疫苗保護(hù)率

21、，PR=81.04％。其中，P1= 對照組發(fā)病率， P2 =試驗組發(fā)病率。PR的95％可信區(qū)間（CI），下限PR-1.96 Spq= 65.75％，上限PR+1.96 Spq =96.33％。,結(jié)論　長春祈健生物制品有限公司生產(chǎn)的VarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護(hù)效果，其保護(hù)率可達(dá)到81.04％,社區(qū)干預(yù)試驗 社區(qū)干預(yù)對高血壓和腦卒中預(yù)防效果評價,背景及研究目的 隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化

22、、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)的擴(kuò)展和延伸，高血壓及其相關(guān)疾病的流行情況日益嚴(yán)重，對預(yù)防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經(jīng)濟(jì)條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于1986-1990年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的腦卒中預(yù)防研究，即“中國七城市腦卒中干預(yù)試驗研究”以使心腦血管病社區(qū)預(yù)防工作更加富有針對性。,研究對象 上海研究點由于城市建設(shè)的原因，居民失訪嚴(yán)重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列

23、剔除，僅對其余六城市資料總結(jié)分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2個不相鄰、框架人口約為1萬的自然人群，分別作為干預(yù)社區(qū)和對照社區(qū)，1987年5～7月從兩個社區(qū)35歲以上人群中分別選取2 700名既往無腦卒中病史的居民作為隊列人群，進(jìn)行腦卒中危險因素調(diào)查（基線調(diào)查）和體格檢查，篩查高危對象。1990年5～7月對參加過基線調(diào)查者隨訪，內(nèi)容同基線調(diào)查。,干預(yù)方法 基線調(diào)查后在干預(yù)社區(qū)開始全面干預(yù)，各研究單位每周

24、派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對高危人群進(jìn)行干預(yù)，重點是高血壓預(yù)防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進(jìn)行管理與治療，同時對社區(qū)居民進(jìn)行健康教育。對照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預(yù)。,評價指標(biāo) 研究期間觀察兩組研究對象的血壓、BMI的變化情況，并計算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關(guān)知識知曉率、高血壓治療率和控制率等指標(biāo)。,統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 8.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

25、均數(shù)與率的顯著性檢驗分別采用t檢驗與χ2檢驗，分析比較兩組間各指標(biāo)的差異情況，從而判斷干預(yù)的效果。,結(jié)果高血壓防治效果 結(jié)果顯示社區(qū)干預(yù)在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向（1987年與1990年）還是橫向（干預(yù)與對照）比較，干預(yù)組的正常人和各類型病人SBP和DBP的控制效果均優(yōu)于對照（P<0.05）；3年間干預(yù)隊列和對照隊列的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊列中年人增加最突出（P<0.01）。,進(jìn)一步評價高血壓的

26、“三率”即知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人，干預(yù)組“三率”都有顯著改善（P<0.001），老年人的改善程度明顯好于中年人（P<0.01）。對照組“三率”無明顯下降。,腦卒中預(yù)防效果 1987年5月至1990年12月間，干預(yù)隊列腦卒中發(fā)病的危險減少了29%（HR=0.71,95%CI:0.58～0.87），死亡減少了40% （HR=0.60，95%CI:0.42～0.86）。,按人群所患高血壓類型評價干預(yù)效果，

27、結(jié)果顯示無論在正常人和各類型高血壓患者中，干預(yù)隊列腦卒中發(fā)病率和死亡率都低于對照隊列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯的降低（P<0.05）。,其次是復(fù)合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預(yù)組腦卒中發(fā)病率和死亡率也低于對照組，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著水平，而在難分類組的高血壓患者，干預(yù)和對照隊列的腦卒中發(fā)病率和死亡率基本一致，這再次表明積極治療高血壓是預(yù)防腦卒中的有效手段。,全死因死亡情況 研究期間干預(yù)

28、隊列共有459人死亡，死亡率為0.92/100人年（459/49 957），對照隊列有565人死亡，死亡率為1.12/100人年（565/50 393），對照隊列死亡率明顯高于干預(yù)隊列（P=0.047），Cox分析表明，與對照隊列相比，干預(yù)隊列全死因死亡率降低11%（HR=0.89，95%CI：0.78～0.99）。,結(jié)論 社區(qū)干預(yù)可以有效地控制人群高血壓患病率的上升，且對于老年人的效果明顯優(yōu)于中年人；社區(qū)干預(yù)在改善高血壓“三率”方面，

29、特別是知曉率和治療率也有良好效果；減少各類型高血壓患者的腦卒中發(fā)病率和死亡率，使人群全死因死亡率降低 。,第四節(jié) 優(yōu)缺點和注意的問題優(yōu)點按照隨機(jī)化的方法，將研究對象分為試驗組和對照組，提高了可比性，能較好的控制研究中的偏倚和混雜。,為前瞻性研究，研究因素事先設(shè)計，結(jié)局變量和測量方法事先規(guī)定，通過隨訪將每個對象的干預(yù)過程和結(jié)局自始至終觀察到底，通過和對照組比較，最終的論證強(qiáng)度高。有助于了解疾病的自然史，并且可以獲得一種干預(yù)和多個結(jié)

30、局的關(guān)系。,缺點整個試驗設(shè)計和實施條件要求高、控制嚴(yán)、難度大，在實際工作中有時難以做到。受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對象代表性不夠，以至?xí)煌潭鹊挠绊憣嶒灲Y(jié)果推論到總體。,研究人群數(shù)量大，隨訪時間長，因此依從性不易做得很好，影響實驗效應(yīng)的評價。由于研究因素是研究者為實現(xiàn)研究目的而施加于研究對象，故容易涉及倫理道德問題。,應(yīng)注意的問題倫理道德（ethics）問題可行性問題隨機(jī)化分組和均衡性問題報告研究結(jié)果要注意的