藥事管理學(xué)之七藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

1、第七章藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理,生產(chǎn)——生產(chǎn)要素的投入及其有機(jī)組合形成的產(chǎn)出。 包括： 有形產(chǎn)品 無(wú)形產(chǎn)品 咨詢服務(wù),藥品生產(chǎn)——指將原料加工制備成能供醫(yī)療用的藥品的過(guò)程。,土法制藥,鐵研船,藥品生產(chǎn)企業(yè)——應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，自主地進(jìn)行藥品的生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng) 活動(dòng)，實(shí)行獨(dú)立核算、自負(fù)盈虧，具有法人地位的 經(jīng)濟(jì)實(shí)體，包括藥品生產(chǎn)的專營(yíng)和兼營(yíng)企業(yè)。,無(wú)錫華瑞制藥企業(yè)生產(chǎn)基地,藥品質(zhì)量管理——是政府

2、、藥品監(jiān)督管理部門，根據(jù)法律授予的 職權(quán)，根據(jù)法定的藥品標(biāo)準(zhǔn)、法律、行政法規(guī)、 制度和政策，對(duì)本國(guó)研制、生產(chǎn)、銷售、使用 的藥品質(zhì)量，以及對(duì)影響藥品質(zhì)量的工作質(zhì)量、 保證體系的質(zhì)量所進(jìn)行的監(jiān)督管理。,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的特點(diǎn) 質(zhì)量第一、預(yù)防為主。 企業(yè)內(nèi)部實(shí)行全面質(zhì)量管理 執(zhí)行強(qiáng)制性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)行規(guī)范化的生產(chǎn) 外部推動(dòng)、監(jiān)督和檢查相結(jié)合機(jī)制,藥品的檢驗(yàn)的

3、不可靠性,實(shí)例： 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄裕?） 試驗(yàn)批量：60000支無(wú)菌注射劑 試驗(yàn)方法：USP無(wú)菌測(cè)試方法,,《中國(guó)藥典》2010版的檢驗(yàn)狀況 每批隨機(jī)抽取10 支，其中5支置于30～35℃條件， 另5 支置于20～25 ℃ 培養(yǎng)14 天，均應(yīng)無(wú)菌生長(zhǎng)。 即使是按照《USP》標(biāo)準(zhǔn)在存在1%的不合格藥品 的情況下，按照規(guī)定的檢驗(yàn)方法無(wú)法檢出不合格 產(chǎn)品的概率超過(guò)80%.,概率游戲 在一個(gè)

4、暗箱中有60000個(gè)小球，其中99%是藍(lán)色球， 1%是紅色球，混合均勻。 如果每次從暗箱中隨機(jī)取出一個(gè)球， 并不再放回， 試問(wèn)： 1、連續(xù)10次均取不到紅色球的概率是多少？ 2、連續(xù)20次均取不到紅色球的概率是多少？,權(quán)威人士的評(píng)論 GMP是金標(biāo)準(zhǔn)，如果生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在重大差錯(cuò)的話，就沒(méi)有必要進(jìn)行檢驗(yàn)了。 —— 國(guó)家藥典委員會(huì)副秘書長(zhǎng)

5、 王平　　藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)、生產(chǎn)出來(lái)的，通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證和確認(rèn)，生產(chǎn)和質(zhì)檢是產(chǎn)品質(zhì)量管理中不可分割的兩個(gè)方面。 —— 中國(guó)食品藥品檢定研究院院長(zhǎng) 李云龍,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范Good Manufacturing Practice for Drugs,藥品生產(chǎn)過(guò)程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件 和方法來(lái)保證生產(chǎn)符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)良藥品的一 整套系統(tǒng)的、科學(xué)的管理規(guī)范，是藥品生產(chǎn)和質(zhì) 量管理的基本準(zhǔn)則。,

6、國(guó)際GMP制度的發(fā)展概況 1938年，美國(guó)聯(lián)邦法中出現(xiàn)GMP的萌芽。 1945年，美國(guó)FDA內(nèi)部實(shí)施類似GMP的指導(dǎo)性文件。 1962年，美國(guó)在重新修訂的食品藥品及化妝品法中， 推薦實(shí)施GMP。 1963年，美國(guó)FDA發(fā)布實(shí)施GMP法令，進(jìn)入法制化。 1969年，第22屆世界衛(wèi)生大會(huì)討論通過(guò)了 WHO 的 GMP條文，進(jìn)入國(guó)際化時(shí)代。

7、 1977年，世界衛(wèi)生大會(huì)通過(guò)GMP，建議成員國(guó)實(shí)施。,我國(guó)的GMP的發(fā)展概況 1982年，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了《GMP》(試行)。 1984年，《藥品管理法》從法律上規(guī)定要實(shí)施《GMP》。 1988年，衛(wèi)生部頒布了我國(guó)法定的 《GMP》。 1992年，衛(wèi)生部頒布了《GMP》修訂版。 1998年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次頒布《GMP》修訂版， 并實(shí)行了強(qiáng)制的GMP認(rèn)

8、證政策。 2010年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局新修訂頒布了《GMP》， 基本與國(guó)際接軌并要求生產(chǎn)企業(yè)重新認(rèn)證。,新版GMP內(nèi)容,GMP的指導(dǎo)思想——有效預(yù)防影響藥品質(zhì)量的因素，保證藥品不混雜、 無(wú)污染、均勻一致，再經(jīng)取樣檢驗(yàn)合格。,影響藥品質(zhì)量的因素 人 機(jī) 料 法 環(huán) 驗(yàn)證,人員 實(shí)施GMP的關(guān)鍵。 —數(shù)量要求 —素質(zhì)要求 —培訓(xùn)考核,建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)

9、構(gòu),,生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人 藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷學(xué)位。 中級(jí)以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。 具有三年以上生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)且 一年以上的生產(chǎn)管理經(jīng)驗(yàn)。 接受過(guò)生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)專業(yè)系統(tǒng)培訓(xùn)。,質(zhì)量受權(quán)人 藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷學(xué)位。 中級(jí)以上職稱并具有執(zhí)業(yè)藥師資格。 五年以上的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。 藥品生產(chǎn)過(guò)程控制及質(zhì)量檢驗(yàn)經(jīng)歷。 理論專業(yè)知識(shí)過(guò)硬接受過(guò)產(chǎn)品放行 有關(guān)的系統(tǒng)培訓(xùn)。,機(jī)器設(shè)備、儀器儀表及工器具等

10、 實(shí)施GMP的基礎(chǔ)。 —凡與藥品直接接觸的設(shè)備表面均應(yīng)光潔、平整、 耐腐蝕，不得與所加工的藥品發(fā)生化學(xué)變化或 吸附所生產(chǎn)藥品。 —與設(shè)備連接的管道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向； 管道設(shè)計(jì)與安裝要避免死角、盲管。 —用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡器等， 其適用范圍和精密度均應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求， 有明顯合格標(biāo)志，并定期校驗(yàn)。,乳劑生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備,,,,物料 原材料

11、 輔料 中間體 半成品 成品 包裝材料,物料管理 預(yù)防污染、混淆和差錯(cuò)。 確保儲(chǔ)存條件，保證產(chǎn)品質(zhì)量。 防止不合格物料投入使用或成品出廠。 控制物料及成品的可追溯性、數(shù)量、狀態(tài)、效期。,購(gòu)進(jìn) 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。 按規(guī)定辦理入庫(kù)。,儲(chǔ)存 待驗(yàn)、合格、不合格物料要分區(qū)存放。 不合格物料要專區(qū)存放并有明顯標(biāo)志。 濕度、溫度應(yīng)符合物料規(guī)定儲(chǔ)存條件 固、液體原料分開儲(chǔ)存，揮發(fā)性物料應(yīng)密封儲(chǔ)存。

12、按規(guī)定使用期限儲(chǔ)存，無(wú)規(guī)定期限者儲(chǔ)存不超過(guò)三年。,物料狀態(tài)與控制 待驗(yàn)——黃色，標(biāo)識(shí)處于擱置、等待狀態(tài)。 合格——綠色，標(biāo)識(shí)被允許使用或被批準(zhǔn)放行。 不合格——紅色，標(biāo)識(shí)不能使用或不準(zhǔn)放行。,物料領(lǐng)用和發(fā)放 依據(jù)生產(chǎn)、包裝指令領(lǐng)取。 發(fā)放領(lǐng)用復(fù)核，防止差錯(cuò)。 及時(shí)登記卡、賬，要可追溯。 物料拆零環(huán)境與生產(chǎn)環(huán)境相適應(yīng)，防止污染。 先進(jìn)先出，近期先出。,質(zhì)量檢驗(yàn) 產(chǎn)成品出廠必須按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格。 不合格不得

13、出廠。 問(wèn)題產(chǎn)品必須召回。,標(biāo)簽和說(shuō)明書的管理 入庫(kù)核對(duì) ——必須與藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的內(nèi)容、式樣、文字相一致。 保管和領(lǐng)用 ——由專人保管、領(lǐng)用。 1）專柜、專庫(kù)存放，憑指令發(fā)放，按所需領(lǐng)取。 2）計(jì)數(shù)發(fā)放，領(lǐng)用人要核對(duì)、簽名，使用前后核對(duì)數(shù)量。 3）標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。,天士力滴丸包裝流水線,法 文件 ——指一切涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的書面標(biāo)準(zhǔn) 和實(shí)施中的記錄結(jié)果。,文件的意義 使我

14、們的工作有章可循、照章辦事、有案可查。 使我們的管理和操作標(biāo)準(zhǔn)化、程序化。 使企業(yè)管理由人制過(guò)渡到法制，由經(jīng)驗(yàn)管理轉(zhuǎn)變?yōu)?標(biāo)準(zhǔn)化管理。,5W1HWho：誰(shuí)做When：什么時(shí)間做Where：在什么地點(diǎn)做What：做什么事情Why：什么原因做How：做到什么程度。,文件的類型 規(guī)章制度 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)——生產(chǎn)工藝規(guī)程和崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 原始記錄——批生產(chǎn)記錄,生產(chǎn)工藝規(guī)程——是產(chǎn)品設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量

15、管理 的標(biāo)準(zhǔn)化匯總。 包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的操作要求， 物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及 儲(chǔ)存注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算方法，成品容器、 包裝材料的要求等。,崗位操作法——是對(duì)各具體生產(chǎn)操作崗位的生產(chǎn)操作、技術(shù)、 質(zhì)量管理等方面的進(jìn)一步詳細(xì)要求。 包括：生產(chǎn)操作方法和要點(diǎn)，重點(diǎn)操作的復(fù)核、 復(fù)查，中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及控制，安全和勞

16、動(dòng) 保護(hù)，設(shè)備維修、清洗，異常情況處理和報(bào)告， 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生等。,批生產(chǎn)記錄 ——一個(gè)批次的成品的所有生產(chǎn)記錄。 批號(hào)：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量并在同一 連續(xù)周期中生產(chǎn)出來(lái)一定數(shù)量的藥品為一批。 如：01091201或2012030808,文件管理——指文件的設(shè)計(jì)、起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、 及撤銷、印制、分發(fā)、培訓(xùn)、執(zhí)

17、行、歸檔、 保存和銷毀的一系列過(guò)程的管理活動(dòng)。,,環(huán) 指藥品生產(chǎn)所處的整個(gè)環(huán)境。 —環(huán)境衛(wèi)生 —人員衛(wèi)生 —工藝衛(wèi)生,環(huán)境衛(wèi)生——藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境，廠區(qū)地面、 路面及運(yùn)輸?shù)葢?yīng)不對(duì)藥品產(chǎn)生污染?！a(chǎn)行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理并且 不得相互妨礙。,基本要求 一平：工房四周平整。 二凈：玻璃、門窗凈，地面通道凈。 三見：軸見

18、光、溝見底、設(shè)備見本色。 四無(wú)：無(wú)油垢、無(wú)積水、無(wú)雜物、無(wú)垃圾。,,,,,人員衛(wèi)生 保持個(gè)人良好的衛(wèi)生習(xí)慣 保持工裝整潔并符合生產(chǎn) 要定期檢查身體健康狀況,無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測(cè),工藝衛(wèi)生 清場(chǎng) ——生產(chǎn)區(qū)不得存放非生產(chǎn)物品并及時(shí)處理生產(chǎn)中的廢棄物。 清潔 ——按規(guī)定對(duì)廠房、設(shè)備、容器等清洗清潔。 潔凈 ——潔凈區(qū)域的劃分與管理。,,,塵埃粒子在線監(jiān)測(cè),潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)檢測(cè),浮游菌監(jiān)測(cè)器,潔凈室區(qū)空

19、氣潔凈度的四個(gè)級(jí)別 100級(jí) 10,000級(jí) 100,000級(jí) 300,000級(jí),,空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定表,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)表,潔凈室或區(qū)的環(huán)境要求: 照明：300LX 溫度： 18 –26℃ 濕度： 45 % – 65 % 不同潔凈級(jí)別相鄰之間的靜壓差應(yīng)大于5帕 潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕,關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例,空氣流動(dòng)方向檢測(cè),,潔凈區(qū)管理 定期消毒。 僅限該區(qū)域生產(chǎn)操作人員和

20、經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。 人流物流進(jìn)入應(yīng)遵循潔凈廠房的衛(wèi)生管理制度。 同清潔級(jí)別的工作服分別清洗、整理、消毒。 更衣室、浴室及廁所設(shè)施不得對(duì)潔凈室有污染。,驗(yàn)證及再驗(yàn)證——產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證的 方案進(jìn)行驗(yàn)證?！绊懏a(chǎn)品質(zhì)量主要因素，如工藝、質(zhì)量控制法、 主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變或生產(chǎn) 一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。,自檢 定期組織自檢 評(píng)估監(jiān)控實(shí)施GMP的情況 提出必要的糾正

21、和預(yù)防措施 向高層提出自檢報(bào)告,GMP適用范圍 適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程 原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序 ——精、烘、包,GMP的特點(diǎn) 僅指明要求的目標(biāo)，不要求手段。 具有時(shí)效性，定期修訂。 強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理法律責(zé)任。 強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過(guò)程的全面質(zhì)量管理。 重視為用戶提供全方位，及時(shí)的服務(wù)。,GMP認(rèn)證管理 認(rèn)證對(duì)象是藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）、藥品。 認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)是GMP、中國(guó)藥典和局頒藥品標(biāo)準(zhǔn)。