肺高壓的利尿策略asd+ps+乙肝肝硬化

1、巨大房間隔缺損合并肺動(dòng)脈高壓、肝硬化患者的診治經(jīng)驗(yàn),韓寶石解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科2018年9月,病例介紹,患者：朱XX，女，54歲，漢族，江蘇連云港市人主訴：乏力、納差6個(gè)月，腹脹伴下肢水腫1月余入院時(shí)間：2018-01-13出院時(shí)間：2018-02-11，共住院29天,現(xiàn)病史,入院前6個(gè)月：乏力、食欲下降，未予重視入院前1個(gè)月：感冒后出現(xiàn)腹脹伴下肢水腫當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲房間隔缺損，房水平左向右分流肺動(dòng)脈瓣輕度狹窄

2、三尖瓣中量反流少量心包積液治療：呋塞米增加至60mg 2/日，效果不佳胸腔積液腎功能受損,既往史,42年前：因外傷行右下肢截肢術(shù)10年前：確診“乙肝肝硬化”因脾大、脾功能亢進(jìn)行脾栓塞治療長(zhǎng)期口服恩替卡韋10年前：診斷“高血壓”，未規(guī)律服藥10年前：輸血史否認(rèn)風(fēng)濕、甲亢等病史無(wú)慢性咳喘史否認(rèn)肢體血栓病史,個(gè)人及家族史,適齡結(jié)婚，配偶體??；育有1子1女，為乙肝攜帶者；父親因“腦血管病”去世；母親因“乙肝肝硬化

3、”去世；2弟1妹健在，均患乙肝；,體格檢查,T 36.2℃，P 107次/分，R 19次/分，BP 153/81mmHg身高：163cm，體重：88kg，BMI：33.1發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)可，自主體位，精神不振全身皮膚粘膜無(wú)黃染、皮疹，無(wú)肝掌、蜘蛛痣頸靜脈飽滿，肝頸靜脈回流征陰性右下肺叩診呈實(shí)音，呼吸音減低，可聞及少量濕羅音心率107次/分，律齊，胸骨左緣第3肋間可聞及收縮期雜音腹膨隆，肝脾未觸及，無(wú)腹壁靜脈曲張無(wú)杵狀指（

4、趾），右下肢截肢術(shù)后改變，左下肢凹陷性水腫（中度）,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)：WBC 5.56，N82%，Hb 148，Plt 270血生化肝 功：ALT 、AST 、T-PRO、ALB、T-Bil、D-Bil均正常，GGT 82.7腎功能：BUN 8.73、Cr 132.3、UA 633.4電解質(zhì)：K 3.25，Na、Cl、Ca、Mg均正常心肌酶：CK 、CK-MB、Myo、cTnT均正常NT-proBNP：253.6凝

5、血功能D-Dimer：2.72血漿凝血酶原活動(dòng)度：92%血漿纖維蛋白原：4.23血?dú)夥治鰌H 7.45，PO2 86mmHg，PCO2 29mmHg，SO2 90%Lac 1.2mmol/L，BE 3.1,心電圖（2018-1-23）,竇性心動(dòng)過(guò)速，I°AVB電軸左偏，局限性右束支傳導(dǎo)阻滯,動(dòng)態(tài)心電圖（2018-1-23）,最高心率117bpm，最低心率84bpm，平均心率99bpm房性早搏 3次/24小時(shí)

6、室性早搏 2次/24小時(shí)SDNN 39.7,胸片（2018-1-25）,肺門(mén)血管影增寬右側(cè)胸腔積液心臟擴(kuò)大肺動(dòng)脈段膨出,超聲心動(dòng)圖（2018-1-23 門(mén)診）,先心病 房間隔缺損（多孔型）肺動(dòng)脈瓣輕度狹窄伴輕度關(guān)閉不全左房、右心擴(kuò)大主肺動(dòng)脈增寬，三尖瓣重度反流，中度肺動(dòng)脈高壓,入院診斷,1. 先天性心臟病 房間隔缺損（多孔型）2. 肺動(dòng)脈高壓（中度）3. 乙肝肝硬化代償期脾功能亢進(jìn)病史脾動(dòng)脈栓塞術(shù)后4. 腎功

7、能不全5. 胸腔積液6. 電解質(zhì)紊亂 低鉀血癥,臨床問(wèn)題,1、乏力、納差、浮腫、胸腔積液為主要表現(xiàn)：心源性？肝源性？2、肺動(dòng)脈高壓（中度）：先天性心臟病，房間隔缺損所致？肝硬化，肝肺綜合征導(dǎo)致疾病進(jìn)展？3、腎功能損害原因：高血壓腎損害？大劑量利尿劑副作用？4、房間隔缺損能否治療：巨大、多孔、肺高壓右下肢截肢（手術(shù)路徑問(wèn)題）,進(jìn)一步收集臨床資料,第一步：明確肝硬化程度，有無(wú)食道靜脈曲張，能否耐受經(jīng)食道心臟超

8、聲；第二步：積極利尿，降肺動(dòng)脈高壓，改善右心功能；第三步：完善經(jīng)食道超聲、下肢靜脈超聲，明確能否行介入封堵術(shù)；第四步：觀察抗凝治療的耐受性；第五步：巨大房缺若行介入封堵術(shù)，防止封堵器脫落。,肺動(dòng)脈CTA（2018-1-28）,心臟擴(kuò)大，右心增大為主肺動(dòng)脈高壓房間隔缺損,肺動(dòng)脈CTA（2018-1-28）,,,右肺動(dòng)脈,主肺動(dòng)脈左肺動(dòng)脈,肺動(dòng)脈CTA（2018-1-28）,右下肺不張,右側(cè)胸腔積液,肝硬化,膽囊結(jié)石,腹部超聲

9、（2018-1-28）,檢查所見(jiàn)：肝臟大小形態(tài)尚可，肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)囊性結(jié)構(gòu)，大者位于肝左內(nèi)葉，大小約1.9cmx1.5cm，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，CDFI示其內(nèi)未見(jiàn)血流信號(hào)；余肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，門(mén)靜脈主干增寬，內(nèi)徑約1.3cm，內(nèi)透聲差，CDFI示其內(nèi)未見(jiàn)明顯血流信號(hào)，肝動(dòng)脈峰值流速約39.4cm/s，肝內(nèi)外膽管不擴(kuò)張。膽囊大小形態(tài)尚可，壁增厚、欠光滑，厚約0.8cm，腔內(nèi)可見(jiàn)數(shù)個(gè)斑狀強(qiáng)回聲，大者約1.1cmx0.6cm，后伴聲影，可隨體

10、位改變移動(dòng)。胰腺未見(jiàn)明顯異常。脾臟術(shù)后，未見(jiàn)正常脾臟結(jié)構(gòu)，內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，大者約4.3cmx3.3cmx3.3cm，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，CDFI示其內(nèi)未見(jiàn)血流信號(hào)。 腹腔內(nèi)未探及游離液體。印象：1、肝硬化2、門(mén)靜脈主干增寬；門(mén)靜脈內(nèi)異常所見(jiàn)，不除外血栓形成，建議進(jìn)一步檢查3、肝多發(fā)囊腫4、膽囊壁增厚，不除外繼發(fā)性改變5、膽囊多發(fā)結(jié)石 6、脾臟多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，不除外術(shù)后改變，建議其他增強(qiáng)影像學(xué)檢查,下肢靜脈（2

11、018-2-1）,檢查所見(jiàn)：右下肢截肢術(shù)后。左側(cè)股總、股淺、腘靜脈和大隱靜脈管腔顯示清楚，探頭加壓后管腔消失。CDFI顯示上述靜脈血流通暢，充盈良好，呈自發(fā)性血流，擠壓小腿及Valsalva試驗(yàn)，上述靜脈未見(jiàn)反流。印象：左下肢靜脈血流通暢,髂靜脈超聲（2018-2-1）,檢查所見(jiàn)：雙側(cè)髂內(nèi)靜脈起始部管腔顯示不清。雙側(cè)髂總、髂外靜脈管腔顯示清楚，CDFI示內(nèi)血流通暢，充盈好，頻譜正常。印象：雙側(cè)髂總、髂外靜脈血流通暢

12、,下腔靜脈＋肝靜脈超聲（2018-2-1）,檢查所見(jiàn)：下腔靜脈管腔顯示清楚，管壁不厚，內(nèi)膜光滑。CDFI示腔內(nèi)血流通暢，充盈好，血流方向正常。PW頻譜未見(jiàn)異常。肝左、中、右靜脈走行正常，管壁顯示清楚，三支肝靜脈之間未見(jiàn)異常交通支。CDFI示腔內(nèi)血流通暢，血流方向正常，為回心血流。PW示肝右靜脈起始部流速稍增快，流速約100cm/s，余靜脈頻譜未見(jiàn)異常。印象：肝右靜脈起始部流速稍增快，請(qǐng)結(jié)合臨床,乙肝病毒學(xué)檢測(cè),,便潛血（20

13、18-1-24）,,腫瘤標(biāo)記物（2018-1-24）,CA125、CYFRA21-1、SCC增高與胸腔積液、肺不張有關(guān),充分評(píng)估后，行TEE,1、長(zhǎng)期服用抗乙肝病毒藥物，化驗(yàn)乙肝病毒復(fù)制率低；2、既往否認(rèn)消化道出血病史；3、查體：無(wú)腹水、腹壁靜脈曲張，無(wú)肝掌、蜘蛛痣；4、化驗(yàn)：肝功能正常、凝血功能正常、便潛血陰性；5、肺動(dòng)脈CT：未見(jiàn)明顯食道靜脈曲張征象；,TEE（2018-1-29）,檢查所見(jiàn)：房間隔中部可見(jiàn)兩處回聲中斷，大

14、者18mm，小者11mm，中間可見(jiàn)菲薄心房組織連接缺損整體硬邊38mm距上腔靜脈8mm，下腔靜脈8mm，主動(dòng)脈0mm，房頂9mm其余結(jié)果請(qǐng)參考經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖印象：先天性心臟病 房間隔缺損（雙孔型）,超聲室解讀：可行房間隔缺損介入封堵術(shù)但難度大！,先心病相關(guān)PAH惡性循環(huán)機(jī)制,機(jī)械力：肺動(dòng)脈壓力是關(guān)鍵因素壓力誘發(fā)內(nèi)皮損傷：血清因子滲透到血管壁誘發(fā)內(nèi)源性血管彈性蛋白酶釋放糖蛋白粘膠素、纖維結(jié)合素和生長(zhǎng)因子起主要作用

15、介質(zhì)失衡：血管壁細(xì)胞：增生、血栓形成和血管收縮抗脂質(zhì)介質(zhì)：前列環(huán)素和血栓素失衡內(nèi)皮素、內(nèi)皮一氧化氮合成酶5－羥色胺釋放和/或攝取功能紊亂負(fù)反饋機(jī)制：一氧化氮合成酶和前列環(huán)素合成酶心臟分泌的利尿肽：心房利尿肽和腦利尿肽血小板釋放的生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子失衡,積極糾正肺高壓、右心功能不全、腎功能不全,1、調(diào)整利尿方案呋塞米60mg 1/日+托伐普坦15mg 1/日2、降肺動(dòng)脈高壓吸氧+貝前列素鈉 20ug 3/

16、日3、補(bǔ)充白蛋白4、控制血壓，保護(hù)腎臟功能5、低分子肝素抗凝,藥物治療,,藥物治療效果評(píng)估,,出入量趨勢(shì),對(duì)利尿方案反應(yīng)良好：下肢浮腫消失胸腔積液減少體重減輕,抗凝治療反應(yīng)良好,無(wú)出血征象,,肝功能保持正常,,肝功能保持正常,,肝淤血減輕,,肝淤血減輕,腎功能穩(wěn)定,,血尿酸下降,,,低鉀糾正未出現(xiàn)高鈉血癥,,,擇期行房間隔缺損介入封堵術(shù),1、穿刺右側(cè)股靜脈2、右心導(dǎo)管：肺動(dòng)脈收縮壓34mmHg，右室收縮壓54mmHg

17、3、右心室造影：肺動(dòng)脈瓣輕度狹窄，跨瓣壓差小于20mmHg4、14F長(zhǎng)鞘，40mm ASD封堵傘，封堵成功,術(shù)后TTE（2018-2-6）,檢查所見(jiàn)：房間隔可見(jiàn)封堵器回聲，位置正常，未見(jiàn)殘余分流。印象：房間隔缺損封堵術(shù)后,術(shù)后胸片,術(shù)后藥物治療,抗血小板：阿司匹林腸溶片 200mg 1/日硫酸氫氯吡格雷 75mg 1/日降肺動(dòng)脈高壓：枸櫞酸西地那非片 25mg 3/日呋塞米 60mg 1/日托伐普坦 1

18、5mg 1/日保護(hù)腎功能、繼續(xù)乙肝抗病毒治療,術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果,估測(cè)肺動(dòng)脈壓27mmHg,術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果,術(shù)后6個(gè)月隨訪結(jié)果,肺高壓患者的利尿策略,血管加壓素與低鈉血癥蘇麥卡（托伐普坦）的臨床應(yīng)用,血管加壓素升高是心衰和肝硬化低鈉的主要原因,50,,動(dòng)脈灌注不足,,,,,,Janicic N, Verbalis JG. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003;32:459-481.,刺激動(dòng)脈

19、壓力感受器,血管加壓素（AVP) 非滲透性分泌,水排泄異常,高容量性低鈉血癥,慢性心衰↓ 心搏出量,肝硬化↓ 周圍血管阻力（內(nèi)臟血管擴(kuò)張所致）,這些低鈉血癥患者體內(nèi)鈉的總量并不低,,患者的血鈉越低長(zhǎng)期預(yù)后越差,Lee WH, Packer M. Circulation. 1986; 73(2);257-267.,血鈉低的心衰患者累積生存率明顯低(Na >130 vs ≤130),肝硬化患者血鈉越低存活率越低,Wong V

20、W et al. Liver Transpl 2007;13:1228,目前沒(méi)有合適治療方法,54,普坦類藥物-利尿新選擇,蘇麥卡?（ 托伐普坦）世界上首個(gè)口服普坦類藥物，世界上首個(gè)高選擇性V2受體拮抗劑 中國(guó)市場(chǎng)第一，也是迄今唯一普坦類藥物,藥代動(dòng)力學(xué)特征,代謝：CYP3A排泄：全部通過(guò)非腎臟途徑排泄半衰期：12小時(shí)血漿蛋白結(jié)合率：99%達(dá)峰時(shí)間：口服托伐普坦后，血藥濃度在2-4小時(shí)達(dá)到峰值年齡增加對(duì)托伐普坦血漿濃度

21、沒(méi)有影響,托伐普坦能夠提高并維持血 [Na+] 濃度,57,SALT-1 and SALT-2 （兩個(gè)平行進(jìn)行的多中心、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)）的聯(lián)合分析,基線血 [Na+] <135 mEq/L,平均血[Na+] (±SD, mEq/L),1421401381361341321301281261240,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,治療日,Day 1,,,,,,,,,蘇麥卡? (托伐普坦)

22、15-60 mg (n=213)安慰劑 (n=203),*P<0.0001 vs placebo.,*,*,*,*,*,*,*,*,2 3 4,11 18 25 30,基線,8h,Schrier RW et al. N Engl J Med. 2006;355:2099-2112.,蘇麥卡®有效升高血鈉,中國(guó)注冊(cè)臨床

23、試驗(yàn),p<0.0001,,,,,,,,,EVEREST 所有患者,Day 1,Day 7/Discharge,0,EVEREST Na+<135 亞組,Day 1,Day 7/Discharge,,,? 0.8,P<0.001,P<0.001,N=4043,N=3998,P<0.001,P=0.0193,N=460,N=463,? 0.8,? 0.8,,? 0.7,Change From Baseline

24、in Body Weight (kg),-4,-3,-2,-1,,,,,,,,,,,,,,,0,-4,-3,-2,-1,,,,,,aEVEREST Trials—secondary endpoint subgroup. Konstam MA et al, EVEREST Investigators. JAMA. 2007;297(12):1319-1331.,對(duì)于心衰和低鈉患者托伐普坦有強(qiáng)大排水功能（體重減輕）,,Subjects

25、 with Baseline Sodium <130 mEq/L (ITT Population),Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979,Months in Study,Subjects with Baseline Sodium ≥130 mEq/L (ITT Population),,TLV,PLC,2034,1784,1424,1095,844,580,398,23

26、5,95,2007,1748,1415,1090,824,569,394,228,92,,Months in Study,Proportion Remaining in Study,Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973, 1.165,,Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95–1.14).Data on file: P

27、rotocol 156-02-236.,P<.05,,對(duì)于低鈉患者托伐普坦能降低死亡率,臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)不良反應(yīng)（≥5%）,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 安慰劑組(N=119) 托伐普坦組(N=122) AEs ───────── ─────────

28、 例數(shù) 例次 發(fā)生率(%) 例數(shù) 例次 發(fā)生率(%)───────────────────────────────────── 合 計(jì) 41 52 34.45 68 110 55.74 　口干 9 10 7.56

29、 26 27 21.31 　口渴 3 3 2.52 19 20 15.57 發(fā)熱 3 3 2.52 12 12 9.84 　血葡萄糖升高 3 3 2.52 12 12

30、 9.84 心力衰竭 8 11 6.72 1 2 0.82 　腹瀉 6 6 5.04 6 6 4.92 頭暈 2 2 1.68 8 8 6.56 　咳

31、嗽 1 1 0.84 7 7 5.74 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高 6 6 5.04 1 2 0.82 　血尿素升高 3 3 2.52 7 7 5.74 　白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低

32、 3 4 2.52 7 7 5.74 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,,,中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)。 該試驗(yàn)結(jié)果與國(guó)外類似臨床試驗(yàn)相似,小結(jié),先天性心臟病合并肝硬化、高血壓、腎功能不全，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓時(shí)，需仔細(xì)分析主要致肺高壓原因；肝硬化患者，若存在先天性心臟病（左向右分流），應(yīng)積極治療先天性心臟病，延緩肝硬化進(jìn)展；認(rèn)真評(píng)估病變形態(tài)、大小、血管入路、術(shù)后