循證醫(yī)學(xué)和肺癌的循證治療

1、循證醫(yī)學(xué)和肺癌的循證治療 浙江省腫瘤醫(yī)院放療科 鄧清華,第一部分 循證醫(yī)學(xué),一、臨床醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變和循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展歷史,二、循證醫(yī)學(xué)的定義,循證醫(yī)學(xué)的定義,“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，并考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完善結(jié)合制定出病人的治療措施”。其核心思想是在臨床醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)患者的診斷和治療決策應(yīng)盡量以客觀的科學(xué)依據(jù)為證據(jù)，將最好的證據(jù)用于臨床實(shí)踐。,三、循證醫(yī)

2、學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的關(guān)系,循證醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的關(guān)系,循證醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)并不是說循證醫(yī)學(xué)要完全取代傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，兩者應(yīng)是相互依存、互為補(bǔ)充，循證醫(yī)學(xué)必須以醫(yī)生的個(gè)人技能和經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，促進(jìn)其自身發(fā)展和更加完善，同時(shí)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)必須以現(xiàn)有的科學(xué)依據(jù)為指導(dǎo)，才能避免其陳舊、過時(shí)、片面，甚至錯(cuò)誤。,循證醫(yī)學(xué)和經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的區(qū)別,循證醫(yī)學(xué)與經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)還是有很大的區(qū)別：首先，循證醫(yī)學(xué)和經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)所關(guān)注的對(duì)象不同，前者關(guān)注的是“病人”，以人為中心，后者關(guān)注的是“疾病”，以

3、病為中心；其次，循證醫(yī)學(xué)在評(píng)價(jià)治療方法的效益時(shí)，強(qiáng)調(diào)首要的終點(diǎn)指標(biāo)（endpoint）是愈后（prognostic），而非替代指標(biāo)或中間指標(biāo) 。第三，醫(yī)患關(guān)系發(fā)生了質(zhì)的變化，在傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)中，醫(yī)生是絕對(duì)的主宰，病人只是被動(dòng)地接受治療，而在循證醫(yī)學(xué)中，醫(yī)生有義務(wù)將獲得的證據(jù)如實(shí)地告訴患者，使患者根據(jù)自己的愿望和支付能力進(jìn)行選擇。,四、循證醫(yī)學(xué)的目的和優(yōu)點(diǎn),循證醫(yī)學(xué)的目的,應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行臨床實(shí)踐目的是：提高治療效果；規(guī)范臨床醫(yī)療實(shí)踐

4、；降低不恰當(dāng)臨床醫(yī)療情況的發(fā)生；有利于青年醫(yī)生的培養(yǎng)和成長(zhǎng)；更新知識(shí)和臨床醫(yī)學(xué)再教育。,循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn),循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)有：循證醫(yī)學(xué)的優(yōu)點(diǎn)最直接的優(yōu)點(diǎn)是將醫(yī)學(xué)教育與臨床實(shí)踐溶為一體。對(duì)臨床醫(yī)生個(gè)人：（1）使臨床醫(yī)生常規(guī)地更新基礎(chǔ)知識(shí)；（2）提高臨床醫(yī)生對(duì)研究方法的理解；（3）提高臨床醫(yī)生在作出處理決策時(shí)的自信心；（4）提高應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)資料的技巧；（5）改進(jìn)閱讀習(xí)慣。對(duì)治療小組：（1）為臨床治療小組提供解決問題和培訓(xùn)的框架

5、；（2）使低年資醫(yī)生為小組作出貢獻(xiàn)。對(duì)病人：（1）更有效利用資源；（2）更好地與患者交流臨床決策的合理性。,五、循證醫(yī)學(xué)實(shí)施的步驟,循證醫(yī)學(xué)的實(shí)施步驟,根據(jù)臨床處理病人時(shí)遇到的情況提出明確的臨床問題（如完全切除的NSCLC是否需要行術(shù)后輔助放療？）；檢索含有相關(guān)臨床資料的文獻(xiàn)（尋找證據(jù)）；評(píng)價(jià)（準(zhǔn)確地評(píng)估）證據(jù)的合理性和實(shí)用性；將有用的成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐。,六、臨床證據(jù)分級(jí)和治療建議級(jí)別,,七、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)查尋的途徑,,（1）英

6、國(guó)建立的電子圖書館Cochrane，網(wǎng)址是:update.cochrane.co.uk;（2）最好證據(jù)（Best Evidence）資料庫(kù):收集了美國(guó)協(xié)會(huì)雜志俱樂部上有關(guān)循證醫(yī)學(xué)的文獻(xiàn)，網(wǎng)址是:www.acponline.org/catalog/cbi/best-evidence.htm；（3）MEDLINE：美國(guó)國(guó)立圖書館建立的醫(yī)學(xué)檢索工具，收集全世界1966年以來3700種雜志公開發(fā)表的文獻(xiàn)，網(wǎng)址是：www.ncbi.nlm.nih

7、.gov/PublMed；（4）Ovid：由Ovid 公司開發(fā)的在線服務(wù)器，它包括了以上所有網(wǎng)址的服務(wù)，并且有大多數(shù)醫(yī)學(xué)雜志的全文服務(wù)，網(wǎng)址是：www.ovid.com；（5）未發(fā)表的證據(jù)，包括目前正在進(jìn)行研究的隨機(jī)對(duì)照研究。,八、Meta分析,Meta分析的定義,Glass將Meta分析定義為“以綜合現(xiàn)有的發(fā)現(xiàn)為目的，對(duì)單個(gè)研究結(jié)果的集合的統(tǒng)計(jì)分析方法”，也就是對(duì)既往具有相同研究目的的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行加權(quán)合并和綜合評(píng)價(jià)的一種方法，可達(dá)

8、到增大樣本含量，增加分析結(jié)果可信度的目的。,,Meta分析的基本步驟：確定Meta分析的研究目的，確定單個(gè)研究報(bào)告的入選標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)檢索方法，所要采取的統(tǒng)計(jì)分析方法等。查找文獻(xiàn)，Meta分析所要求的研究報(bào)告不僅是發(fā)表在期刊雜志上的臨床論文，除了在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行計(jì)算機(jī)檢索以外，還需向該研究領(lǐng)域的專家咨詢，以獲取那些方法可靠但因其他原因未被發(fā)表的論文。按事先確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)各個(gè)單元研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析。對(duì)Meta分析得出的結(jié)論必

9、須經(jīng)靈敏度分析，以明確因果關(guān)系的強(qiáng)度?？偨Y(jié)成文。,Meta分析的質(zhì)量,一個(gè)高質(zhì)量的Meta分析應(yīng)包含6個(gè)主要方面，如研究設(shè)計(jì)、合并性、控制和測(cè)量可能的偏倚、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和使用的分析方法、敏感性分析和結(jié)果的應(yīng)用等，這6個(gè)主要方面又進(jìn)一步分成23個(gè)小項(xiàng)。,九、臨床指引（Clinical Guideline）,臨床指引的方法,臨床指引的制定有三種方法，即基于專家意見的臨床指引、基于一致性方法的臨床指引和基于證據(jù)的臨床指引。,基于專家意見的臨床

10、指引,基于專家意見的臨床指引是針對(duì)某一臨床問題征求這一領(lǐng)域的專家的意見，然后根據(jù)專家們的建議制定出相應(yīng)的指引以規(guī)范臨床行為，很顯然這種臨床指引往往是經(jīng)驗(yàn)性的而非分析性的，主觀色彩比較濃。,基于一致性方法的臨床指引,基于一致性方法的臨床指引是由代表不同觀點(diǎn)的專家舉行專題會(huì)議，對(duì)某一臨床問題進(jìn)行討論，最終取得一致性的意見，形成對(duì)所討論的臨床問題的醫(yī)療處理的推薦意見供臨床醫(yī)生參照?qǐng)?zhí)行。,基于證據(jù)的臨床指引,基于證據(jù)的臨床指引是匯總眾多相關(guān)的系

11、統(tǒng)評(píng)估結(jié)論，形成對(duì)某一特定病的臨床診治規(guī)范，用于指導(dǎo)階段性的臨床行為。,十、正確認(rèn)識(shí)循證醫(yī)學(xué),,循證醫(yī)學(xué)是一項(xiàng)可與人類基因組計(jì)劃相媲美的偉大工程；一項(xiàng)以人為本的醫(yī)學(xué)革命；一個(gè)讓全人類共享最新醫(yī)學(xué)成果的壯舉。循證醫(yī)學(xué)即遵循科學(xué)依據(jù)的醫(yī)學(xué)，其實(shí)踐包括兩個(gè)方面：提供證據(jù)和使用證據(jù)，其核心是無論醫(yī)生治病，還是制定臨床指引，甚至是國(guó)家制定醫(yī)療決策，都應(yīng)以現(xiàn)有的可獲得的最佳科學(xué)研究證據(jù)為依據(jù)，并強(qiáng)調(diào)和醫(yī)生的專業(yè)技能和臨床經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合。在循證醫(yī)學(xué)中，醫(yī)

12、生有義務(wù)將自己獲得的證據(jù)如實(shí)告訴患者，告訴患者有那些有效的診斷和治療方法，及這些診斷和治療方法的副作用和價(jià)格等，供患者根據(jù)自己的意愿和支付能力進(jìn)行選擇。---《健康報(bào)》2002.4。,正確認(rèn)識(shí)循證醫(yī)學(xué),循證醫(yī)學(xué)也并非是包羅萬象或者是提供現(xiàn)成的“菜譜”以供利用的醫(yī)學(xué)模式，循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)證據(jù)，但不排斥經(jīng)驗(yàn)，它仍需要臨床醫(yī)生的主觀能動(dòng)性（包括經(jīng)驗(yàn)、習(xí)慣和推理），根據(jù)病人的個(gè)體差異制定在證據(jù)指引下的個(gè)體化治療方案。,第二部分 肺癌的循證治療,一．

13、早期NSCLC的治療,早期NSCLC的治療,早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是外科手術(shù)，爭(zhēng)論主要集中在手術(shù)切除的范圍和手術(shù)后的輔助治療上。,,1．手術(shù)切除范圍：早期NSCLC手術(shù)切除范圍有局限性切除和肺葉或全肺切除，局限性切除包括肺段切除、楔形切除和腫瘤切除三種。1995年北美肺癌研究組（LCSG）完成了一項(xiàng)肺葉切除對(duì)局部切除的前瞻性研究，122例肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率為7.5%，82例肺段切除的局部復(fù)發(fā)率為15%，盡管在長(zhǎng)期生存率、手術(shù)死亡率和

14、長(zhǎng)期的肺功能的影響上兩組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，但這一可信度高的研究提示，局部切除不宜作為早期NSCLC的首選術(shù)式，僅作為不能耐受肺葉切除時(shí)的挽救的妥協(xié)性手術(shù)使用，肺葉切除可作為早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。,,2．早期NSCLC術(shù)后輔助治療：近年來發(fā)表的數(shù)項(xiàng)Meta分析基本達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后化療優(yōu)于術(shù)后放化療，術(shù)后放化療又優(yōu)于術(shù)后放療；術(shù)后放療對(duì)完全切除的Ⅰ、Ⅱ期NSCLC的弊大于利；對(duì)ⅠA期NSCLC患者術(shù)后沒有必要行輔助

15、化療；對(duì)ⅠB、Ⅱ期NSCLC患者建議行術(shù)后輔助化療，但證據(jù)的級(jí)別并不很強(qiáng)。,早期NSCLC的非手術(shù)治療,3．對(duì)因醫(yī)學(xué)原因不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期NSCLC患者，其標(biāo)準(zhǔn)的治療手段是放射治療，但相關(guān)的RCT不多，現(xiàn)有的證據(jù)多為回顧性的研究。,二．邊緣可切除NSCLC（即可切除的局部晚期NSCLC）的治療,1．術(shù)前治療,2．術(shù)后治療,完全切除的局部晚期NSCLC的術(shù)后治療,對(duì)完全切除的局部晚期NSCLC，建議給予以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療，術(shù)

16、后輔助化療以4個(gè)周期為宜。,術(shù)后殘留的局部晚期NSCLC的術(shù)后治療,未完全切除的局部晚期NSCLC，推薦術(shù)后輔助放療加含鉑方案的化療。,三．局部晚期NSCLC的治療,局部晚期NSCLC的治療,Marino等收集了14個(gè)RCT，共1887例病人，對(duì)單純放療和放化療聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了Meta分析，分析結(jié)果顯示：與單純放療相比，含鉑類的放化療聯(lián)合治療組1、2年死亡危險(xiǎn)度分別為0.76和0.70，即1、2年死亡率分別下降了24%和30%，不含

17、鉑類的放化療聯(lián)合治療組1、2年死亡危險(xiǎn)度分別為1.05和0.82，即死亡率分別下降了5%和18%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單純放療和放化療聯(lián)合治療3、5年死亡率無明顯差異，結(jié)論是放化療聯(lián)合治療可提高1、2年生存率，但3、5年生存率無改善。,局部晚期NSCLC的放射治療,超分割放療加速超分割放療（HART）三維適形放療,四．晚期NSCLC的治療,五．NSCLC術(shù)后放射治療的價(jià)值,,Stewart等的Meta分析影響最大，共收集了9個(gè)RCT，總

18、病例數(shù)達(dá)2128例，其中術(shù)后放療組1056例（707例死亡），單純手術(shù)組1072例（661例死亡），中位隨訪時(shí)間為3.9年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后放療對(duì)生存率有負(fù)面影響，相對(duì)于單純手術(shù)組的危險(xiǎn)比為1.21（95%的可信區(qū)間為1.08~1.34），死亡危險(xiǎn)性增加21%，相當(dāng)于2年生存率平均下降7%（3%~11%），即從55%將為48%。進(jìn)一步分析顯示術(shù)后放療影響最大的是Ⅰ/Ⅱ期N0~N1病人，而對(duì)Ⅲ期N2病人術(shù)后放療是否有負(fù)面作用證據(jù)不足。結(jié)論是術(shù)

19、后放療不適用于完全切除的早期NSCLC患者，不應(yīng)將其作為常規(guī)使用，對(duì)N2病例，術(shù)后放療的地位尚不確定，需進(jìn)一步研究。,,中國(guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院RCT表明，術(shù)后放療對(duì)T3~4和N2~3的病例有益。,六．化療在NSCLC治療中的地位,,1995年非小細(xì)胞肺癌治療協(xié)作組發(fā)表了關(guān)于NSCLC化療的Meta分析，共收集52個(gè)RCT（包括部分未發(fā)表的研究結(jié)果），9387例病人（其中已死亡7151例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8個(gè)含鉑類化療方案的RCT研究中，顯示以鉑

20、類為基礎(chǔ)的化療可輕度提高各期NSCLC患者的生存期：（1）術(shù)后輔助化療與單純手術(shù)相比，死亡危險(xiǎn)性下降了13%，5年生存率提高了5%，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（2）放療聯(lián)合化療與單純放療相比，死亡危險(xiǎn)性下降了13%，2年生存率提高了4%；（3）對(duì)晚期NSCLC，聯(lián)合化療與單純最佳支持對(duì)癥治療相比，死亡危險(xiǎn)性下降了27%，1年生存率提高了10%，中位生存時(shí)間延長(zhǎng)了1.5~3個(gè)月。,,聯(lián)合化療與單藥化療的比較：Lilenbam等分析了從1989~19

21、96年間25個(gè)研究（其中10個(gè)以鉑類為主）共5156例病人，結(jié)果顯示聯(lián)合化療的有效率幾乎是單藥化療的兩倍，并輕度提高了1年生存率，但治療相關(guān)的死亡率聯(lián)合化療是單藥化療的3.6倍。但當(dāng)用鉑類或NVB為單藥時(shí)，聯(lián)合化療生存率提高不顯著。結(jié)論是聯(lián)合化療較單藥化療的有效率高，并輕度提高了生存率，盡管化療相關(guān)的毒性有所增加，但G（M）-CSF和5-HT受體阻斷劑的出現(xiàn)，在很大程度上提高了化療的依從性，因此推薦聯(lián)合化療作為以后化療發(fā)展的主要方向。,

22、七.局限期SCLC的放射治療,1.放射治療在局限期SCLC治療中的價(jià)值,2．照射劑量,,目前對(duì)局限期SCLC的照射劑量多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，低于40Gy局部控制率低，高于54~56Gy似乎也沒有明顯的益處，建議在常規(guī)分割放療的條件下，靶區(qū)劑量50~55Gy。,3．照射體積,,目前認(rèn)為對(duì)局限期SCLC放化療聯(lián)合治療中傳統(tǒng)的照射野過大，應(yīng)予放棄，但照射野是按化療前還是按化療后病灶范圍設(shè)計(jì)，還需要大宗的RCT研究結(jié)果。,4．在放化療聯(lián)合治療中放療參與

23、的時(shí)機(jī),,綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)表明：（1）放射治療提高局限期SCLC的生存率與放射治療參與的時(shí)機(jī)有關(guān)；（2）沒有證據(jù)支持在化療全部結(jié)束后才開始進(jìn)行放射治療；（3）在5個(gè)有代表性的RCT中，有3個(gè)試驗(yàn)的結(jié)果提示在化療的早期進(jìn)行放射治療能明顯提高局限期SCLC患者的遠(yuǎn)期生存率，5年生存率達(dá)22%~30%，而在化療晚期進(jìn)行放射治療的5年生存率為13%~15%；（4）對(duì)一般情況差不能耐受同步放化療或腫瘤局部晚期或合并肺功能損害患者，先行兩個(gè)周

24、期化療再行放療是合理的?？傊瑢?duì)于多數(shù)局限期SCLC患者，目前認(rèn)為放療的最佳時(shí)間應(yīng)該是在化療開始后6周以內(nèi)進(jìn)行，即放射治療在化療的第一周期或第二周期開始。早放療方法在北美的許多研究中心和多中心臨床研究中已被采納作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,5．放射治療的分割方式,,認(rèn)為加速超分割放療可能能夠提高治療療效，但仍需進(jìn)一步研究以確定患者對(duì)治療的耐受程度和最大耐受劑量，還需長(zhǎng)期隨訪以了解生存情況、評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)的程度，目前臨床上最常用的分割方式仍是常規(guī)分割

25、放療。,6．腦預(yù)防性照射（PCI）,,1999年報(bào)道的一個(gè)包含7個(gè)RCT共987例病人的Meta分析結(jié)果顯示，PCI有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地將死亡率降低了16%，P=0.01，3年生存率提高了5.4%，腦轉(zhuǎn)移率降低，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.46，P＜0.001，對(duì)不同照射劑量（8Gy、24~25Gy、30Gy、36~40Gy）分析顯示，腦轉(zhuǎn)移率隨劑量增加而降低。,,目前對(duì)已達(dá)CR的SCLC患者建議行PCI，但PCI的照射劑量和分割方式、PCI的時(shí)機(jī)和接受