肝硬化門脈高壓癥

1、,食管胃靜脈曲張出血的內(nèi)科治療,肝硬化門靜脈高壓,溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 黃智銘,門靜脈高壓癥,門靜脈高壓癥是指由于各種原因致門靜脈內(nèi)壓力升高而引起門靜脈血流受阻、血液瘀滯時，臨床上出現(xiàn)脾腫大及脾功能亢進，進而發(fā)生食管胃底靜脈曲張、嘔血和黑便，以及腹水等癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。,,,,正常門靜脈壓力為110～180mmH2O ,當門靜脈壓力超過250mmH2O時即為門靜脈高壓。,門靜脈高壓癥,,,,,,門靜脈高壓癥,根據(jù)門靜脈

2、血流梗阻發(fā)生的部位，一般可將門靜脈高壓癥分為肝前、肝內(nèi)和肝后三型。肝內(nèi)型最常見，常由各種原因所致肝硬化引起。肝前型門靜脈高壓癥的常見原因是肝外門靜脈血栓形成、先天性畸形和外在壓迫。肝后型門靜脈高壓癥的常見原因有Budd－Chiari綜合征、縮窄性心包炎及嚴重右心衰等。,門靜脈高壓癥,肝內(nèi)型又可分為竇前型、竇后及肝竇型。竇前型門靜脈高壓癥的最常見原因是血吸蟲性肝纖維化 。 在我國，肝炎后性肝硬化是引起竇后及肝竇型門靜脈高壓癥最常

3、見的原因，其次有酒精性和膽汁性肝硬化；,門靜脈高壓癥,肝硬化門靜脈高壓的自然病程,沒有靜脈曲張的患者以每年8％的速度發(fā)展為靜脈曲張，曲張靜脈一旦形成就會由小變大，較小直徑的曲張靜脈以每年8％的速度發(fā)展為較大直徑的曲張靜脈，大的曲張靜脈最終出現(xiàn)破裂出血 預測曲張靜脈破裂出血的危險指標,40～50％的曲張靜脈出血的患者出血可以自行停止 肝硬化合并急性曲張靜脈破裂出血患者在6周內(nèi)死亡率為20％未治療的患者后期再出血率約為60％，大部

4、分發(fā)生在首次出血后的1～2 年內(nèi)。急性出血死亡的相關因素,肝硬化門靜脈高壓的自然病程,1年可能的結果（D’Amico et al）,肝硬化門靜脈高壓的自然病程,,,,,,,肝硬化曲張靜脈防治,①預防首次出血（一級預防） ②控制急性活動性出血 ③預防再出血（二級預防）,分三步：,肝硬化門靜脈高壓治療的理論基礎,門靜脈壓力升高是曲張靜脈形成的基礎HVPG<10～12mmHg,一般不會形成曲張靜脈只有當HVPG?1

5、2mmHg,才會出現(xiàn)門靜脈高壓的相關并發(fā)癥因此,治療目標是：使HVPG下降至12mmHg以下和/或從基線水平下調(diào)至少20％,,門靜脈高壓形成的機制,,門靜脈高壓治療的機制,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,① 預防靜脈曲張的形成； ② 阻止小曲張靜脈向大的曲張靜脈進展； ③ 預防中等-大的曲張靜脈破裂出血。,初級預防應達到三個目的：,2010 Baveno V,一級前預防僅包括無胃食管靜脈曲張的患者(5;D)。所有的肝硬化

6、患者在診斷時應篩選靜脈曲張(5;D)。治療基礎肝臟疾病可降低門脈高壓，并且預防其并發(fā)癥(1b;A)。在這時，使用β-受體阻斷劑預防靜脈曲張形成并無指征(1b;A)。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,預防靜脈曲張的形成,歐洲一項為期2年研究（206病人，38％無靜脈曲張；62％小靜脈曲張）,Cales P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11:741,非選擇性β受體阻滯劑不能阻止

7、小曲張靜脈向大的曲張靜脈進展,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,預防小曲張靜脈向大的曲張靜脈進展,意大利一項研究（161病人隨訪3年）,Ref: Merkel C, et al. Gastroenterology 2004;127:476,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,非選擇性β受體阻滯劑能阻止小曲張靜脈向大的曲張靜脈進展,預防小曲張靜脈向大的曲張靜脈進展,2010年Baveno V 共識：小的靜脈曲張具有紅色征或Child C

8、級的患者有增長出血的風險(1b;A)，應使用非選擇性β-受體阻斷劑治療(5;D)。小的靜脈曲張而無增長的出血風險征象的患者，可以使用β-受體阻斷劑治療以預防靜脈曲張進展和出血(1b;A)，但需進一步研究證實它們的益處。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,?預防中等-大的曲張靜脈破裂出血,藥物治療：非選擇性β受體阻滯劑是預防首次出血的基石和標準治療方案，推薦使用(1a;A)；不能單獨使用單硝酸異山梨醇(ISMN)(1a；A)；聯(lián)

9、合用藥（非選擇性β受體阻滯劑＋ISMN或非選擇性β受體阻滯劑＋螺內(nèi)酯）的臨床資料不足(1b；A)。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,對β受體阻滯劑禁忌者單硝酸異山梨酯預防首次EVB無效,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,β受體阻滯劑臨床治療過程中的具體問題,15％的患者存在使用β受體阻滯劑的禁忌癥，16～20％患者出現(xiàn)藥物副作用，其中6～12％的患者因嚴重的副作用而被迫終止治療，只有約20～35％的能達標即良好應答（HVPG下降至

10、12mmHg和/或從基線水平下調(diào)至少20％，或者使靜息時心率下降到基礎心率的75％或靜息時心率達50～60次/分）,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,最近Tripathi,D等研究示低劑量卡維地洛（6.25-12.5g/d）較套扎能更好的預防高風險患者的第一次出血（10% vs 23%），且副反應輕，可接受。卡維地洛較非選擇性β受體阻滯劑是否有更好的效果或者患者耐受性有待進一步研究。,Tripath

11、i, D., et al. Hepatology, 2009. 50(3): p. 825-33,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,?預防中等-大的曲張靜脈破裂出血,內(nèi)鏡治療：Baveno IV 共識認為預防性內(nèi)鏡套扎(EVL)預防中重度食管靜脈曲張出血有效(1a；A)。預防首次出血，EVL比β受體阻滯劑有效，但不能提高生存率；由于隨訪時間短，長期效果還不明了(1a；A)。EVL主要應用于中重度靜脈曲張和β受體阻滯劑禁忌或不耐受

12、者(5；D)。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,內(nèi)鏡套扎(EVL),杭州共識指出對于肝硬化伴中、重度靜脈曲張但從未出血者，若出血風險較大（Child-Pugh B、C級或紅色征陽性），推薦使用非選擇性β受體阻滯劑或行內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎（EVL）治療預防首次靜脈曲張出血（Ⅰ，A）。若出血風險不大（Child-Pugh A 級或紅色征陰性），推薦使用非選擇性β受體阻滯劑而不行內(nèi)鏡下治療。對于有β受體阻滯劑禁忌證或不能耐受者可考慮EVL

13、治療。有高危出血風險者也可進行內(nèi)鏡下硬化劑注射治療（EIS）。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,?預防中等-大的曲張靜脈破裂出血,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,硬化劑注射治療（EIS）,?預防中等-大的曲張靜脈破裂出血,推薦使用β受體阻滯劑或內(nèi)鏡下套扎治療(EVL)預防中或大的靜脈曲張首次出血(1a; A)。治療方案的選擇應基于當?shù)氐馁Y源和專長，患者的意愿和特征，副作用和禁忌癥(5;D)?？ňS地洛是一種有前途的替代藥物(1

14、b;A)，還需要進一步探索。不應使用分流手術，內(nèi)鏡下硬化治療和單獨單硝酸異山梨酯預防靜脈曲張首次出血 (1a;A)。還沒有足夠的資料推薦使用β受體阻滯劑聯(lián)合5-單硝酸異山梨酯 (ISMN)，安體舒通或EVL用于一級預防(1b;A)。,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,2010 Baveno V,初級預防曲張靜脈首次出血臨床原則,初級預防曲張靜脈首次出血（第一步）,控制急性活動性出血（第二步）,患者最初評估與及時確診曲張靜脈出血維

15、持血流動力學穩(wěn)定--重癥監(jiān)護與復蘇控制急性出血與早期再出血 預防和治療并發(fā)癥,病史與體征——病因線索出血嚴重程度評估——血流動力學是否穩(wěn)定出血病因的確診——急診胃鏡有無基礎肝病存在及嚴重程度有無感染等并發(fā)癥存在,?患者最初評估與及時確診曲張靜脈出血,控制急性活動性出血（第二步）,臥床、禁食、保持氣道通暢，密切監(jiān)測生命體征及 出血情況；迅速建立靜脈通道以維持循環(huán)血容量穩(wěn)定，必要時輸血；在補充血容量尤其是輸血時應特別謹慎，

16、一般以血 流動力學穩(wěn)定及血紅蛋白維持在7-8g/L左右即可。PT/INR不是肝硬化患者凝血狀態(tài)可靠的指標(1b;A)。,維持血流動力學穩(wěn)定——重癥監(jiān)護與復蘇,控制急性活動性出血（第二步）,疑是靜脈曲張出血，在內(nèi)鏡檢查之前，應盡快開始血管活性藥物治療(1b;A)。血管活性藥物（特利加壓素，生長抑素，奧曲肽，伐普肽）應聯(lián)合內(nèi)鏡治療，并持續(xù)使用直到5天(1a;A)。,控制急性出血與早期再出血－藥物治療,控制急性活動性出血（第二步）,20

17、10 Baveno V,控制急性出血－藥物治療,特利加壓素：首劑2mg以后4－6小時1mg靜脈注射生長抑素：首劑250μg靜脈注射以后250μg/小時滴注奧曲肽：100μg靜脈注射以后25－50μg/小時滴注,控制急性活動性出血（第二步）,氣囊壓迫術,控制急性活動性出血（第二步）,大約5－10％的所謂難治性出血（持續(xù)性的或短期再出血者）藥物不能控制出血的可用此措施。壓迫總時間不宜超過24小時，否則易導致粘膜糜爛。這項暫時止血措施

18、，可為急救治療贏得時間，也為進一步做內(nèi)鏡治療創(chuàng)造條件。,球囊壓迫僅用于大出血，作為臨時性“橋梁”，直至開始最終的治療（最多24h，最好在重癥監(jiān)護下）,控制急性活動性出血（第二步）,氣囊壓迫術,2010 Baveno V,內(nèi)鏡下硬化劑治療（EIS）和內(nèi)鏡下套扎治療（EVL）,急性出血的內(nèi)鏡治療的效果類似于血管活性藥物，大約90％的急性曲張靜脈出血的患者EIS能達到有效止血。Meta-分析表明：與其他方法相比較，EIS能有效控制急性出血，

19、嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于其他治療方法。EIS能有效的控制急性出血和提高短期生存率。,?控制急性出血與早期再出血－內(nèi)鏡治療,控制急性活動性出血（第二步）,大量的RCT和Meta-分析提示EVL與EIS在控制急性出血方面并無差別，就并發(fā)癥而言，EVL少于EIS。,Ref:Helmy A et al. Aliment pharmacol ther. 2001;15:575,控制急性活動性出血（第二步）,推薦內(nèi)鏡治療用于任何證實為上消化道出

20、血的患者，以及食管靜脈曲張是其出血病因的患者(1a;A)。EVL是推薦的內(nèi)鏡治療急性食管靜脈曲張出血方法，不過，如EVL有技術困難，在這種急性情況下可以使用EIS(1b;A)。推薦內(nèi)鏡下使用組織粘合劑（如N--丁基-氰基丙烯酸酯）治療孤立性胃靜脈曲張(IGV) (1b;A)和那些延伸超過賁門的2型胃食管靜脈曲張(GOV2)急性出血(5;D)。EVL或組織粘合劑能用于1型胃食管靜脈曲張(GOV1)出血(5;D).。,?控制急性出血與

21、早期再出血－內(nèi)鏡治療,控制急性活動性出血（第二步）,2010 Baveno V,EIS聯(lián)合特利加壓素、生長抑素或奧曲肽優(yōu)于EIS單獨治療,控制急性出血與早期再出血－聯(lián)合治療,Ref: De Franchis R. Digestive and liver disease 2004;36(S1):S93,控制急性活動性出血（第二步）,重組的活化VII因子（rFVIIa)能提高聯(lián)合治療療效,Ref: Bosch J et al. Gastr

22、oenterology 2004;127:1123,控制急性出血與早期再出血－其他治療,控制急性活動性出血（第二步）,重組的活化VII因子（rFVIIa）能提高聯(lián)合治療療效,大約20％的肝硬化上消化道出血的入院患者存在感染入院后形成感染的增加到50％，在入院14天內(nèi)感染的發(fā)生率為35％～66％.在入院的7天內(nèi)，感染與出血控制失敗、早期再出血及早期死亡存在相關性。,預防和治療并發(fā)癥—感染,控制急性活動性出血（第二步）,出血后短期預防性

23、應用抗生素能有效控制感染,Ref: Ferguson JW. et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:253,控制急性活動性出血（第二步）,出血后短期預防性應用抗生素能有效控制感染、降低死亡率和再出血率,控制急性活動性出血（第二步）,強調(diào)預防應用抗生素防治感染是治療急性曲張靜脈出血必不可少的步驟!!,控制急性活動性出血（第二步）,預防性抗生素：有上消化道出血的肝硬化患者，預防性抗生素是治療不可

24、或缺的組成部分，應該從住院時即開始(1a;A)。.大多數(shù)患者推薦口服喹諾酮類藥物(1b;A)。晚期肝硬化患者 (1b;A)，喹諾酮類耐藥菌感染發(fā)病率高的醫(yī)院里，以及既往使用喹諾酮類藥物預防性治療的患者(5;D)，應考慮靜脈注射頭孢曲松。,控制急性活動性出血（第二步）,2010 Baveno V,一線治療失敗的處理： 8%-12%的患者不能控制出血或早期再出血 急診外科分流手術 TIPS—尤其適合Child-P

25、ugh C級患者,控制急性活動性出血（第二步）,TIPS（Transjugular Intrahepatic Portocaval Shunt）,控制急性活動性出血（第二步）,急性出血的治療措施與臨床選擇原則,控制急性活動性出血（第二步）,疑診曲張靜脈出血,最初評估維持血容量穩(wěn)定（心電監(jiān)護與復蘇）開始應用安全性高的血管活性藥物及抗生素（5-7天）,內(nèi)鏡檢查證實曲張靜脈破裂出血,繼續(xù)出血或早期再出血,繼續(xù)出血或早期再出血,EVL或EI

26、S，繼續(xù)藥物治療,第二次EVL或EIS，繼續(xù)藥物治療,TIPS或外科分流手術；中止藥物治療,,,,,,,,,,,胃底靜脈曲張出血組織膠失敗,藥物治療 內(nèi)鏡治療 聯(lián)合治療 TIPS 外科分流手術,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,主要措施：,藥物治療,二級預防應從靜脈曲張發(fā)作6天后盡快開始(5;D) β受體阻滯劑能降低再出血風險， 在改善生存率和降低再出血率的有效性方面與EIS類似單獨應用擴血管藥物如

27、5-單硝酸異山梨醇未證實是有效的.,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,藥物治療,在β-受體阻斷劑基礎上附加ISMN可改善血液動力學無應答患者的療效(5;D)不能或不愿意EVL治療的肝硬化患者，β-受體阻斷劑聯(lián)合單硝酸異山梨酯是優(yōu)先選擇(1a;A)。,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,2010 Baveno V,有β-受體阻斷劑禁忌癥或不耐受的肝硬化患者, EVL是首選治療(5;D)。,內(nèi)鏡治療,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,

28、聯(lián)合治療,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,聯(lián)合β-受體阻斷劑與EVL是首選的治療，這是由于與上述兩者單獨治療比較，聯(lián)合治療再出血率低(1a;A)。 也有臨床研究認為EVL聯(lián)合β受體阻滯劑治療，在控制再出血方面優(yōu)于β受體阻滯劑單獨治療，但對死亡率改善方面無差異。,降低再出血率的各種措施比較,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,TIPS 預防復發(fā)出血6個月內(nèi)的有效率為85％～90％，1年內(nèi)70％～85％，2年內(nèi)45％～70％。與內(nèi)鏡治

29、療相比，TIPS顯著減低再出血率（分別為47％ vs 19％，P<0.001），但死亡率兩者無差別。也有研究提示TIPS組生存率低于內(nèi)鏡治療組，并且在隨訪過程中TIPS組更易發(fā)生肝性腦病并發(fā)癥。最近的一項成本效果分析表明，與EIS相比TIPS并不占優(yōu)勢。因此，目前的推薦方案中TIPS不是一線措施，只是用于藥物和內(nèi)鏡治療失敗者或作為肝移植前的過渡。,介入治療,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,經(jīng)皮穿肝曲張血管栓塞術(PTVE)是

30、否可作為預防食管胃底曲張靜脈破裂出血的措施，目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)。對于破裂風險很高的重度胃底靜脈曲張者，若急救條件有限，且不考慮其他治療措施時，可考慮行PTVE。,二級預防曲張靜脈再次出血（第三步）,介入治療,經(jīng)球囊導管阻塞下做逆行閉塞靜脈曲張術（BORTO）是一種比較有效的介入技術，對肝功能影響小、術后無肝性腦病并發(fā)癥、損傷較小，技術成功率60％～90％，臨床有效率50％～80％。日本學者報道較多，我國尚無大宗病例報道。,二級預防曲張

31、靜脈再次出血（第三步）,介入治療,外科手術指征：反復出血內(nèi)科治療無效、全身情況能耐受手術的Child-Pugh A級患者。分流手術在降低首次出血風險方面非常有效，但肝性腦病發(fā)生率顯著上升，病死率由此增加。因此，各種分流手術（包括TIPS）不適合作為預防首次出血的措施。當患者肝功能屬Child-Pugh A或B級且伴中、重度靜脈曲張時，為預防可能發(fā)生的出血，可實施門-奇靜脈斷流手術（包括脾切除術）。肝硬化Child B或C級患者，應