透析患者血磷控制的挑戰(zhàn)香港

1、透析患者血磷控制的挑戰(zhàn),中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院,腎臟內(nèi)科 李德天,磷元素含量在人體內(nèi)位列第六，85％存在于骨組織，14％存在于其他組織的細(xì)胞內(nèi)，l％存在于細(xì)胞外液。磷以磷酸根(Poi4)形式存在于生物體，參與細(xì)胞功能的維持和代謝,概說,(1) 使礦物質(zhì)沉積的閾值降低，同時增高鈣磷乘積，形成不溶性磷酸鈣，易于在心血管和軟組織內(nèi)沉積(2)干擾PTH和1，25(OH) 2D3代謝，導(dǎo)致腎性骨營養(yǎng)不良(3)抑制腎臟ld羥化酶的活性，降低血

2、1，25(OH) 2D3水平，誘發(fā)低鈣血癥，刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，促進(jìn)甲狀旁腺功能亢進(jìn)。,高磷血癥的危害,在維持性血液透析(MHD)患者心、腦血管疾病是其主要死因，而心血管系統(tǒng)的鈣化是造成心血管疾病高發(fā)生率和高死亡率的重要因素之一。其中血磷水平在心血管鈣化的發(fā)生發(fā)展中比血鈣水平更為重要，是預(yù)測冠狀動脈鈣化、頸動脈內(nèi)膜中膜增厚和心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。,高磷血癥的危害,高磷與MHD患者的死亡率密切相關(guān)。Block等回顧性分析了6 40

3、7例HD患者發(fā)現(xiàn)，血磷每上升0．32 mmoL／L相對死亡危險性增加6％；血磷>2．10 mmo/L的患者與血磷0.78—2．10 mmol／L患者相比，死亡危險性增加27％,高磷血癥的危害,腹透患者鈣磷控制情況,腹透患者血鈣控制情況,,,,腹透患者血磷控制情況,,規(guī)律行化驗檢查患者中近3個月內(nèi)的生化結(jié)果 （按照KDOQI指南要求）,,規(guī)律行化驗檢查患者中近3個月內(nèi)的生化結(jié)果

4、 （按照KDIGO指南要求）,腹透患者鈣磷紊亂情況,PTH：PTH高 >300pmol/LPTH低 <150pmol/LPTH正常 150-300pmol/L,血鈣：低鈣血癥 2.55mmol/L血鈣正常 2.1-2.55mmol/L,血磷：低磷血癥 1.48mmol/L血磷正常 1.13-1.48mmol/L,病例1,馮某某，女，61歲病因：2型糖尿病、糖尿病腎病開始腹膜透析時間：201

5、0年11月8日,,,血磷水平,,血鈣水平,鈣爾奇D0.6 Bid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,停用鈣劑,鈣爾奇D0.6 Qd po,PTH 313pmol/L加用羅鈣全0.5ug 睡前口服,,改用胃舒平2片tid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,改用胃舒平2片tid po,鈣爾奇D0.6 Qd po,,PTH 維持在160-180pmol/L，繼續(xù)羅鈣全0.5ug 睡前口服,,病例2,戴某某，男，81歲

6、病因：高血壓腎損害開始腹膜透析時間：2008年12月1日,,09.1開始骨化醇2粒日一次口服，鈣爾奇D日一次餐中口服09.6開始鈣爾奇D 1粒日二次口服09.8開始開同5粒日三次口服，鈣片未停09.9停鈣片，改為應(yīng)用低鈣透析液09.12 因經(jīng)濟(jì)原因停開同，停骨化醇，繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中10.3 繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中11.9 建議服用胃舒平未服用，繼續(xù)口服鈣爾奇D日一次餐中,KDIGO指南建議在下列病人中限制鈣

7、的使用,KDIGO CKD-MBD Work group ,Kidney Int Suppl 2009;(113):S1-130,含鋁的磷結(jié)合劑,有效、短期迅速降磷鋁中毒：貧血、骨病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害僅作短期治療,腦部病變&癡呆,小細(xì)胞性貧血,軟骨病,含鎂含鐵的磷結(jié)合劑,正鐵化合物：磷結(jié)合效力較低，部分只在酸性條件下發(fā)揮作用。 單離子鐵鹽：檸檬酸鐵、三氯化鐵、枸櫞酸鐵銨。

8、 絡(luò)合物鐵劑：交聯(lián)右旋糖酐鐵、交聯(lián)聚氨基葡糖鐵等。鎂制劑：可誘發(fā)高鎂血癥，磷結(jié)合作用較弱，致瀉作用很強(qiáng)。 種類： 碳酸鎂、氫氧化鎂?；旌辖饘倭u基碳酸化合物：通過理化起作用，磷結(jié)合力優(yōu)于單 純含鐵或者含鈣結(jié)合劑。,司維拉姆,多丙稀胺：鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆不增加血鈣和鋁濃度，降低TC、LDL及心血管事件降磷作用與含鈣的磷結(jié)合劑相當(dāng),司維拉姆存在

9、的問題,治療所需劑量較大：要達(dá)到有效劑量，每天需服用8-12片，嚴(yán)重影響患者服藥的依從性（患者同時還要服用其他10余種藥物）磷結(jié)合力受PH影響：鹽酸司維拉姆在pH 7 時藥效最佳, pH 值較低時, 其結(jié)合磷酸鹽的潛能顯著減低, 而在體內(nèi)司維拉姆與磷的結(jié)合主要發(fā)生在胃和近端小腸;大劑量的司維拉姆能顯著降低脂溶性維生素A、D、E、K 的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三醇的患者）鹽酸司維拉姆會導(dǎo)致代謝性酸中毒,鑭元素Lanthanum

10、,Discovered in 1839 by Mosander Atomic number 57; atomic weight 139 daltons; two stable isotopesSilvery white, malleable, rare earth element found widely in nature and in many foods,福斯利諾? （碳酸鑭）作用機(jī)理,三價硬酸性陽離子 – 對磷酸具有高度親和

11、力,不可溶的磷酸鹽經(jīng)腸道排出體外,,福斯利諾?的磷結(jié)合力最強(qiáng),在切除了5/6腎臟的大鼠模型中，使用碳酸鑭和其他治療方法（所有磷結(jié)合劑都按照1000mg鹽/kg/天口服）后尿磷減少量對比,福斯利諾?：高效的磷結(jié)合力不受胃腸道PH值變化影響,在胃腸道的整個pH范圍內(nèi)，鑭離子對磷都有高度的親和力。因此，和其他廣泛使用的磷結(jié)合劑不同，在磷尚未被整段小腸吸收之前，就在胃和小腸上半段的酸性環(huán)境中被鑭離子有效結(jié)合。,Damment SJP, Web

12、ster I. Poster presented at ASN 2003,100,,磷結(jié)合力 (%),,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,0,20,40,60,80,100,pH 5,pH 3,pH 7,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,FOSRENOL,碳酸鈣,醋酸鈣,氫氧化鋁,,,,碳酸

13、鑭和鹽酸司維拉姆體外的磷結(jié)合力比較,鑭在胃內(nèi)的pH值（pH=3）和小腸內(nèi)的pH值（pH=5-7）環(huán)境時，對磷的結(jié)合力分別是鹽酸司維拉姆的200倍和4倍。,福斯利諾?和司維拉姆對磷吸收的對比研究,,福斯利諾?降低血磷迅速起效,24,3.53.02.52.01.51.00,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周,Fosrenol ®

14、375 mg/日,血磷,FOSRENOL在用藥一周內(nèi)有效降低透析病人血磷水平,Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8–19,維持期,滴定期,起始劑量,25,福斯利諾?降磷效果持久穩(wěn)定（長達(dá)六年的研究）,48 例患者完成了長達(dá)6年的FOSRENOL治療數(shù)據(jù)顯示，在以后的長期隨訪中，患者血磷水平一直維持在FOSRENOL治療頭6個月所達(dá)到的水平,Hutchison A, Prat

15、t R. Poster presented at the 38th Annual Meeting of the American Society of Nephrology, Philadelphia, Pennsylvania. 8–13 November 2005,FOSRENOL與司維拉姆的頭對頭研究,n =,FOSRENOL,司維拉姆,165,163,153,136,148,161,151,148,142,135,**Least

16、-squares mean ± standard error,S.M. Sprague et al，Clin i cal Nephrology, Vol. 72 – No. 4/2009 (252-258),,,福斯利諾?保持PTH正常范圍,,研究周,血清PTH (pg/mL),0,150,200,250,300,篩選,52,16,18,20,22,24,50,100,14,43,26,14,7,3,,,,,,,Fosreno

17、l®,標(biāo)準(zhǔn)治療,K/DOQI指南推薦的CKD 5期患者的目標(biāo)范圍,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Finn WF et al. Clin Nephrol 2006;65:191–202.,,使用FOSRENOL，PTH均在指南建議的范圍以內(nèi)(150–300 pg/mL, 16.5–33.0 pmol/L),研究月,福斯利諾?顯著降低高鈣血癥的發(fā)生率,Shire

18、Pharmaceutical Contracts Ltd. Fosrenol® – Summary of Product Characteristics 2006Hutchison A et al. Nephron Clin Pract 2005;100:8–19,福斯利諾?安全性---6年觀察（福斯利諾? 在磷結(jié)合劑中有最大的研究數(shù)據(jù)基礎(chǔ)）,Hutchison et al. Nephron Clin Prac 2008;

19、 110: c15-c23,6年的治療血磷、鈣磷乘積控制在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)血PTH和血鈣水平穩(wěn)定，低鈣血癥發(fā)生率低無暴露相關(guān)的不良反應(yīng)及出現(xiàn)新的不良反應(yīng)實驗室生化檢測無意料外的或臨床顯著的發(fā)現(xiàn)未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的肝臟、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或者其他系統(tǒng)影響,福斯利諾?的藥代動力學(xué)特點,口服生物利用度極低，胃腸道吸收<0.002%血鑭濃度于6周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定水平，3年研究未發(fā)現(xiàn)血中鑭的蓄積不通過血腦屏障鑭主要通過膽管系統(tǒng)經(jīng)糞便排泄，腎臟排

20、泄量僅占攝入量的0.000031%,福斯利諾?用法用量,福斯利諾®在中國市場中以500 和750mg的規(guī)格出售，劑型為咀嚼片劑。福斯利諾®為磷結(jié)合劑，用于血液透析或持續(xù)非臥床腹膜透析（CAPD）的慢性腎功能衰竭患者高磷血癥的治療。福斯利諾®為咀嚼片，不用以水沖服。福斯利諾®應(yīng)按分次劑量隨餐或于餐后立即服用，完全咀嚼后再吞咽，不宜整片吞服。不要在餐前服用。推薦福斯利諾®的初始劑量為

21、750-2250mg/天。中國注冊試驗的起始劑量為1500mg/天。每2-3周進(jìn)行一次福斯利諾®的劑量滴定，直到達(dá)到血磷的目標(biāo)水平；在劑量滴定期間，應(yīng)進(jìn)行血磷水平監(jiān)測，之后維持在一個目標(biāo)水平。對大多數(shù)患者來說，要使血磷水平維持在目標(biāo)水平，福斯利諾®服用劑量應(yīng)為2250-3000mg/天。,福斯利諾?特性小結(jié),新型磷結(jié)合劑，非鈣制劑，對血鈣水平無顯著影響，不增加鈣負(fù)荷對磷的親和力最高且不受pH值影響1快速且持續(xù)

22、穩(wěn)定的控磷效果2,3更少的劑量負(fù)荷:控制血磷時每日藥片負(fù)荷比其它磷結(jié)合劑更低4極低生物利用度，人胃腸道吸收<0.002% , 長期治療(長達(dá)6年隨訪)后，無任何全身性的安全問題，包括肝臟系統(tǒng)、骨及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5患者長期服用耐受性好2,3是一種理想的磷結(jié)合劑,Autissier V et al. Poster presented at ASN 2005 Hutchison AJ et al. Nephron Clin Pr

23、act 2005;100:8–19Hutchison A , Pratt R. Poster presented at ASN 2005Hutchison A, Gill M. Poster presented at ERA–EDTA 2006Persy VP et al. Semin Dial 2006;19:195–9,理想的磷結(jié)合劑,對磷有高度的結(jié)合力，不影響鈣和PTH水平的調(diào)節(jié)，不會被腸道吸收，沒有毒性，不通過腎臟