華發(fā)林劑量調(diào)整的指南

1、華法林劑量的調(diào)整,,目前華法林治療存在問(wèn)題,治療窗窄藥物起效和失效緩慢療效受食物和藥物的影響需要頻繁調(diào)整藥物劑量醫(yī)師主觀上不愿意給患者使用華法林治療患者依從性不好,華法林作用機(jī)制,,N端谷氨酸殘基γ-羧化 構(gòu)型變化磷脂表面基團(tuán)結(jié)合,,,VitKO還原酶－對(duì)華發(fā)林敏感Vit K1還原酶－對(duì)華發(fā)林不敏感，所以補(bǔ)充VitK1可逆轉(zhuǎn)華發(fā)林的抗凝作用,對(duì)已活化因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ無(wú)影響因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ半衰期：6、24、40

2、、60h抗凝和抗栓作用是分離的II因子和X因子比VII因子和IX因子在抗栓作用更重要由于凝血酶原（II因子）半衰期為60～72小時(shí)，肝素和華法林至少重疊4天,華法林作用機(jī)制,華法林的起始劑量,指南推薦以人群平均維持劑量（在美國(guó)約為5mg/日）開始華法林治療。我們既往的研究資料中，華法林的平均維持劑量為3mg 53例非瓣膜病房顫患者，隨機(jī)分為兩組，分別以5mg 和3mg 起始華法林的治療連續(xù)服用1周后， 5mg組71.4%的患者

3、INR達(dá)目標(biāo)范圍，3mg組僅有44.0%的患者INR達(dá)標(biāo),華法林起始應(yīng)用后INR的監(jiān)測(cè),,指南推薦華發(fā)林治療開始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)兩天在目標(biāo)范圍內(nèi),資料顯示，開始服用華法林后4天內(nèi)無(wú)一例患者INR超過(guò)目標(biāo)值，在此期間沒(méi)有必要頻繁監(jiān)測(cè)INR,注意：華法林劑量調(diào)整后數(shù)天INR才會(huì)變化，故劑量調(diào)整不要太頻繁,華法林劑量預(yù)測(cè),INR基線值較高、血清白蛋白濃度較低及同時(shí)服用胺碘酮的患者，華法林初始劑量應(yīng)減少（Ann Pharma

4、cother 2002；36：1845） 127例抗凝治療患者，WDI定義為INR除以前３天所用的平均華法林劑量體重、血清白蛋白濃度及INR基線值都會(huì)影響華法林的療效,華法林劑量預(yù)測(cè),患者特征與華法林用量有關(guān)（Ann Pharmacother 2002；36：1512）146例服用華法林的成年患者，從病歷中收集患者的一般情況、華法林劑量、化驗(yàn)結(jié)果、合并用藥情況等資料。通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查表估計(jì)病人的維生素Ｋ攝入量Logistic回歸分

5、析確定預(yù)測(cè)華法林劑量需＞5mg/d的病人特征年齡＜55歲、男性、非洲裔美國(guó)人、維生素Ｋ攝入量＞400 μg/d以及體重≥91Kg,INR 9但臨床上無(wú)明顯出血，可口服維生素K13-5mg，INR將在24-48小時(shí)內(nèi)降低，必要時(shí)可重復(fù)使用有嚴(yán)重出血或華發(fā)林過(guò)量（INR>20）時(shí)，可應(yīng)用維生素K110 mg，靜脈輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物,華法林應(yīng)用過(guò)量時(shí)的處理,華法林過(guò)量時(shí)INR的回落情況,INR在3~4之間者，平均需要停藥2

6、天，對(duì)INR>4.0者，需要停藥4~5天,出血問(wèn)題的處理 需要根據(jù)出血程度不同，逆轉(zhuǎn)抗凝效果 維生素K補(bǔ)充過(guò)多，會(huì)在肝臟蓄積，使患者在1周內(nèi)對(duì)華法林沒(méi)有反應(yīng)如出血發(fā)生在INR超過(guò)治療范圍時(shí)，對(duì)血栓栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的原因糾正，就應(yīng)開始應(yīng)用華法林如出血的危險(xiǎn)持續(xù)存在，可考慮將INR的目標(biāo)值下調(diào)0.5,華法林的應(yīng)用,53例患者華法林應(yīng)用的劑量范圍：1mg~6.5mg，平均2.98mg年齡≥75歲的患者，

7、華法林的平均維持劑量（2.3mg）顯著低于年齡<75歲患者（3.02mg） 女性患者華法林的平均劑量（2.2mg）顯著低于男性患者（3.62mg）,華法林治療個(gè)體化問(wèn)題,高齡患者抗凝治療,SPAFII中，華法林組年齡>75歲的患者大出血的發(fā)生率為4.2%/年，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1.8%/年，這可能與該研究中抗凝治療強(qiáng)度太高有關(guān)，事實(shí)上，SPAFII中顱內(nèi)出血的患者INR均>3.0Fihn等對(duì)近2500例門診房顫患者

8、隨訪，75歲以上患者223例，顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.3%SPAFIII中，患者的平均年齡為71歲，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.5%/年。INR超過(guò)3.0后每增加0.5，顱內(nèi)出血的危險(xiǎn)增加1.43倍,高齡患者抗凝治療,美國(guó)一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，即使年齡≥85歲，華法林抗凝的最適目標(biāo)INR也應(yīng)設(shè)定在2.5左右（Ann Intern Med 2004；141：745）170例在華法林治療期間發(fā)生ICH的房顫患者，1020例未發(fā)生ICH的對(duì)照者

9、ICH組患者的年齡顯著大于對(duì)照組（78歲對(duì)75歲），INR也顯著高于對(duì)照組（2.7對(duì)2.3）；高齡（年齡≥85歲）和高INR（3.5～3.9）可顯著增加ICH危險(xiǎn)INR＜2.0者和INR在2.0～3.0之間者ICH發(fā)生危險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,華法林治療出血發(fā)生率,Chenhsu等，長(zhǎng)期應(yīng)用華法林發(fā)生出血的危險(xiǎn)較高（Ann Pharmacother 2000，34 ∶1395）226例臺(tái)北市醫(yī)療中心住院病人，其華法林療程均在4周以上，總隨

10、訪時(shí)間為248.7人年劑量調(diào)整次數(shù)為1060次，3398個(gè)INR值，INR值為1.9±0.5(1.0～3.7)12、24和34個(gè)月時(shí)的累積出血概率分別是24.5％、32.3％和38.4％，發(fā)生血栓栓塞的相應(yīng)值分別為8.5％、10.7％和10.7％。3例病人出血導(dǎo)致死亡病人年齡增加是唯一與出血有關(guān)的危險(xiǎn)因素,華法林治療期間出血并發(fā)癥的發(fā)生情況,我院就診的房顫抗凝治療患者572例，22例在抗凝治療期間發(fā)生嚴(yán)重出血出血時(shí)I

11、NR>3.0的患者4例，其余患者出血時(shí)INR 均在3.0以下Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)慢性肝?。?OR5.34 ）、收縮壓≥160mmHg（ OR6.80 ）、年齡>70歲（ OR4.65 ）是抗凝治療期間發(fā)生出血并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,基因變異與出血并發(fā)癥,PT反映II、VII、X3個(gè)凝血因子的變化在最初幾天PT的變化主要反映VII因子的改變，以后是X和II因子因子IX變異---華發(fā)林選擇性降低IX因子活性，其活性是

12、II、VII、X因子的1/10，而PT并不延長(zhǎng) 潛在出血危險(xiǎn),,,基因變異與出血并發(fā)癥,與華法林代謝有關(guān)的兩個(gè)基因發(fā)生變異增加華法林治療時(shí)的出血危險(xiǎn)（JAMA 2002，287∶1690）CYP2C9＊2 和CYP2C9＊3基因表達(dá)華法林代謝的關(guān)鍵酶長(zhǎng)期接受華法林治療者185例，58例存在至少一個(gè)CYP2C9等位基因變異；另外127例為野生基因型與野生型者相比，基因變異患者達(dá)到穩(wěn)定的藥物劑量需要更長(zhǎng)的時(shí)間，相差的時(shí)間

13、中位數(shù)達(dá)95天；應(yīng)用常規(guī)劑量治療有基因變異病人時(shí)，出血危險(xiǎn)明顯增高，CYP2C9等位基因變異患者是嚴(yán)重大出血事件的高危人群,,,,,華法林與其他藥物相互作用,藥學(xué)效益管理數(shù)據(jù)庫(kù)資料134833例接受華法林治療的患者81.6%的處方中至少合并1種與華法林有相互作用的藥物；64.8%合并使用1種以上22.7%的處方中聯(lián)合使用含對(duì)乙酰氨基酚的藥物，17.5%的患者合并應(yīng)用甲狀腺素最常出現(xiàn)的配伍可能降低INR：曲唑酮(2.2%)和卡馬

14、西平(1.1%) 最與出血危險(xiǎn)增加相關(guān)的藥物：環(huán)氧合酶2抑制劑,Pharmacotherapy 2004，24∶1668,保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使華法林從血漿蛋白結(jié)合部位置換出來(lái)，增加其血濃度先鋒霉素由于抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細(xì)菌，使維生素K吸收減少妨礙凝血因子的合成甲氰米胍、滅滴靈抑制華法林的代謝消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林吸收巴比妥類、利福平、灰黃霉素加快華法林代謝長(zhǎng)期飲酒增加華發(fā)林的清除,華法林與其他藥物

15、相互作用,阿司匹林和抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用,Mercy等對(duì)SPORTIFIII和SPORTIF V研究進(jìn)行了回顧性分析3664例接受Ximelagatran ，3665例華法林Ximelagatran 組年事件發(fā)生率為2.5％，華法林組為2.9％當(dāng)與阿司匹林聯(lián)用時(shí)， Ximelagatran組年事件發(fā)生率增加至3.8％，華法林組增加至5.1％當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用上述兩種抗凝藥時(shí)，危險(xiǎn)比為0.78，而加用阿司匹林后為1.68, 聯(lián)合治療者發(fā)生第二次

16、腦血管事件>20%,加拿大衛(wèi)生部2004年共收到氟喹諾酮類抗生素和華法林合用引起凝血障礙的報(bào)告57例環(huán)丙沙星10例，加替沙星13例，左氧氟沙星16例，莫西沙星12例，諾氟沙星６例用氧氟沙星的病人沒(méi)有出現(xiàn)凝血障礙者57例報(bào)告包括≥60歲病人46例.49例報(bào)告反應(yīng)嚴(yán)重，其中住院１６例。４例（70～90歲）死亡，其中環(huán)丙沙星（１例），加替沙星（２例），左氧氟沙星（１例）,華法林與氟喹諾酮類抗生素,男性，35歲，擴(kuò)張性心肌病、心力衰

17、竭病史4年，持續(xù)性房顫病史6月，食道超聲心動(dòng)圖示左房?jī)?nèi)血栓。住院后開始給予華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時(shí)給予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后INR達(dá)3.5，停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐漸降至1.56，將華法林調(diào)整至3.75mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90,華法林與氟喹諾酮類抗生素,華法林與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,１例死亡報(bào)告為７９歲老年婦女，同時(shí)服用羅紅霉素，治療第８天，其

18、INR升高至11.6，隨后病人死于廣泛出血澳大利亞藥物不良反應(yīng)公報(bào),華法林與保健品相互作用,西洋參可減弱華法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 20名健康志愿者，每周３日服用華法林５mg/d隨機(jī)分成２組，合用西洋參或安慰劑西洋參組INR顯著低于安慰劑組，其INR曲線下面積、華法林峰濃度顯著低于安慰劑組,同時(shí)服用華法林和大劑量魚油，INR顯著升高患者１例（Ann Pharmacother 200

19、4；38：50）67歲白人女性，因反復(fù)TIA發(fā)作服用華法林１.5年華法林劑量為1.5mg/d，其INR一直在治療范圍患者將魚油劑量從1g/d增加至2g/d在飲食、生活方式和用藥方法沒(méi)有改變的情況下，１個(gè)月內(nèi)患者ＩＮＲ值由2.8增加至4.3將魚油減量后１周，INR值降至1.6，華法林恢復(fù)至原劑量,華法林與保健品相互作用,食物中Vit K的含量,VitK的日需要量為65 - 80 μg食物 Vit

20、K含量（ μg /100g） 元荽 熟 1,510 生 310 西芹 熟 900 生 540 菠菜 438 甘

21、藍(lán) 145 萵苣 120-210 青豆 47 豌豆 23 芹菜 12,食物 VitK含量（ μg /100g）

22、花菜 10黃瓜、西紅柿、土豆、豆腐等 <10蘋果（帶皮） 60蘋果（削皮） 0.4其他水果 <20蛋 2肉、魚

23、 <5,食物中Vit K的含量,患者的教育,為什么要用華法林，是否需要終身治療 為什么服藥劑量一定要遵照醫(yī)囑監(jiān)測(cè)INR的必要性和INR的目標(biāo)范圍保持食物中VitK含量一致的重要性慎用其他藥物，包括阿司匹林、中藥制劑避免過(guò)量飲酒或酒精攝入量的變化 在服用華法林時(shí)注意避孕告知患者華法林的不良反應(yīng)及如何識(shí)別出血的征象什么情況下需要和醫(yī)生聯(lián)系,自我監(jiān)測(cè)自我管理優(yōu)于醫(yī)生傳統(tǒng)治療 自我管理的患者，平均每4天監(jiān)測(cè)一次